Неостигмин , продаваемый под торговой маркой Bloxiverz , среди прочего, представляет собой лекарство, используемое для лечения миастении , синдрома Огилви и задержки мочи без наличия закупорки. [3] [4] Он также используется в анестезии для прекращения действия недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов . [3] Его вводят путем инъекции в вену , мышцу или под кожу . [3] Эффект после инъекции обычно наиболее выражен в течение 30 минут и длится до 4 часов. [3] [5]
Общие побочные эффекты включают тошноту, повышенное слюноотделение, спастические боли в животе и замедление сердечного ритма . [3] Более серьезные побочные эффекты включают низкое кровяное давление , слабость и аллергические реакции . [3] Неясно, безопасно ли использование препарата во время беременности для ребенка. [3] Неостигмин относится к семейству холинергических препаратов. [3] Он блокирует действие ацетилхолинэстеразы и, следовательно, повышает уровень ацетилхолина . [3]
Неостигмин был запатентован в 1931 году. [6] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [7] Этот термин происходит от греческого neos , что означает «новый», и «-стигмин», в отношении его родительской молекулы, физостигмина , на которой он основан. [8] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [9]
Он используется для улучшения мышечного тонуса у людей с миастенией гравис , а также для устранения эффектов недеполяризующих миорелаксантов , таких как рокуроний и векуроний , в конце операции. [10] [11]
Другим показанием к применению является консервативное лечение острой псевдообструкции толстой кишки или синдрома Огилви , при котором у пациентов наблюдается массивное расширение толстой кишки при отсутствии истинной механической непроходимости. [12]
Неостигмин часто назначают при недостаточной активности мочевого пузыря. [13]
В больницах иногда внутривенно вводят раствор, содержащий неостигмин, чтобы замедлить последствия отравления змеиным укусом . [14] Также сообщалось о некоторых многообещающих результатах исследований по введению препарата назально, чтобы выиграть время, если противоядие не будет доступно немедленно. [15]
Неостигмин имеет широкий спектр побочных эффектов из-за его действия, которое увеличивает связывание ацетилхолина (АХ) мускариновых рецепторов на экзокринных железистых клетках по всему телу, клетках сердечной мышцы и гладкомышечных клетках. Эти эффекты включают слюнотечение, слезотечение, диарею, брадикардию и бронхоконстрикцию. [16] Желудочно-кишечные симптомы возникают раньше всего. [17] : 109
По этой причине его обычно назначают вместе с антихолинергическими препаратами, такими как атропин или гликопирролат , которые действуют только на мускариновые рецепторы, одновременно обеспечивая действие неостигмина на никотиновые рецепторы. [18]
Неостигмин также может вызывать общие побочные эффекты со стороны глаз, включая: головную боль, боль в бровях, нечеткость зрения, факодонез, перикорнеальную инъекцию, застойный ирит, различные аллергические реакции и, редко, отслойку сетчатки. [17] : 114
Ацетилхолин метаболизируется ферментом ацетилхолинэстеразой , который расщепляет ацетилхолин в нервно-мышечном соединении на ацетат и холин. Неостигмин является ингибитором ацетилхолинэстеразы. Неостигмин связывается с анионным и эфирным участком ацетилхолинэстеразы , который блокирует расщепление ферментом молекул ацетилхолина до того, как они достигнут рецепторов постсинаптической мембраны . Его действие приводит к накоплению ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях, который конкурирует с недеполяризующим блокатором, связанным с ацетилхолиновыми рецепторами. Мешая расщеплению ацетилхолина , неостигмин косвенно стимулирует как никотиновые , так и мускариновые рецепторы . [10]
В отличие от физостигмина , неостигмин содержит четвертичный азот; следовательно, он более полярен. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер и не попадает в ЦНС . [19] Однако он проникает через плаценту .
Неостигмин вводят внутривенно. Препарат следует вводить, когда стимулятор периферических нервов показывает наличие второго сокращения или когда реакция на первое сокращение значительно превышает 10% от исходного уровня. Пик эффекта приходится на 7-10 минут. [10] Неостигмин имеет умеренную продолжительность действия – обычно от двух до четырех часов. [20] Метаболизируется ферментами в печени и выводится с мочой. [10]
Неостигмин, который можно рассматривать как упрощенный аналог физостигмина, получают путем взаимодействия 3-диметиламинофенола с N -диметилкарбамоилхлоридом, который образует диметилкарбамат, и его последующего алкилирования с использованием диметилсульфата с образованием желаемого соединения.
Неостигмин демонстрирует заметное поглощение УФ/ВИД при 261, 267 и 225 нм. [21]
Спектроскопия 1 Н-ЯМР неостигмина показывает сдвиги: 7,8, 7,7, 7,4, 7,4, 3,8 и 3,1 частей на миллион. Более высокие сдвиги обусловлены ароматическими атомами водорода. Более низкие сдвиги при 3,8 м.д. и 3,1 м.д. обусловлены электроноакцепторной природой третичного и четвертичного азота соответственно. [22]
Неостигмин был впервые синтезирован Эшлиманном и Райнертом в 1931 году [23] и запатентован Эшлиманном в 1933 году [24].
Неостигмин получают путем первой реакции 3-диметиламинофенола с N -диметилкарбамоилхлоридом, в результате чего образуется диметилкарбамат. Затем этот продукт алкилируется диметилсульфатом, в результате чего образуется неостигмин. [17] : 103