stringtranslate.com

Нисоксетин

Нисоксетин , первоначально синтезированный в исследовательских лабораториях Лилли в начале 1970-х годов, является мощным и селективным ингибитором обратного захвата норадреналина (норадреналина) в синапсах . В настоящее время он не имеет клинического применения у людей, [1] хотя изначально он исследовался как антидепрессант. В настоящее время нисоксетин широко используется в научных исследованиях как стандартный селективный ингибитор обратного захвата норадреналина . [2] Он использовался для исследования ожирения и энергетического баланса, [3] и оказывает некоторые местные анальгетические эффекты. [4]

Исследователи попытались использовать меченую углеродом форму низоксетина для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) переносчика норадреналина (NET), но без особого успеха. [5] Однако, по-видимому, меченый тритием низоксетин ( 3 H-низоксетин, 3 H-NIS) является полезным радиолигандом для маркировки участков захвата норадреналина in vitro , которые низоксетин и другие антагонисты NET способны ингибировать. [6]

История

При лечении депрессии было высказано предположение, что вещества, которые могут усиливать передачу норадреналина, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА), могут ослаблять симптомы клинической депрессии. [7] Истоки низоксетина можно найти в открытии флуоксетина (Прозак, компанией Eli Lilly). В 1970-х годах Брайан Б. Моллой (медицинский химик) и Роберт Ратбан (фармаколог) начали сотрудничество с целью поиска потенциальных антидепрессантов, которые сохраняли бы терапевтическую активность ТЦА без нежелательной кардиотоксичности и антихолинергических свойств. [8] [9] Было обнаружено, что антигистаминный препарат дифенгидрамин ингибирует захват моноаминов в дополнение к антагонизированию гистаминовых рецепторов, и это ингибирование захвата моноаминов стало потенциальным применением для лечения депрессии. [8] [9] В результате Моллой вместе с коллегами Шмигалем и Хаузером синтезировали члены группы феноксифенилпропиламина (ПФА) как аналоги дифенгидрамина. [8] [9]

Ричард Каттау в лаборатории Ратбана протестировал недавно созданные препараты в серии PPA на их способность обращать вспять гипотермию, вызванную апоморфином у мышей (PIHM), тест, в котором TCA были активными антагонистами. [8] [9] Каттау обнаружил, что один из членов серии, LY94939 (низоксетин), был таким же мощным и эффективным, как TCA, в обращении PIHM. [8] [9] Было обнаружено, что низоксетин был таким же мощным, как дезипрамин, в ингибировании захвата норадреналина в синаптосомах мозга , при этом не действуя как мощный ингибитор захвата серотонина (5-HT) или дофамина . [8] [ 9]

Доклинические исследования на людях также проводились в 1976 году для оценки безопасности и возможного механизма действия низоксетина. [10] В дозах, способных блокировать поглощение норадреналина и тирамина в нервных окончаниях, низоксетин не вызывал никаких существенных побочных эффектов. [10] Аномальные эффекты электрокардиограммы также не наблюдались, что указывает на то, что это относительно безопасное соединение. [10]

Однако позднее исследователи рассмотрели способы, с помощью которых тонкие химические различия в серии PPA могли бы селективно ингибировать захват 5-HT , что в конечном итоге привело к синтезу 4-трифторметильного аналога низоксетина, флуоксетина. [11] Нисоксетин никогда не продавался как лекарство из-за большего интереса к продолжению разработки флуоксетина, селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС). [11]

Исследовать

Ожирение

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что изменение катехоламинергической сигнализации (клеточная связь через норадреналин и дофамин ) влияет на потребление пищи и вес тела через классические гипоталамические системы, которые участвуют в регуляции энергетического баланса. [3] Антидепрессанты, такие как атипичный антидепрессант бупропион , также могут вызывать потерю веса из-за их способности увеличивать внеклеточный дофамин и норадреналин, ингибируя их захват. [3] Другие исследования были сосредоточены на взаимодействии серотонина и норадреналина, что привело к ингибиторам обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRIs) в качестве препаратов против ожирения. [3]

Первичным сенсором периферических сигналов переднего мозга, который передает информацию о доступности энергии и ее хранении, является дугообразное ядро ​​гипоталамуса (ARH), и оно содержит два типа клеток, которые оказывают противоположное воздействие на энергетический баланс. [3] Эти два типа клеток — клетки , экспрессирующие нейропептид Y (NPY), которые вызывают гиперфагию и сохранение энергии, и клетки, которые проопиомеланокортин (POMC), которые связаны с гипофагией и повышенным расходом энергии. [3] NPY и норадреналин локализуются в отдельных нейронах мозга и на периферии. [3] Ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как низоксетин, может потенциально вызывать анорексию, снижая активность клеток, экспрессирующих NPY и норадреналин. [3]

У худых и тучных мышей селективное и комбинированное ингибирование обратного захвата норадреналина и дофамина снижает потребление пищи и массу тела. Однако селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (низоксетин и вещество под кодовым названием GBR12783 соответственно) независимо друг от друга не оказывают влияния на потребление пищи у мышей. [3] Однако при их совместном применении наблюдается глубокое ингибирование потребления пищи. [3] Это демонстрирует синергическое взаимодействие между дофамином и норадреналином в контроле пищевого поведения, аналогичное действию СИОЗСН. [3] Тот факт, что низоксетин сам по себе не влияет на потребление пищи, говорит о том, что одного норадреналина недостаточно для влияния на питание или что заблокированный обратный захват норадреналина низоксетином действует не там, где нужно. [12] В отличие от низоксетина, его серный аналог тионизоксетин снижает потребление пищи у грызунов и является более перспективным методом лечения ожирения и расстройств пищевого поведения. [11]

Обезболивающие эффекты

Существенным действием местных анестетиков является блокада натриевых каналов. [4] Таким образом, местные анестетики способны вызывать инфильтративную кожную анальгезию, периферические невральные блокады, а также спинальную/эпидуральную анестезию. [4] Из-за эффекта блокирования натриевых каналов низоксетином также возможно, что он может также иметь местный анестезирующий эффект. [4] Нисоксетин способен подавлять вызванное никотином повышение уровня норадреналина в гиппокампе в зависимости от дозы посредством воздействия на функционирование никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. [4] Он также способен ингибировать чувствительные внутренние натриевые токи, вызванные тетродотоксином, в верхних шейных ганглиях крыс . [4]

Нисоксетин вызывает местную (кожную), но не системную анальгезию. [4] По сравнению с лидокаином , распространенным анестетиком, низоксетин более эффективен (в четыре раза) и проявляет более длительное лекарственное действие, вызывая кожную анестезию. [4] Рецепторы NMDA не участвуют в этом местном анестезирующем эффекте. [4] Однако неясно, может ли низоксетин вызывать токсичность для нейронных или подкожных тканей, что еще предстоит изучить в будущем. [4]

3H-низоксетин

Из-за недостатков ранее доступных радиолигандов для сайта захвата норадреналина исследователям необходимо было найти лучший лиганд для измерения сайтов обратного захвата норадреналина. [6] Эти недостатки также означали, что сайты захвата норадреналина в мозге были изучены меньше, чем сайты захвата 5-HT. [6] Предыдущие радиолиганды для сайтов захвата норадреналина, 3 H-дезипрамин ( 3 H-DMI) и 3 H- мазиндол ( 3 H-MA), не обладали специфическими и селективными связывающими свойствами для сайтов норадреналина. [6]

С другой стороны, 3 H-низоксетин ( 3 H-NIS) является мощным и селективным ингибитором захвата норадреналина [13] и в настоящее время используется в качестве селективного маркера переносчика норадреналина. [14] Большинство исследований с использованием 3 H-NIS проводились на крысиной модели, и лишь немногие из них были выполнены на людях. [15] 3 H-NIS можно использовать для картирования анатомических участков, связанных с захватом норадреналина, с помощью метода количественной авторадиографии (QAR), где паттерн связывания 3 H-NIS согласуется с паттерном активации норадреналина. [16] Исследования повреждений также подтверждают связь 3 H-NIS с пресинаптическими норадреналиновыми окончаниями. [16]

3 H-NIS связывается с высокой аффинностью ( Kd = 0,7 нМ ) и селективностью к однородной популяции участков, связанных с захватом норадреналина в мозге крысы. [6] Специфическое связывание 3 H -NIS увеличивается по мере повышения концентрации натрия, а связывание 3 H-NIS едва обнаруживается в отсутствие натрия. [6] Связывание 3 H-NIS зависит от натрия, поскольку ионы натрия необходимы для нейронального захвата норадреналина. [6] Это связывание также чувствительно к теплу, когда нагревание мембран коры головного мозга крысы снижает количество специфического связывания. [6] Нисоксетин (Ki = 0,7 + 0,02 нМ), а также другие соединения, которые имеют высокую аффинность к участкам захвата норадреналина (DMI, MAZ, мапротилин), действуют как мощные ингибиторы связывания 3 H-NIS с мембранами коры головного мозга крысы. [6]

У людей 3 H-NIS используется для измерения участков захвата в голубом пятне (LC). LC, источник аксонов норадреналина, оказался в центре внимания исследований из-за сообщений о потере клеток в этой области, которая происходит при старении у людей. [17] Снижение связывания 3 H-NIS отражает потерю клеток LC. [17]

Визуализация NET с использованием ПЭТ

Исследователи пытаются визуализировать систему транспортера норадреналина (NET) с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Возможные лиганды, которые будут использоваться для этой методологии, должны обладать высоким сродством и селективностью, высокой проникающей способностью в мозг, соответствующей липофильностью, разумной стабильностью в плазме, а также высокой свободной фракцией плазмы. [18] 11 C -меченый низоксетин, синтезированный Хакой и Килборном, был одним из возможных кандидатов, который исследовался для использования в качестве потенциального трассера ПЭТ. [5] [6] Однако in vivo 11 C-меченый низоксетин демонстрирует неспецифическое связывание, что ограничивает его эффективность в качестве возможного лиганда для ПЭТ. [6]

Фармакологические свойства

Нисоксетин является мощным и селективным ингибитором захвата норадреналина, причем он примерно в 1000 раз более эффективен в блокировании захвата норадреналина, чем серотонина. [19] Он в 400 раз более эффективен в блокировании захвата норадреналина, чем дофамина. R-изомер низоксетина имеет в 20 раз большее сродство, чем его S-изомер к NET. Нисоксетин имеет небольшое или вообще не имеет сродства к рецепторам нейротрансмиттеров. [19] NET Ki для низоксетина, как правило, считается равным 0,8 нМ. [11]

В доклиническом исследовании, где низоксетин вводился добровольцам, средняя концентрация в плазме после однократной дозы составила 0,028 мкг/мл, а после пятнадцатой дозы — 0,049 мкг/мл. [10] Связывание низоксетина насыщается в плацентарных НЭТ человека, при этом удельные значения связывания составляют 13,8 + 0,4 нМ для K d и 5,1 + 0,1 пмоль/мг белка для B max [15] Натрий и хлорид усиливают связывание низоксетина, увеличивая сродство к сайту связывания для его лиганда, где значения K d увеличиваются по мере снижения концентрации хлорида. [15] B max не изменяется. [15]

Активность 3 H-NIS на гомогенатах коры головного мозга у мышей показывает K d 0,80 + 0,11 нМ и B max + 12 фмоль/мг белка. [6] Плотность связывания обычно связана с областями мозга, которые демонстрируют уровни норадреналина, где самое высокое специфическое связывание 3 H-NIS находится в стволе мозга (LC) и таламусе. [16] [18] Специфическое связывание 3 H-NIS зависит от катионов натрия, где специфическое и общее связывание повышаются по мере увеличения концентрации натрия (Tejani-Butt et al., 1990). Это связывание происходит с высоким сродством к одному классу участков, которые имеют схожие фармакологические характеристики участка захвата норадреналина. [6]

Нисоксетин и другие ингибиторы участков захвата норадреналина способны ингибировать связывание 3 H-NIS. Когда крысам внутривенно вводят низоксетин и измеряют связывание 3 H-NIS, сообщается, что Ki низоксетина составляет 0,8 + 0,1 нМ для концентраций до 1 мкМ. [16]

Побочные эффекты

Норадреналин, наряду с дофамином и/или другими ингибиторами обратного захвата серотонина, часто назначают при лечении расстройств настроения и, как правило, хорошо переносятся.

Доклинические исследования низоксетина на людях проводились в 1970-х годах, и были изучены побочные эффекты препарата. [10] Дозы от 1 мг до 50 мг не приводят к каким-либо изменениям базовых значений в гематологических тестах , обычных биохимических анализах крови или параметрах коагуляции. [10] Более высокие дозы вызывают некоторые побочные эффекты, но никаких электрокардиографических изменений не наблюдается ни при каких дозах. [10] Инъекции доз тирамина у людей во время приема низоксетина приводят к снижению реакции на тирамин с увеличением продолжительности приема низоксетина. [10] Другим эффектом введения низоксетина является то, что субъектам требуются гораздо меньшие дозы норадреналина для получения тех же реакций артериального давления, что и тем, кто получает плацебо. [10] Другими словами, субъекты проявляют повышенную чувствительность к норадреналину после введения низоксетина. [10] Доклинические испытания показали, что препарат в испытанных дозах безопасен для использования людьми. [10]

Химические свойства

Нисоксетин — рацемическое соединение с двумя изомерами .

Трициклические (трехкольцевые) структуры можно найти во многих различных препаратах, и для химиков-медиков допускает ограничения конформационной подвижности двух фенильных колец, присоединенных к общему углеродному или гетероатому (не углеродному). [11] Небольшие молекулярные изменения, такие как заместители или гибкость кольца, могут вызвать изменения фармакологических и физико-химических свойств препарата. [11] Механизм действия феноксифенилпропиаминов можно объяснить критической ролью типа и положения замещения кольца. [11] Незамещенная молекула является слабым СИОЗС. [11] Соединение, обладающее высокой эффективностью и селективностью для блокирования обратного захвата норадреналина, СИОЗСН, является результатом 2-замещений в феноксикольце. [11]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Kelwala S, Stanley M, Gershon S (май 1983). «История антидепрессантов: успехи и неудачи». Журнал клинической психиатрии . 44 (5 Pt 2): 40–8. PMID  6222036.
  2. ^ Грэм Д., Лангер С.З. (1992). «Достижения в области биогенных аминных транспортеров, связанных с ионами натрия». Life Sciences . 51 (9): 631–45. doi :10.1016/0024-3205(92)90236-I. PMID  1501510.
  3. ^ abcdefghijk Billes SK, Cowley MA (апрель 2007 г.). «Ингибирование обратного захвата дофамина и норадреналина оказывает аддитивное воздействие на энергетический баланс у худых и тучных мышей». Neuropsychopharmacology . 32 (4): 822–34. doi : 10.1038/sj.npp.1301155 . PMID  16841072.
  4. ^ abcdefghij Chen YW, Chu CC, Chen YC, Wang JJ, Hung CH, Shao DZ (январь 2012 г.). «Низоксетин вызывает местную, но не системную анальгезию против кожных ноцицептивных стимулов у крыс». European Journal of Pharmacology . 675 (1–3): 22–5. doi :10.1016/j.ejphar.2011.11.042. PMID  22166377.
  5. ^ ab Nguyen VL, Pichika R, Bhakta PH, Kant R, Mukherjee J (февраль 2010 г.). "(R)-N-Метил-3-(3'-[F]фторпропил)фенокси)-3-фенилпропанамин (F-MFP3) как потенциальный агент визуализации ПЭТ для переносчика норадреналина". Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals . 53 (4): 172–177. doi :10.1002/jlcr.1744. PMC 2873203 . PMID  20495670. 
  6. ^ abcdefghijklm Tejani-Butt SM, Brunswick DJ, Frazer A (ноябрь 1990 г.). «[3H]низоксетин: новый радиолиганд для участков захвата норадреналина в мозге». European Journal of Pharmacology . 191 (2): 239–43. doi :10.1016/0014-2999(90)94155-Q. PMID  2086242.
  7. ^ Бауэр ME, Теджани-Бутт SM (июнь 1992 г.). «Влияние повторного введения дезипрамина или электросудорожного шока на участки захвата норадреналина, измеренное с помощью авторадиографии [3H]низоксетина». Исследования мозга . 582 (2): 208–14. doi : 10.1016/0006-8993(92)90134-U . PMID  1327403. S2CID  25244627.
  8. ^ abcdef Wong DT, Bymaster FP, Engleman EA (июнь 1995 г.). «Прозак (флуоксетин, Lilly 110140), первый селективный ингибитор захвата серотонина и антидепрессант: двадцать лет с момента его первой публикации». Life Sciences . 57 (5): 411–41. doi :10.1016/0024-3205(95)00209-O. PMID  7623609.
  9. ^ abcdef Wong DT, Perry KW, Bymaster FP (сентябрь 2005 г.). «История болезни: открытие флуоксетина гидрохлорида (Прозака)». Nature Reviews. Drug Discovery . 4 (9): 764–74. doi : 10.1038/nrd1821 . PMID  16121130. S2CID  10832781.
  10. ^ abcdefghijk Lemberger L, Terman S, Rowe H, Billings R (апрель 1976 г.). «Влияние низоксетина (соединение Lilly 94939), потенциального антидепрессанта, на поглощение биогенных аминов человеком». British Journal of Clinical Pharmacology . 3 (2): 215–20. doi :10.1111/j.1365-2125.1976.tb00595.x. PMC 1428886 . PMID  788744. 
  11. ^ abcdefghi Foye W (2008). Принципы медицинской химии Фоя. Балтимор: Lippincott Williams & Wilkins. С. 562–567. ISBN 9780781768795.
  12. ^ Bray GA, Greenway FL (декабрь 1999 г.). «Текущие и потенциальные препараты для лечения ожирения». Endocrine Reviews . 20 (6): 805–75. doi : 10.1210/edrv.20.6.0383 . PMID  10605627.
  13. ^ Wong DT, Threlkeld PG, Best KL, Bymaster FP (июль 1982 г.). «Новый ингибитор захвата норадреналина, лишенный сродства к рецепторам в мозге крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 222 (1): 61–5. PMID  6123593.
  14. ^ Пубилл Д., Гасулла Д., Суреда FX, Каминс А., Паллас М., Эскубедо Э., Камараса Дж. (январь 1998 г.). «Характеристика связывания [3H]низоксетина в мембранах семявыносящего протока крысы: модуляция сигма-лигандами и PCP». Науки о жизни . 62 (8): 763–73. дои : 10.1016/S0024-3205(97)01174-0. ПМИД  9489512.
  15. ^ abcd Jayanthi LD, Prasad PD, Ramamoorthy S, Mahesh VB, Leibach FH, Ganapathy V (ноябрь 1993 г.). «Натрий- и хлорид-зависимое, кокаин-чувствительное, высокоаффинное связывание низоксетина с плацентарным транспортером норадреналина человека». Биохимия . 32 (45): 12178–85. doi :10.1021/bi00096a030. PMID  8218295.
  16. ^ abcd Tejani-Butt SM, Ordway GA (июнь 1992). "Влияние возраста на связывание [3H]низоксетина с сайтами захвата норадреналина в голубом пятне человека". Brain Research . 583 (1–2): 312–5. doi : 10.1016/S0006-8993(10)80041-1 . PMID  1504838. S2CID  24842385.
  17. ^ ab Samuels ER, Szabadi E (сентябрь 2008 г.). «Функциональная нейроанатомия норадренергического голубого пятна: его роль в регуляции возбуждения и автономной функции, часть II: физиологические и фармакологические манипуляции и патологические изменения активности голубого пятна у людей». Current Neuropharmacology . 6 (3): 254–85. doi :10.2174/157015908785777193. PMC 2687931 . PMID  19506724. 
  18. ^ ab Ding YS, Lin KS, Logan J, Benveniste H, Carter P (июль 2005 г.). «Сравнительная оценка радиоактивных меток позитронной эмиссионной томографии для визуализации транспортера норадреналина: (S,S) и (R,R) энантиомеры аналогов ребоксетина ([11C]метилребоксетин, 3-Cl-[11C]метилребоксетин и [18F]фтороребоксетин), (R)-[11C]низоксетин, [11C]оксапротилин и [11C]лорталамин». Журнал нейрохимии . 94 (2): 337–51. doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03202.x . PMID  15998285.
  19. ^ аб Паломар А.Р., Лариос Б.Н., Де Санчес В.К., Перес Л.М., Лопес Ф., Флорес Г., Гомес-Вильялобос М. (март 2011 г.). «Экспрессия и распределение переносчика дофамина в сердечных тканях морской свинки». Нейрохимические исследования . 36 (3): 399–405. дои : 10.1007/s11064-010-0344-7. PMID  21170736. S2CID  24031754.