Некроптоз

Запрограммированная форма некроза или воспалительной гибели клеток.

Сигнальный путь некроптоза

Некроптоз — это запрограммированная форма некроза или воспалительной гибели клеток. ^[1] Традиционно некроз ассоциируется с незапрограммированной гибелью клеток в результате повреждения клеток или проникновения патогенов, в отличие от упорядоченной, запрограммированной гибели клеток посредством апоптоза . Открытие некроптоза показало, что клетки могут вызывать некроз запрограммированным образом и что апоптоз не всегда является предпочтительной формой гибели клеток. Кроме того, иммуногенная природа некроптоза способствует его участию в определенных обстоятельствах, например, в защите иммунной системы от патогенов . Некроптоз четко определен как вирусный защитный механизм, позволяющий клетке подвергаться «клеточному самоубийству» независимым от каспаз способом в присутствии ингибиторов вирусных каспаз , ограничивающих репликацию вируса. ^[2] Помимо того, что некроптоз является ответом на заболевание, он также может быть охарактеризован как компонент воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона , панкреатит и инфаркт миокарда . ^{[3] [4]}

Сигнальный путь, ответственный за осуществление некроптоза, в целом понятен. TNFα приводит к стимуляции его рецептора TNFR1. TNFR1-связывающий белок TNFR-ассоциированный белок смерти TRADD и связанный с рецептором TNF фактор 2 TRAF2 подают сигналы RIPK1 , который рекрутирует RIPK3, образуя некросому, также называемую рипоптосомой. ^[2] Фосфорилирование MLKL рипоптосомой приводит к олигомеризации MLKL, позволяя MLKL встраиваться в плазматические мембраны и органеллы и обеспечивать их проницаемость. ^{[5] [6]} Интеграция MLKL приводит к воспалительному фенотипу и высвобождению молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMP) , которые вызывают иммунные реакции.

Функция

Некроптоз специфичен для позвоночных и, возможно, возник как дополнительная защита от патогенов. Некроптоз также действует как альтернативный «надежный» путь гибели клеток в тех случаях, когда клетки не могут подвергаться апоптозу, например, во время вирусной инфекции, когда вирус блокирует сигнальные белки апоптоза.

При врожденном иммунитете

Самоубийство клеток — эффективный способ остановить распространение возбудителя по организму. При апоптотическом ответе на инфекцию содержимое инфицированной клетки (включая возбудитель) удерживается и поглощается фагоцитозом . Некоторые патогены, такие как цитомегаловирус человека , экспрессируют ингибиторы каспаз , которые блокируют апоптотический механизм клетки-хозяина. ^[7] Независимость некроптоза от каспаз позволяет клетке обходить активацию каспаз, сокращая время, в течение которого патоген может обитать в клетке.

Toll-подобные рецепторы (TLR) также могут передавать сигналы некросоме, что приводит к некроптозу. TLR — это класс рецепторов, которые функционируют во врожденной иммунной системе, распознавая консервативные компоненты патогенов, такие как флагеллин. ^[2]

В отличие от апоптоза

При апоптозе внешняя передача сигналов через рецепторы клеточной поверхности или внутренняя передача сигналов путем высвобождения цитохрома с из митохондрий приводит к активации каспаз. Протеолитическая деградация внутренней части клетки завершается упаковкой остатков клетки в апоптотические тельца, которые разлагаются и перерабатываются посредством фагоцитоза . В отличие от апоптоза, некроз и некроптоз не включают активацию каспаз. Некротическая гибель клеток завершается утечкой клеточного содержимого во внеклеточное пространство, в отличие от организованной утилизации клеточного содержимого в апоптотические тельца. ^[8]

Процесс

Как и при всех формах некротической гибели клеток, клетки, подвергающиеся некроптозу, разрываются и выделяют свое содержимое в межклеточное пространство. В отличие от некроза, проницаемость клеточной мембраны при некроптозе жестко регулируется. Хотя многие из этих механизмов и компонентов пути все еще раскрыты, в последние годы были намечены основные этапы некроптотической передачи сигналов. ^{[ когда? Во -} первых, внешний стимул через рецептор TNF со стороны TNFα сигнализирует о рекрутировании домена смерти, ассоциированного с рецептором TNF (TRADD), который, в свою очередь, рекрутирует RIPK1 . В отсутствие активной каспазы 8 RIPK1 и RIPK3 ауто- и трансфосфорилируют друг друга, что приводит к образованию комплекса, подобного микрофиламентам, называемого некросомой. ^[2] Затем некросома активирует пронекроптотический белок MLKL посредством фосфорилирования. MLKL активирует фенотип некроза путем внедрения в билипидные мембраны органелл и плазматические мембраны, что приводит к изгнанию клеточного содержимого во внеклеточное пространство. ^{[5] [6]} Воспалительный разрыв клетки высвобождает молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), во внеклеточное пространство. Многие из этих DAMP остаются неопознанными, однако известно, что сигналы DAMP «найди меня» и «съешь меня» привлекают иммунные клетки к поврежденной/инфицированной ткани. ^[8] Некротические клетки выводятся из иммунной системы с помощью механизма, называемого пиноцитозом , или клеточным питьем, который опосредуется макропиносомами, субклеточным компонентом макрофагов. Этот процесс отличается от удаления апоптотических клеток иммунной системой, при которой клетки удаляются посредством фагоцитоза или клеточного питания.

Совместная регуляция некроптоза и апоптоза

Недавние исследования показали существенное взаимодействие между путями апоптоза и некроптоза. На нескольких стадиях соответствующих сигнальных каскадов эти два пути могут регулировать друг друга. Наиболее охарактеризованным примером такой совместной регуляции является способность каспазы 8 ингибировать образование некросомы путем расщепления RIPK1. И наоборот, ингибирование некроптоза каспазой 8 можно обойти механизмом некроптоза через антиапоптотический белок cFLIP, который инактивирует каспазу 8 посредством образования гетеродимера. ^[4]

Многие компоненты этих двух путей также являются общими. Рецептор фактора некроза опухоли может сигнализировать как об апоптозе, так и о некроптозе. Белок RIPK1 также может сигнализировать как об апоптозе, так и о некроптозе в зависимости от посттрансляционных модификаций, опосредованных другими сигнальными белками. Кроме того, RIPK1 может регулироваться клеточным ингибитором белков апоптоза 1 и 2 (cIAP1, cIAP2), которые полиубиквитинируют RIPK1, что приводит к выживанию клеток посредством последующей передачи сигналов NF-kB . cIAP1 и cIAP2 также могут регулироваться проапоптотическим белком SMAC (второй митохондриальный активатор каспаз), который может расщеплять cIAP1 и cIAP2, приводя клетку к апоптотической смерти. ^[2]

Нацеливание на органеллы

Клетки могут подвергаться некроптозу в ответ на нарушение гомеостаза при определенных обстоятельствах. В ответ на повреждение ДНК RIPK1 и RIPK3 фосфорилируются и приводят к ухудшению состояния клетки при отсутствии активации каспаз. Некросома ингибирует транслоказу адениннуклеотидов в митохондриях, снижая уровень клеточного АТФ . ^[8] Развязка митохондриальной цепи переноса электронов приводит к дополнительному повреждению митохондрий и открытию поры перехода митохондриальной проницаемости, которая высвобождает митохондриальные белки в цитозоль. Некросома также вызывает утечку лизосомальных пищеварительных ферментов в цитоплазму за счет индукции активных форм кислорода JNK, продукции сфингозина и активации кальпаина за счет высвобождения кальция.

Медицинская значимость

Некроптоз вовлечен в патологию многих видов острого повреждения тканей, включая инфаркт миокарда, инсульт, ишемически-реперфузионное повреждение. Кроме того, отмечено, что некроптоз способствует развитию атеросклероза, панкреатита, воспалительных заболеваний кишечника, нейродегенерации и некоторых видов рака. ^[9] Он также участвует в болезни Альцгеймера, вызванной выработкой MEG3 в клетках головного мозга. ^{[10] [11]}

При трансплантации паренхиматозных органов ишемически-реперфузионное повреждение может возникнуть, когда кровь впервые возвращается в ткань реципиента трансплантата. Основной вклад в повреждение тканей вносит активация регулируемого некроптоза, который может включать вклад как некроптоза, так и изменения проницаемости митохондрий. Лечение препаратом циклоспорином , который подавляет эффектор перехода митохондриальной проницаемости циклофилин D, улучшает выживаемость тканей в первую очередь за счет ингибирования некротической гибели клеток, а не за счет его дополнительной функции иммунодепрессанта. ^[4]

Терапия на основе некроптоза

Недавно терапия рака на основе некроптоза, использующая особый молекулярный путь регуляции некроптоза, была предложена в качестве альтернативного метода преодоления устойчивости к апоптозу. Например, некроптотические клетки выделяют высокоиммуногенные DAMP , запуская адаптивный иммунитет . Эти умирающие клетки также могут активировать NF-κB для экспрессии цитокинов , привлекая макрофаги . ^[12] По состоянию на 2018 год ^{[обновлять]}мало что известно о негативных регуляторах некроптоза, но CHIP , cFLIP и FADD , по-видимому, являются потенциальными мишенями для терапии, основанной на некроптозе. ^[12]

Рекомендации

1. Нирмала Дж.Г., Лопус М (апрель 2020 г.). «Механизмы гибели клеток у эукариот». Клеточная биология и токсикология . 36 (2): 145–164. дои : 10.1007/s10565-019-09496-2. PMID  31820165. S2CID  208869679.
2. Ванден Берге Т., Линкерманн А., Жуан-Ланхуэ С., Валчак Х., Ванденабиле П. (февраль 2014 г.). «Регулируемый некроз: расширяющаяся сеть путей неапоптотической гибели клеток». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 15 (2): 135–47. дои : 10.1038/nrm3737. PMID  24452471. S2CID  13919892.
3. Гюнтер С., Мартини Э., Виткопф Н., Аманн К., Вейгманн Б., Нойманн Х., Вальднер М.Дж., Хедрик С.М., Тенцер С., Нойрат М.Ф., Беккер С. (сентябрь 2011 г.). «Каспаза-8 регулирует эпителиальный некроптоз и терминальный илеит, индуцированный TNF-α». Природа . 477 (7364): 335–9. Бибкод : 2011Natur.477..335G. дои : 10.1038/nature10400. ПМЦ 3373730 . ПМИД  21921917. 
4. Linkermann A, Green DR (январь 2014 г.). «Некроптоз». Медицинский журнал Новой Англии . 370 (5): 455–65. дои : 10.1056/nejmra1310050. ПМК 4035222 . ПМИД  24476434. 
5. Ван Х, Сан Л, Су Л, Ризо Дж, Лю Л, Ван Л.Ф., Ван Ф.С., Ван X (апрель 2014 г.). «Белок MLKL, подобный домену киназы смешанного происхождения, вызывает некротическое разрушение мембраны при фосфорилировании с помощью RIP3». Молекулярная клетка . 54 (1): 133–146. doi : 10.1016/j.molcel.2014.03.003 . ПМИД  24703947.
6. Су Л, Куэйд Б, Ван Х, Сан Л, Ван Х, Ризо Дж (октябрь 2014 г.). «Механизм освобождения пробки для проникновения через мембрану MLKL». Состав . 22 (10): 1489–500. doi :10.1016/j.str.2014.07.014. ПМК 4192069 . ПМИД  25220470. 
7. Мокарски ES, Аптон JW, Кайзер WJ (декабрь 2011 г.). «Вирусная инфекция и эволюция путей апоптотической и некротической смерти, регулируемых каспазой 8». Обзоры природы. Иммунология . 12 (2): 79–88. дои : 10.1038/nri3131. ПМЦ 4515451 . ПМИД  22193709. 
8. Ванденабиле П., Галлуцци Л., Ванден Берге Т., Кремер Г. (октябрь 2010 г.). «Молекулярные механизмы некроптоза: упорядоченный клеточный взрыв». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 11 (10): 700–14. дои : 10.1038/nrm2970 . PMID  20823910. S2CID  7424865.
9. Чжоу В, Юань Дж (ноябрь 2014 г.). «Некроптоз в норме и болезнях». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 35 : 14–23. дои : 10.1016/j.semcdb.2014.07.013 . ПМИД  25087983.
10. Балусу С, Хорре К, Трапп Н, Краессертс К, Снеллинкс А, Сернелс Л, Т'Сиен Д, Хрисиду И, Арранс А.М., Сьерксма А, Симрен Дж, Карикари Т.К., Зеттерберг Х., Чен В.Т., Тал Д.Р., Сальта Е. , Фирс М., Де Струпер Б. MEG3 активирует некроптоз в ксенотрансплантатах нейронов человека, моделирующих болезнь Альцгеймера. Наука . 15 сентября 2023 г.; 381 (6663): 1176–1182. doi : 10.1126/science.abp9556 PMID  37708272
11. «Ученые обнаруживают, как клетки мозга умирают при болезни Альцгеймера» . Новости BBC . 15 сентября 2023 г. Проверено 27 сентября 2023 г.
12. Разаги А., Хейманн К., Шеффер П.М., Гибсон С.Б. (январь 2018 г.). «Негативные регуляторы путей гибели клеток при раке: взгляд на биомаркеры и таргетную терапию». Апоптоз . 23 (2): 93–112. дои : 10.1007/s10495-018-1440-4. PMID  29322476. S2CID  3424489.