stringtranslate.com

Альфа-4 бета-2 никотиновый рецептор

Никотиновый рецептор альфа -4 бета-2 , также известный как рецептор α4β2 , представляет собой тип никотинового ацетилхолинового рецептора, участвующего в обучении, [1] состоящего из субъединиц α4 и β2 . [2] Он расположен в мозге , где активация приводит к пост- и пресинаптическому возбуждению , [2] в основном за счет повышения проницаемости для Na + и K + .

Стимуляция этого подтипа рецепторов также связана с секрецией гормона роста . Люди с неактивной мутацией CHRNA4 Ser248Phe в среднем на 10 см (4 дюйма) ниже среднего и предрасположены к ожирению . [3] В обзоре 2015 года отмечено, что стимуляция никотинового рецептора α4β2 в мозге отвечает за определенные улучшения в производительности внимания; [4] среди подтипов никотиновых рецепторов никотин имеет самую высокую аффинность связывания с рецептором α4β2 (ki = 1  нМ ), который также является основной биологической мишенью, опосредующей аддиктивные свойства никотина . [5]

Рецепторы существуют в двух стехиометриях:

Структура

Рецептор α4β2 собирается в двух различных стехиометрических формах. Одна стехиометрия содержит три субъединицы α4 и две субъединицы β2 [ (α4) 3 (β2) 2 ], тогда как другая стехиометрия содержит две субъединицы α4 и три субъединицы β2 [ (α4) 2 (β2) 3 ]. Рентгеновская структура рецептора (α4) 2 (β2) 3 известна с 2016 года [6] и показывает круговой порядок субъединиц α–β–β–α–β.

Лиганды

Источник: [7]

Агонисты

PAM-ы

Антагонисты

NAM-ы

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Cordero-Erausquin, M; Marubio, LM; Klink, R; Changeux, JP (2000). "Функция никотинового рецептора: новые перспективы от нокаутных мышей" (PDF) . Trends Pharmacol. Sci . 21 (6): 211–7. doi :10.1016/S0165-6147(00)01489-9. PMID  10838608. Архивировано из оригинала (PDF) 2014-05-15 . Получено 2012-10-08 .
  2. ^ ab Rang; Dale; Ritter; Moore (2003). Фармакология (5-е изд.). Черчилль Ливингстон. стр. 138. ISBN 978-0-443-07145-4.
  3. ^ Феди, М.; Бах, ЛА; Беркович, СФ; Уиллоуби, ДЖ. О.; Шеффер, ИЕ; Рейтенс, Д. К. (2008). «Связь мутации никотинового рецептора с уменьшением роста и ослаблением стимулированного физостигмином высвобождения гормона роста». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (2): 634–7. doi : 10.1210/jc.2007-1611 . PMID  18042647.
  4. ^ Sarter M (август 2015). «Поведенческо-когнитивные цели для холинергического усиления». Current Opinion in Behavioral Sciences . 4 : 22–26. doi : 10.1016/j.cobeha.2015.01.004. PMC 5466806. PMID 28607947  . 
  5. ^ "Никотин: биологическая активность". Руководство по фармакологии IUPHAR/BPS . Международный союз базовой и клинической фармакологии . Получено 7 февраля 2016 г. K имеет следующие значения: α2β4=9900 нМ [5], α3β2=14 нМ [1], α3β4=187 нМ [1], α4β2=1 нМ [4,6]. Из-за гетерогенности каналов nACh мы не обозначили первичную лекарственную мишень для никотина, хотя сообщается, что α4β2 является преобладающим подтипом с высоким сродством в мозге, который опосредует зависимость от никотина [2-3].
  6. ^ Моралес-Перес CL, Новиелло CM, Хиббс RE (2016). "Рентгеновская структура никотинового рецептора α4β2 человека". Nature . 538 (7625): 411–415. Bibcode :2016Natur.538..411M. doi :10.1038/nature19785. PMC 5161573 . PMID  27698419. 
  7. ^ Matera, Carlo; Papotto, Claudio; Dallanoce, Clelia; De Amici, Marco (2023-08-01). «Достижения в области селективных лигандов малых молекул для гетеромерных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Pharmacological Research . 194 : 106813. doi : 10.1016/j.phrs.2023.106813 . hdl : 2434/978688 . ISSN  1043-6618. PMID  37302724.
  8. ^ Dallanoce, Clelia; Matera, Carlo; Amici, Marco De; Rizzi, Luca; Pucci, Luca; Gotti, Cecilia; Clementi, Francesco; Micheli, Carlo De (2012-07-01). "Энантиомеры эпибоксидина и двух родственных аналогов: синтез и оценка их связывающей способности с нейрональными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами α4β2 и α7". Хиральность . 24 (7): 543–551. doi :10.1002/chir.22052. ISSN  1520-636X. PMID  22566097.
  9. ^ ab Winger G (август 2021 г.). «Никотиновые аспекты дискриминантных стимульных эффектов ареколина». Поведенческая фармакология . 32 (7): 581–589. doi : 10.1097/FBP.00000000000000652. PMC 8446330. PMID  34417356. 
  10. ^ Zwart, R.; Carbone, AL; Moroni, M.; Bermudez, I.; Mogg, AJ; Folly, EA; Broad, LM; Williams, AC; Zhang, D.; Ding, C.; Heinz, BA; Sher, E. (2008). «Сазетидин-А является мощным и селективным агонистом нативных и рекомбинантных альфа-4-бета-2-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Mol. Pharmacol . 73 (6): 1838–43. doi :10.1124/mol.108.045104. PMID  18367540. S2CID  24632914.
  11. ^ Bunnelle, William H.; Daanen, Jerome F.; Ryther, Keith B.; Schrimpf, Michael R.; Dart, Michael J.; Gelain, Arianna; Meyer, Michael D.; Frost, Jennifer M.; Anderson, David J.; Buckley, Michael; Curzon, Peter; Cao, Ying-Jun; Puttfarcken, Pamela; Searle, Xenia; Ji, Jianguo; Putman, C. Brent; Surowy, Carol; Toma, Lucio; Barlocco, Daniela (2007). «Исследования структуры и активности и анальгетическая эффективность бициклических диаминов с мостиковой связью N-(3-пиридинил), исключительно мощных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». J. Med. Chem . 50 (15): 3627–44. doi : 10.1021/jm070018l. PMID  17585748.
  12. ^ Frost (Née Pac, Jennifer M.; Bunnelle, William H.; Tietje, Karin R.; Anderson, David J.; Rueter, Lynne E.; Curzon, Peter; Surowy, Carol S.; Ji, Jianquo; Daanen, Jerome F.; Kohlhaas, Kathy L.; Buckley, Michael J.; Henry, Rodger F.; Dyhring, Tino; Ahring, Philip K.; Meyer, Michael D. (2006). "Синтез и связь структуры и активности лигандов 3,8-диазабицикло[4.2.0]октана, мощных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов". J. Med. Chem . 49 (26): 7843–53. doi :10.1021/jm060846z. PMID  17181167.
  13. ^ Цзи, Цзяньго; Шримпф, Майкл Р.; Сиппи, Кевин Б.; Баннель, Уильям Х.; Ли, Тао; Андерсон, Дэвид Дж.; Фалтинек, Конни; Суровой, Кэрол С.; Дюринг, Тино; Аринг, Филип К.; Мейер, Майкл Д. (2007). «Синтез и исследования взаимосвязи структуры и активности 3,6-диазабицикло[3.2.0]гептанов как новых селективных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа4бета2». J. Med. Chem . 50 (22): 5493–508. doi :10.1021/jm070755h. PMID  17929796.
  14. ^ Grupe, M; Jensen, AA; Ahring, PK; Christensen, JK; Grunnet, M (2013). «Раскрытие механизма действия NS9283, положительного аллостерического модулятора никотиновых рецепторов ACh (α4)3(β2)2». British Journal of Pharmacology . 168 (8): 2000–10. doi :10.1111/bph.12095. PMC 3623068 . PMID  23278456. 
  15. ^ Ким, Джин-Сун; Падня, Аншул; Вельцин, Мэган; Эдмондс, Брайан В.; Шульте, Марвин К.; Гленнон, Ричард А. (2007). «Синтез десформилфлустрабромина и его оценка как модулятора рецепторов альфа4бета2 и альфа7 нАХ». Биоорг. Мед. хим. Летт . 17 (17): 4855–60. doi :10.1016/j.bmcl.2007.06.047. ПМЦ 3633077 . ПМИД  17604168. 
  16. ^ Альбрехт, Брайан К.; Берри, Вирджиния; Боэцио, Алессандро А.; Као, Лей; Кларкин, Кристи; Го, Вэньхун; Харманж, Жан-Кристоф; Хиерл, Маркус; Хуан, Лиюэ; Яноски, Бретт; Кноп, Йоханнес; Мальмберг, Анника; Макдермотт, Джефф С.; Нгуен, Хунг К.; Спрингер, Стефани К.; Уолдон, Дэниел; Вудин, Катрина; Макдоноу, Стефан И. (2008). «Открытие и оптимизация замещенных пиперидинов как мощных, селективных, проникающих в ЦНС потенциаторов альфа4бета2 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Bioorg. Med. Chem. Lett . 18 (19): 5209–12. doi : 10.1016/j.bmcl.2008.08.080. PMID  18789861.
  17. ^ Springer, Stephanie K.; Woodin, Katrina S.; Berry, Virginia; Boezio, Alessandro A.; Cao, Lei; Clarkin, Kristie; Harmange, Jean-Christophe; Hierl, Markus; Knop, Johannes; Malmberg, Annika B.; McDermott, Jeff S.; Nguyen, Hung Q.; Waldon, Daniel; Albrecht, Brian K.; McDonough, Stefan I. (2008). «Синтез и активность замещенных карбаматов как потенциаторов никотинового ацетилхолинового рецептора alpha4beta2». Bioorg. Med. Chem. Lett . 18 (20): 5643–7. doi :10.1016/j.bmcl.2008.08.092. PMID  18805006.
  18. ^ Гао, Йонгжун; Кувабара, Хирото; Спивак, Чарльз Э.; Сяо, Инсянь; Келлар, Кеннет; Раверт, Хейден Т.; Кумар, Анил; Александр, Мохаб; Хилтон, Джон; Вонг, Дин Ф.; Дэнналс, Роберт Ф.; Хорти, Эндрю Г. (2008). «Открытие (−)-7-метил-2-экзо-[3'-(6-[18F]фторпиридин-2-ил)-5'-пиридинил]-7-азабицикло[2.2.1]гептана, радиоактивно меченного антагониста церебрального никотинового ацетилхолинового рецептора (альфа4бета2-нАХР) с оптимальными свойствами позитронно-эмиссионной томографии». J. Med. Chem . 51 (15): 4751–64. doi : 10.1021/jm800323d. PMID  18605717.
  19. ^ Абдрахманова, GR; Дамай, MI; Кэрролл, FI; Мартин, BR (2006). "2-Фтор-3-(4-нитро-фенил)десхлорэпибатидин является новым мощным конкурентным антагонистом человеческих нейрональных альфа4бета2 nAChRs". Mol. Pharmacol . 69 (6): 1945–52. doi :10.1124/mol.105.021782. PMID  16505153. S2CID  96557182.
  20. ^ Кашивада, Ёсики; Аошима, Акихиро; Икесиро, Ясумаса; Чэнь, Ю-Пан; Фурукава, Хироси; Итоигава, Масатака; Фудзиока, Тосихиро; Михаси, Кунихидэ; Косентино, Л. Марк; Моррис-Натшке, Сьюзан Л.; Ли, Куо-Сюн (2005). «Бензилизохинолиновые алкалоиды и флавоноиды против ВИЧ из листьев Nelumbo nucifera и корреляции структура–активность с родственными алкалоидами». Биоорганическая и медицинская химия . 13 (2): 443–8. doi :10.1016/j.bmc.2004.10.020. PMID  15598565.
  21. ^ Федоров, Н.Б.; Бенсон, Л.С.; Грэф, Дж.; Липпиелло, П.М.; Беншериф, М. (февраль 2009 г.). «Дифференциальная фармакология энантиомеров мекамиламина: положительная аллостерическая модуляция и неконкурентное ингибирование». J. Pharmacol. Exp. Ther . 328 (2): 525–32. doi :10.1124/jpet.108.146910. PMID  18957576. S2CID  31849794.
  22. ^ Матера, Карло; Пуччи, Лука; Фиорентини, Кьяра; Фучиле, Серхио; Миссале, Кристина; Грациозо, Джованни; Клементи, Франческо; Золи, Мишель; Де Амичи, Марко (28 августа 2015 г.). «Бифункциональные соединения, нацеленные как на рецепторы D2, так и на не-α7-нАХ: разработка, синтез и фармакологическая характеристика». Европейский журнал медицинской химии . 101 : 367–383. doi :10.1016/j.ejmech.2015.06.039. ПМИД  26164842.
  23. ^ Cesa LC, Higgins CA, Sando SR, Kuo DW, Levandoski MM (2012). «Детерминанты специфичности аллостерической модуляции в нейрональном никотиновом ацетилхолиновом рецепторе: тонкая грань между ингибированием и потенцированием». Mol. Pharmacol . 81 (2): 239–49. doi :10.1124/mol.111.076059. PMC 3263947. PMID  22064677 .