Наследственный эллиптоцитоз , также известный как овалоцитоз , является наследственным заболеванием крови, при котором аномально большое количество эритроцитов человека имеют эллиптическую форму, а не типичную форму двояковогнутого диска. Такие морфологически отличительные эритроциты иногда называют эллиптоцитами или овалоцитами. Это один из многих дефектов мембраны эритроцитов. В своих тяжелых формах это заболевание предрасполагает к гемолитической анемии . Хотя эллиптоцитоз является патологией у людей, у верблюдовых он является нормальным .
Презентация
Эритроциты имеют эллиптическую форму, а не обычную двояковогнутую. Большинство случаев протекают бессимптомно, с отклонениями в периферической мазке крови.
Патофизиология
Распространенный наследственный эллиптоцитоз
Ряд генов связан с распространенным наследственным эллиптоцитозом (многие из них связаны с тем же геном, что и формы наследственного сфероцитоза , или НС):
Эти мутации имеют общий результат: они дестабилизируют цитоскелетный каркас клеток. Эта стабильность особенно важна для эритроцитов, поскольку они постоянно находятся под воздействием деформирующих сдвигающих сил . Когда дискообразные эритроциты проходят через капилляры , ширина которых может составлять 2–3 микрометра, они вынуждены принимать эллиптическую форму, чтобы протиснуться. Обычно эта деформация длится только до тех пор, пока клетка присутствует в капилляре, но при наследственном эллиптоцитозе нестабильность цитоскелета означает, что эритроциты, деформированные при прохождении через капилляр, навсегда становятся эллиптическими. Эти эллиптические клетки захватываются селезенкой и удаляются из кровообращения, когда они моложе, чем обычно, а это означает, что эритроциты людей с наследственным эллиптоцитозом имеют более короткую, чем обычно, продолжительность жизни (эритроциты нормального человека живут в среднем 120 дней и более).
Рисунок 2 – Схематическая диаграмма, представляющая взаимосвязи между молекулами цитоскелета, имеющие отношение к наследственному эллиптоцитозу.
EL2 и EL3: Наиболее распространенные генетические дефекты (присутствующие в двух третях всех случаев наследственного эллиптоцитоза) находятся в генах полипептидов α -спектрина или β-спектрина. Эти два полипептида объединяются друг с другом in vivo , образуя гетеродимер αβ . Затем эти гетеродимеры αβ объединяются, образуя тетрамеры спектрина . Эти тетрамеры спектрина являются одними из основных структурных субъединиц цитоскелета всех клеток организма. Хотя существует большая межиндивидуальная изменчивость, в целом верно, что мутации α-спектрина приводят к неспособности α-спектрина должным образом взаимодействовать с β-спектрином для образования гетеродимера. Напротив, в целом верно, что мутации β-спектрина приводят к тому, что гетеродимеры αβ неспособны объединяться для образования тетрамеров спектрина. [1] В обоих случаях конечным результатом является слабость цитоскелета клетки. Индивидуумы с одной мутацией в одном из генов спектрина обычно бессимптомны, но те, кто являются гомозиготами или сложными гетерозиготами (т.е. гетерозиготами по двум различным мутациям, вызывающим эллиптоцитоз), имеют достаточную нестабильность клеточной мембраны , чтобы иметь клинически значимую гемолитическую анемию . [ необходима цитата ]
EL1: Менее распространенными, чем мутации спектрина, являются мутации полосы 4.1 . Тетрамеры спектрина должны связываться с актином , чтобы создать надлежащий каркас цитоскелета, а полоса 4.1 является важным белком, участвующим в стабилизации связи между спектрином и актином. Подобно мутациям спектрина, мутации полосы 4.1 вызывают легкую гемолитическую анемию в гетерозиготном состоянии и тяжелую гемолитическую болезнь в гомозиготном состоянии. [ необходима цитата ]
Другая группа мутаций, приводящих к эллиптоцитозу, — это те, которые вызывают дефицит гликофорина C. Существует три фенотипа, вызванных аномальным гликофорином C, они называются Gerbich, Yus и Leach (см. гликофорин C для получения дополнительной информации). Только самый редкий из трех, фенотип Leach, вызывает эллиптоцитоз. Гликофорин C выполняет функцию удержания полосы 4.1 на клеточной мембране. Считается, что эллиптоцитоз при дефиците гликофорина C на самом деле является следствием дефицита полосы 4.1, поскольку у людей с дефицитом гликофорина C также снижена внутриклеточная полоса 4.1 (вероятно, из-за уменьшенного количества участков связывания для полосы 4.1 при отсутствии гликопротеина C). [ необходима цитата ]
Наследование множественных мутаций, как правило, предполагает более серьезное заболевание. Например, наиболее распространенный генотип, ответственный за HPP, возникает, когда пораженный индивидуум наследует мутацию α-спектрина от одного из родителей (т. е. у одного из родителей наследственный эллиптоцитоз), а другой родитель передает пока еще не определенный дефект, который заставляет клетки пораженного индивидуума преимущественно вырабатывать дефектный α-спектрин, а не нормальный α-спектрин.
Диагноз
Диагноз наследственного эллиптоцитоза обычно ставится путем объединения семейного анамнеза этого состояния с соответствующей клинической картиной и подтверждением мазка крови . В целом, для этого требуется, чтобы по крайней мере 25% эритроцитов в образце имели аномально эллиптическую форму, хотя наблюдаемый процент эллиптоцитов может составлять 100%. Это контрастирует с остальной частью населения, в которой обычно до 15% эритроцитов имеют эллиптическую форму. [2]
Если остаются сомнения относительно диагноза, окончательный диагноз может включать тестирование на осмотическую хрупкость , тест на аутогемолиз и прямой анализ белка с помощью гель-электрофореза . [3]
Уход
Подавляющее большинство людей с наследственным эллиптоцитозом не нуждаются в лечении вообще. У них есть слегка повышенный риск развития желчных камней , который лечится хирургическим путем с помощью холецистэктомии , если боль становится проблематичной. Этот риск зависит от тяжести заболевания. [ необходима цитата ]
Фолиевая кислота помогает уменьшить степень гемолиза у лиц со значительным гемолизом из-за наследственного эллиптоцитоза. [ необходима цитата ]
Поскольку селезенка разрушает старые и изношенные клетки крови, у людей с более тяжелыми формами наследственного эллиптоцитоза может быть спленомегалия . Симптомы спленомегалии могут включать: [ необходима цитата ]
Неопределенная, плохо локализованная боль в животе
Удаление селезенки ( спленэктомия ) эффективно для снижения тяжести этих осложнений, но связано с повышенным риском подавляющей бактериальной септицемии и выполняется только у тех, у кого есть серьезные осложнения. Поскольку многие новорожденные с тяжелым эллиптоцитозом прогрессируют до легкой формы заболевания, и поскольку эта возрастная группа особенно восприимчива к пневмококковым инфекциям, спленэктомия выполняется только у детей младше 5 лет, когда это абсолютно необходимо. [ требуется цитата ]
Частота наследственного эллиптоцитоза трудно определить, так как многие страдающие более легкими формами заболевания не имеют симптомов , и их состояние никогда не доходит до медицинской помощи. [4] Считается, что около 90% людей с этим заболеванием попадают в бессимптомную популяцию. По оценкам, его заболеваемость составляет от 3 до 5 на 10 000 в Соединенных Штатах, [5] и что лица африканского и средиземноморского происхождения подвергаются более высокому риску. Поскольку он может обеспечивать устойчивость к малярии , некоторые подтипы наследственного эллиптоцитоза значительно более распространены в регионах, где малярия является эндемичной . Например, в экваториальной Африке его заболеваемость оценивается в 60-160 на 10 000, [6] а у коренных жителей Малайи его заболеваемость составляет 1500-2000 на 10 000. [7] Почти все формы наследственного эллиптоцитоза являются аутосомно-доминантными , и поэтому оба пола подвержены одинаковому риску заболевания. Самым важным исключением из этого правила аутосомно-доминантного наследования является подтип наследственного эллиптоцитоза, называемый наследственным пиропойкилоцитозом (HPP), который является аутосомно-рецессивным . [8]
Существует три основные формы наследственного эллиптоцитоза: общий наследственный эллиптоцитоз, сфероцитарный эллиптоцитоз и юго-восточноазиатский овалоцитоз .
Распространенный наследственный эллиптоцитоз является наиболее распространенной формой эллиптоцитоза и наиболее изученной формой. Даже если рассматривать только эту форму эллиптоцитоза, существует высокая степень изменчивости клинической тяжести ее подтипов. Клинически значимая гемолитическая анемия встречается только у 5-10% больных, с сильным перевесом в сторону тех, у кого более тяжелые подтипы расстройства. [ необходима цитата ]
Юго-восточноазиатский овалоцитоз и сфероцитарный эллиптоцитоз являются менее распространенными подтипами, поражающими преимущественно представителей юго-восточноазиатских и европейских этнических групп соответственно.
Следующая классификация расстройства демонстрирует его гетерогенность: [9]
Распространенный наследственный эллиптоцитоз (в приблизительном порядке от наименее тяжелого до наиболее тяжелого)
При бессимптомном носительстве у людей отсутствуют симптомы заболевания, и диагноз можно поставить только по мазку крови.
При легкой форме заболевания у людей нет никаких симптомов, наблюдается легкая и компенсированная гемолитическая анемия.
При неонатальном пойкилоцитозе у людей наблюдается симптоматическая гемолитическая анемия с пойкилоцитозом, которая проходит в течение первого года жизни.
При хроническом гемолизе — у человека наблюдается симптоматическая гемолитическая анемия средней или тяжелой степени (этот подтип имеет различную пенетрантность в некоторых родословных ).
При гомозиготности или сложной гетерозиготности — в зависимости от конкретных мутаций — состояние человека может находиться в диапазоне от легкой гемолитической анемии до опасной для жизни гемолитической анемии с симптомами, напоминающими симптомы ГПП (см. ниже).
С пиропойкилоцитозом (ППП) — люди, как правило, африканского происхождения и страдают опасной для жизни тяжелой гемолитической анемией с микропойкилоцитозом (мелкие и деформированные эритроциты), которая усугубляется выраженной нестабильностью эритроцитов даже при умеренно повышенных температурах (пиропойкилоцитоз часто встречается у жертв ожогов, и этот термин обычно используется по отношению к таким людям)
Юго-восточноазиатский овалоцитоз (SAO) (также называемый стоматоцитарным эллиптоцитозом ) — люди юго-восточноазиатского происхождения (обычно малазийцы , индонезийцы , меланезийцы , новогвинейцы или филиппинцы ), страдают легкой гемолитической анемией и имеют повышенную устойчивость к малярии.
Сфероцитарный эллиптоцитоз (также называемый наследственным гемолитическим овалоцитозом ) — люди европейского происхождения, в крови которых одновременно присутствуют эллиптоциты и сфероциты.
История
Эллиптоцитоз был впервые описан в 1904 году [10] и впервые признан наследственным заболеванием в 1932 году [11]. Совсем недавно стало ясно, что тяжесть этого состояния сильно варьируется [12] , и среди страдающих им людей наблюдается значительная генетическая изменчивость [13] .
^ McMullin MF (1999). «Молекулярная основа нарушений мембраны эритроцитов». J. Clin. Pathol . 52 ( 4): 245–8. doi :10.1136/jcp.52.4.245. PMC 501324. PMID 10474512.
^ Джерард М. Доэрти (2010). Текущая диагностика и лечение - Хирургия (13-е изд.). McGraw Hill Professional. стр. 204–5. ISBN978-0-07-163515-8. Получено 5 мая 2011 г.
^ Роберт С. Хиллман; Кеннет А. Олт; Генри М. Риндер (2005). Гематология в клинической практике: руководство по диагностике и лечению (4-е изд.). McGraw-Hill Professional. стр. 147. ISBN978-0-07-144035-6. Получено 5 мая 2011 г.
^ Ким, Д. (24 мая 2006 г.). «Эллиптоцитоз, наследственный». Medscape . WebMD LLC . Получено 12 августа 2013 г. .
^ Баннерман, Р. М.; Ренвик, Дж. Х. (июль 1962 г.). «Наследственные эллиптоцитозы: клинические и данные о сцеплении». Annals of Human Genetics . 26 (1): 23–38. doi :10.1111/j.1469-1809.1962.tb01306.x. ISSN 0003-4800. PMID 13864689. S2CID 40636103.
^ Хоффман, Р.; Бенц, Э.; Шаттил, С.; Фьюри, Б.; Коэн, Х. (2005). Гематология Хоффмана: основные принципы и практика (4-е изд.). Филадельфия: Черчилль Ливингстон. ISBN978-0-443-06628-3.
^ Cattani, Ja; Gibson, Fd; Alpers, Mp; Crane, Gg (1987). "Наследственный овалоцитоз и сниженная восприимчивость к малярии в Папуа-Новой Гвинее" (бесплатный полный текст) . Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene . 81 (5): 705–9. doi :10.1016/0035-9203(87)90001-0. ISSN 0035-9203. PMID 3329776.
^ Kutlar, A (22 октября 2013 г.). "Наследственный пиропойкилоцитоз". Medscape . WebMD LLC . Получено 29 января 2015 г. .
^ Coetzer T, Lawler J, Prchal JT, Palek J (1 сентября 1987 г.). «Молекулярные детерминанты клинического проявления наследственного эллиптоцитоза и пиропойкилоцитоза». Blood . 70 (3): 766–72. doi : 10.1182/blood.V70.3.766.766 . PMID 3620700.
^ Дрезбах М (1904). «Эллиптические человеческие красные тельца». Science . 19 (481): 469–470. Bibcode :1904Sci....19..469D. doi :10.1126/science.19.481.469. PMID 17730874.
^ Хантер, WC (1932). «Дальнейшее исследование белой семьи, показывающей эллиптические эритроциты». Ann Intern Med . 6 (6): 775–781. doi :10.7326/0003-4819-6-6-775.
.JPG/1280px-Cytoskeleton_(Elliptocytosis).JPG)