Серотонин ( / ˌ s ɛr ə ˈ t oʊ n ɪ n , ˌ s ɪər ə - / ) [6] [7] [8] или 5-гидрокситриптамин ( 5-HT ) является моноаминовым нейромедиатором . Его биологическая функция сложна, затрагивая разнообразные функции, включая настроение , познание , вознаграждение , обучение , память и многочисленные физиологические процессы, такие как рвота и вазоконстрикция . [9]
Серотонин вырабатывается в центральной нервной системе (ЦНС), в частности в ядрах шва ствола мозга , клетках Меркеля кожи , легочных нейроэндокринных клетках и клетках вкусовых рецепторов языка . Примерно 90% серотонина, вырабатываемого организмом человека , находится в энтерохромаффинных клетках желудочно -кишечного тракта , где он регулирует перистальтику кишечника. [10] [11] [12] Кроме того, он хранится в тромбоцитах крови и высвобождается во время возбуждения и вазоконстрикции, где он затем действует как агонист других тромбоцитов. [13] Около 8% содержится в тромбоцитах и 1–2% в ЦНС. [14]
Серотонин секретируется люминально и базолатерально , что приводит к увеличению поглощения серотонина циркулирующими тромбоцитами и активации после стимуляции, что приводит к увеличению стимуляции миэнтерических нейронов и желудочно-кишечной моторики . [15] Оставшаяся часть синтезируется в серотонинергических нейронах ЦНС, где она имеет различные функции, включая регуляцию настроения, аппетита и сна . [16] [ ненадежный медицинский источник ] [17] [ ненадежный медицинский источник ]
Серотонин, секретируемый энтерохромаффинными клетками, в конечном итоге попадает из тканей в кровь. Там он активно поглощается тромбоцитами, которые его хранят. Когда тромбоциты связываются со сгустком , они высвобождают серотонин, где он может служить вазоконстриктором или вазодилататором, регулируя гемостаз и свертываемость крови. В высоких концентрациях серотонин действует как вазоконстриктор, сокращая эндотелиальные гладкие мышцы напрямую или усиливая эффекты других вазоконстрикторов (например, ангиотензина II и норадреналина). Вазоконстрикторное свойство в основном наблюдается при патологических состояниях, поражающих эндотелий, таких как атеросклероз или хроническая гипертония . В нормальных физиологических состояниях вазодилатация происходит посредством опосредованного серотонином высвобождения оксида азота из эндотелиальных клеток и ингибирования высвобождения норадреналина из адренергических нервов . [18] Серотонин также является фактором роста для некоторых типов клеток, что может дать ему роль в заживлении ран. Существуют различные серотониновые рецепторы .
Биохимически молекула индоламина происходит из аминокислоты триптофана . Серотонин в основном метаболизируется в 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-HIAA), главным образом печенью .
Некоторые классы антидепрессантов , такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН), препятствуют нормальной реабсорбции серотонина после завершения передачи сигнала, тем самым увеличивая уровень нейромедиатора в синапсах .
Помимо млекопитающих, серотонин обнаружен у всех двусторонних животных , включая червей и насекомых, [19], а также в грибах и растениях . [20] Присутствие серотонина в ядах насекомых и шипах растений вызывает боль, которая является побочным эффектом инъекции серотонина. [21] [22] Серотонин вырабатывается патогенными амебами, вызывая диарею в кишечнике человека. [23] Его широкое присутствие во многих семенах и фруктах может стимулировать пищеварительный тракт к выталкиванию семян. [24] [ не удалось проверить ]
Биохимически молекула индоламина происходит из аминокислоты триптофана через (ограничивающее скорость) гидроксилирование 5-й позиции на кольце (образуя промежуточный 5-гидрокситриптофан ), а затем декарбоксилирование для получения серотонина. [25] Предпочтительные конформации определяются через этиламиновую цепь, что приводит к шести различным конформациям. [26]
Серотонин кристаллизуется в хиральной пространственной группе P2 1 2 1 2 1 , образуя различные водородные связи между молекулами серотонина посредством межмолекулярных связей NH...O и OH...N. [27] Серотонин также образует несколько солей, включая фармацевтическую формулу адипината серотонина. [28]
Серотонин участвует во многих физиологических процессах, [29] включая сон , [30] терморегуляцию , обучение и память , боль , (социальное) поведение, [31] сексуальную активность , питание, двигательную активность, развитие нервной системы, [32] и биологические ритмы . [33] У менее сложных животных, таких как некоторые беспозвоночные , серотонин регулирует питание и другие процессы. [34] У растений синтез серотонина, по-видимому, связан со стрессовыми сигналами. [20] [35] Несмотря на свою давнюю известность в фармацевтической рекламе, утверждение о том, что низкий уровень серотонина вызывает депрессию, не подтверждается научными доказательствами. [36] [37] [38]
Серотонин действует в первую очередь через свои рецепторы, и его эффекты зависят от того, какие клетки и ткани экспрессируют эти рецепторы. [33]
Метаболизм включает в себя первое окисление моноаминоксидазой до 5-гидроксииндолацетальдегида ( 5-HIAL). [39] [40] Скорость-лимитирующим этапом является перенос гидрида от серотонина к флавиновому кофактору. [41] Затем следует окисление альдегиддегидрогеназой (ALDH) до 5-гидроксииндолуксусной кислоты ( 5-HIAA ), производного индолуксусной кислоты. Последний затем выводится почками.
Рецепторы 5-HT, рецепторы серотонина, расположены на клеточной мембране нервных клеток и других типов клеток у животных и опосредуют эффекты серотонина как эндогенного лиганда и широкого спектра фармацевтических и психоделических препаратов . За исключением рецептора 5-HT 3 , лиганд-управляемого ионного канала , все остальные рецепторы 5-HT являются рецепторами, сопряженными с G-белком (также называемыми семи-трансмембранными или гептаспиральными рецепторами), которые активируют внутриклеточный каскад вторичных мессенджеров . [42]
Серотонинергическое действие прекращается в первую очередь через захват 5-HT из синапса. Это достигается через специфический моноаминовый транспортер для 5-HT, SERT , на пресинаптическом нейроне. Различные агенты могут ингибировать обратный захват 5-HT, включая кокаин , декстрометорфан ( противокашлевое средство ), трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Исследование 2006 года показало, что значительная часть синаптического клиренса 5-HT обусловлена селективной активностью моноаминового транспортера плазматической мембраны (PMAT), который активно транспортирует молекулу через мембрану и обратно в пресинаптическую клетку. [43]
В отличие от высокого сродства SERT, PMAT был идентифицирован как низкоаффинный транспортер с кажущейся K m 114 микромоль/л для серотонина, что примерно в 230 раз выше, чем у SERT. Однако PMAT, несмотря на его относительно низкое серотонинергическое сродство, имеет значительно более высокую транспортную «емкость», чем SERT, «что приводит к примерно сопоставимой эффективности поглощения SERT ... в гетерологичных системах экспрессии». [43] Исследование также предполагает, что введение СИОЗС, таких как флуоксетин и сертралин, может быть связано с ингибирующим эффектом на активность PMAT при использовании в дозах, превышающих нормальные ( значения теста IC 50 , используемые в испытаниях, были в 3–4 раза выше типичной предписанной дозировки).
Серотонин также может передавать сигнал через нерецепторный механизм, называемый серотонилированием, в котором серотонин модифицирует белки. [44] Этот процесс лежит в основе воздействия серотонина на клетки, образующие тромбоциты ( тромбоциты ), в которых он связывается с модификацией сигнальных ферментов, называемых ГТФазами , которые затем запускают высвобождение содержимого пузырьков путем экзоцитоза . [45] Похожий процесс лежит в основе высвобождения инсулина поджелудочной железой. [44]
Влияние серотонина на тонус гладких мышц сосудов – биологическая функция, в честь которой серотонин изначально получил свое название – зависит от серотонинирования белков, участвующих в сократительном аппарате мышечных клеток. [46]
Нейроны ядер шва являются основным источником высвобождения 5-HT в мозге. [54] Существует девять ядер шва, обозначенных как B1–B9, которые содержат большинство нейронов, содержащих серотонин (некоторые ученые решили сгруппировать ядра линейных ядер шва в одно ядро), все они расположены вдоль средней линии ствола мозга и сосредоточены в ретикулярной формации . [55] [56] Аксоны нейронов ядер шва образуют нейротрансмиттерную систему, достигающую почти каждой части центральной нервной системы. Аксоны нейронов нижних ядер шва заканчиваются в мозжечке и спинном мозге , в то время как аксоны высших ядер распространяются по всему мозгу.
Ядра серотонина также можно разделить на две основные группы: ростральную и каудальную, содержащие три и четыре ядра соответственно. Ростральная группа состоит из каудальных линейных ядер (B8), дорсальных ядер шва (B6 и B7) и срединных ядер шва (B5, B8 и B9), которые проецируются в многочисленные корковые и подкорковые структуры. Каудальная группа состоит из ядра шва большого (B3), ядра шва неясного (B2), ядра шва бледного (B1) и латеральной ретикулярной формации продолговатого мозга, которые проецируются в ствол мозга. [57]
Серотонинергический путь участвует в сенсомоторной функции, причем пути проецируются как в корковые (дорсальное и срединное ядра шва), так и в подкорковые и спинальные области, участвующие в двигательной активности. Фармакологические манипуляции предполагают, что серотонинергическая активность увеличивается с двигательной активностью, в то время как частота срабатывания серотонинергических нейронов увеличивается при интенсивных визуальных стимулах. Животные модели предполагают, что каинатная сигнализация отрицательно регулирует действие серотонина в сетчатке, что может иметь значение для контроля зрительной системы. [58] Нисходящие проекции образуют путь, который подавляет боль, называемый «нисходящим ингибирующим путем», который может иметь отношение к такому расстройству, как фибромиалгия, мигрень и другим болевым расстройствам, а также к эффективности антидепрессантов при них. [59]
Серотонинергические проекции из каудальных ядер участвуют в регуляции настроения и эмоций, а гипо- [60] или гиперсеротонинергические [61] состояния могут быть связаны с депрессией и болезненным поведением.
Серотонин высвобождается в синапс, или пространство между нейронами, и диффундирует через относительно широкий зазор (>20 нм), активируя рецепторы 5-HT, расположенные на дендритах , телах клеток и пресинаптических окончаниях соседних нейронов.
Когда люди чувствуют запах еды, высвобождается дофамин, чтобы повысить аппетит . Но, в отличие от червей, серотонин не усиливает предвосхищающее поведение у людей; вместо этого серотонин, высвобождаемый во время потребления, активирует рецепторы 5-HT2C на клетках, вырабатывающих дофамин. Это останавливает высвобождение ими дофамина, и тем самым серотонин снижает аппетит. Препараты, которые блокируют рецепторы 5-HT2C, делают организм неспособным распознавать, когда он больше не голоден или иным образом не нуждается в питательных веществах, и связаны с увеличением веса, [62] особенно у людей с малым количеством рецепторов. [63] Экспрессия рецепторов 5-HT2C в гиппокампе следует суточному ритму , [64] так же, как и высвобождение серотонина в вентромедиальном ядре , которое характеризуется пиком утром, когда мотивация есть наиболее сильна. [65]
У макак уровень серотонина в мозге у альфа-самцов в два раза выше, чем у подчиненных самцов и самок (измеряется концентрацией 5-HIAA в спинномозговой жидкости (СМЖ)). Статус доминирования и уровень серотонина в СМЖ, по-видимому, положительно коррелируют. Когда доминирующие самцы удаляются из таких групп, подчиненные самцы начинают конкурировать за доминирование. После установления новых иерархий доминирования уровень серотонина у новых доминирующих особей также увеличивается вдвое по сравнению с подчиненными самцами и самками. Причина, по которой уровень серотонина высок только у доминирующих самцов, но не у доминирующих самок, пока не установлена. [66]
У людей уровни ингибирования рецептора 5-HT 1A в мозге показывают отрицательную корреляцию с агрессией, [67] а мутация в гене, который кодирует рецептор 5-HT 2A, может удвоить риск самоубийства для людей с этим генотипом. [68] Серотонин в мозге обычно не разрушается после использования, но собирается серотонинергическими нейронами с помощью переносчиков серотонина на их клеточных поверхностях. Исследования показали, что почти 10% общей дисперсии в личности, связанной с тревогой, зависит от вариаций в описании того, где, когда и сколько переносчиков серотонина нейроны должны задействовать. [69]
Серотонин регулирует функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Кишечник окружен энтерохромаффинными клетками , которые выделяют серотонин в ответ на пищу в просвете . Это заставляет кишечник сокращаться вокруг пищи. Тромбоциты в венах, дренирующих кишечник, собирают избыток серотонина. Часто наблюдаются аномалии серотонина при желудочно-кишечных расстройствах, таких как запор и синдром раздраженного кишечника. [70]
Если в пище присутствуют раздражители, энтерохромаффинные клетки выделяют больше серотонина, чтобы заставить кишечник двигаться быстрее, т. е. вызвать диарею, поэтому кишечник опорожняется от вредного вещества. Если серотонин выделяется в кровь быстрее, чем тромбоциты могут его поглотить, уровень свободного серотонина в крови увеличивается. Это активирует рецепторы 5-HT3 в триггерной зоне хеморецепторов , которые стимулируют рвоту . [71] Таким образом, лекарства и токсины стимулируют высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток в стенке кишечника, что может вызвать рвоту. Энтерохромаффинные клетки не только реагируют на плохую пищу, но также очень чувствительны к облучению и химиотерапии рака . Препараты, блокирующие 5HT3, очень эффективны в контроле тошноты и рвоты, вызванных лечением рака, и считаются золотым стандартом для этой цели. [72]
В легких , [ 73] включая легкие рептилий, [74] содержатся специализированные эпителиальные клетки , которые встречаются как одиночные клетки или как скопления, называемые нейроэпителиальными тельцами или бронхиальными клетками Кульчицкого или, как альтернатива, клетками К. [75] Это энтерохромаффинные клетки, которые, как и клетки кишечника, выделяют серотонин. [75] Их функция, вероятно, заключается в сужении сосудов во время гипоксии . [73]
Серотонин также вырабатывается клетками Меркеля , которые являются частью соматосенсорной системы. [76]
У мышей и людей было показано, что изменения в уровнях серотонина и сигнализации регулируют массу костей. [77] [78] [79] [80] У мышей, у которых отсутствует мозговой серотонин, наблюдается остеопения , в то время как у мышей, у которых отсутствует кишечный серотонин, наблюдается высокая плотность костей. У людей повышенный уровень серотонина в крови, как было показано, является значимым отрицательным предиктором низкой плотности костей. Серотонин также может синтезироваться, хотя и в очень низких количествах, в костных клетках. Он опосредует свои действия на костные клетки с помощью трех различных рецепторов. Через рецепторы 5-HT 1B он отрицательно регулирует массу костей, в то время как он делает это положительно через рецепторы 5-HT 2B и рецепторы 5-HT 2C . Существует очень тонкий баланс между физиологической ролью кишечного серотонина и его патологией. Увеличение внеклеточного содержания серотонина приводит к сложной передаче сигналов в остеобластах, достигающей кульминации в FoxO1/ Creb и ATF4-зависимых транскрипционных событиях. [81] После открытий 2008 года, что серотонин кишечника регулирует костную массу, начались механистические исследования того, что регулирует синтез серотонина из кишечника при регуляции костной массы. Было показано, что Piezo1 ощущает РНК в кишечнике и передает эту информацию через синтез серотонина в кости, действуя как сенсор одноцепочечной РНК (ssRNA), регулирующей выработку 5-HT. Специфическая для эпителия кишечника делеция мышиного Piezo1 глубоко нарушила перистальтику кишечника, затруднила экспериментальный колит и подавила уровни 5-HT в сыворотке. Из-за системного дефицита 5-HT условный нокаут Piezo1 увеличил образование костей. Примечательно, что фекальная одноцепочечная РНК была идентифицирована как естественный лиганд Piezo1, а стимулированный одноцепочечной РНК синтез 5-HT из кишечника был вызван MyD88/TRIF-независимым образом. Инфузия РНКазы А в толстую кишку подавляла моторику кишечника и увеличивала массу костей. Эти результаты предполагают, что одноцепочечная РНК кишечника является главным детерминантом системных уровней 5-HT, указывая на ось одноцепочечной РНК-Piezo1 как на потенциальную профилактическую цель для лечения заболеваний костей и кишечника. Исследования 2008, 2010 и 2019 годов открыли потенциал для исследований серотонина для лечения заболеваний костной массы. [82] [83]
Поскольку серотонин сигнализирует о доступности ресурсов, неудивительно, что он влияет на развитие органов. Многие исследования на людях и животных показали, что питание в раннем возрасте может влиять во взрослом возрасте на такие вещи, как ожирение тела, липиды крови, артериальное давление, атеросклероз , поведение, обучение и долголетие. [84] [85] [86] Эксперименты на грызунах показывают, что неонатальное воздействие СИОЗС вызывает стойкие изменения в серотонинергической передаче мозга, что приводит к поведенческим изменениям, [87] [88] которые отменяются при лечении антидепрессантами. [89] Обрабатывая нормальных и нокаутированных мышей, у которых отсутствует переносчик серотонина, флуоксетином, ученые показали, что нормальные эмоциональные реакции во взрослом возрасте, такие как короткая задержка, чтобы избежать ударов током ног и склонность исследовать новые среды, зависят от активных переносчиков серотонина в неонатальный период. [90] [91]
Человеческий серотонин также может действовать как фактор роста напрямую. Повреждение печени увеличивает клеточную экспрессию рецепторов 5-HT 2A и 5-HT 2B , опосредуя компенсаторный рост печени (см. Печень § Регенерация и трансплантация ) [92] Серотонин, присутствующий в крови, затем стимулирует клеточный рост для восстановления повреждений печени. [93]
Рецепторы 5-HT 2B также активируют остеоциты , которые формируют костную ткань [94]. Однако серотонин также ингибирует остеобласты через рецепторы 5-HT 1B . [95]
Серотонин, кроме того, вызывает активацию эндотелиальной синтазы оксида азота и стимулирует, через механизм, опосредованный рецептором 5-HT1B , фосфорилирование активации митоген-активируемой протеинкиназы p44/p42 в культурах эндотелиальных клеток аорты крупного рогатого скота. [ необходимо разъяснение ] [96] В крови серотонин собирается из плазмы тромбоцитами, которые его хранят. Таким образом, он активен везде, где тромбоциты связываются с поврежденной тканью, как вазоконстриктор для остановки кровотечения, а также как митотический фиброцит (фактор роста), чтобы способствовать заживлению. [97]
Несколько классов препаратов воздействуют на серотониновую систему, включая некоторые антидепрессанты , анксиолитики , антипсихотики , анальгетики , противомигренозные препараты , противорвотные средства , средства для подавления аппетита и противосудорожные средства , а также психоделики и энтактогены .
В состоянии покоя серотонин хранится в пузырьках пресинаптических нейронов. При стимуляции нервными импульсами серотонин высвобождается в качестве нейротрансмиттера в синапс, обратимо связываясь с постсинаптическим рецептором, чтобы вызвать нервный импульс на постсинаптическом нейроне. Серотонин также может связываться с ауторецепторами на пресинаптическом нейроне, чтобы регулировать синтез и высвобождение серотонина. Обычно серотонин возвращается в пресинаптический нейрон, чтобы остановить его действие, затем повторно используется или расщепляется моноаминоксидазой. [98]
Препараты, изменяющие уровень серотонина, используются при лечении депрессии , генерализованного тревожного расстройства и социальной фобии . Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) предотвращают распад моноаминовых нейротрансмиттеров (включая серотонин) и, следовательно, увеличивают концентрацию нейротрансмиттера в мозге. Терапия ИМАО связана со многими побочными реакциями на лекарства, и пациенты подвергаются риску гипертонического криза, вызванного продуктами с высоким содержанием тирамина и некоторыми препаратами. Некоторые препараты подавляют обратный захват серотонина, заставляя его дольше оставаться в синаптической щели. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) подавляют обратный захват как серотонина, так и норадреналина . Более новые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ( СИОЗС ) имеют меньше побочных эффектов и меньше взаимодействий с другими препаратами. [99]
Было показано, что некоторые препараты СИОЗС снижают уровень серотонина ниже базового уровня после хронического использования, несмотря на первоначальное повышение. [100] Ген 5-HTTLPR кодирует количество переносчиков серотонина в мозге, при этом большее количество переносчиков серотонина вызывает снижение продолжительности и величины серотонинергической сигнализации. [101] Полиморфизм 5-HTTLPR (l/l), приводящий к образованию большего количества переносчиков серотонина, также оказался более устойчивым к депрессии и тревоге. [102] [103]
Помимо их использования при лечении депрессии и тревожности, некоторые серотонинергические антидепрессанты также одобрены и используются для лечения фибромиалгии , невропатической боли и синдрома хронической усталости . [104] [105]
Азапироновые анксиолитики , такие как буспирон и тандоспирон, действуют как агонисты серотониновых рецепторов 5-HT 1A . [106] [107]
Многие антипсихотики связываются с серотониновыми рецепторами и модулируют их , включая серотониновые рецепторы 5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 6 и 5-HT 7 , среди прочих. [108] [109] Активация серотониновых рецепторов 5-HT 1A и блокада серотониновых рецепторов 5-HT 2A может способствовать терапевтическим антипсихотическим эффектам этих агентов, тогда как антагонизм серотониновых рецепторов 5-HT 2C был особенно замешан в побочных эффектах антипсихотиков. [108] [109]
Средства от мигрени, такие как триптаны , например суматриптан, действуют как агонисты серотониновых рецепторов 5-HT 1B , 5-HT 1D и/или 5-HT 1F . [110] [111] Более ранними средствами от мигрени были производные эрголина и препараты, родственные спорынье, такие как эрготамин , дигидроэрготамин и метисергид , которые действуют как неселективные агонисты серотониновых рецепторов . [111] [112] [113]
Некоторые антагонисты серотониновых 5-HT 3 рецепторов , такие как ондансетрон , гранисетрон и трописетрон , являются важными противорвотными средствами. [114] [115] Они особенно важны при лечении тошноты и рвоты , которые возникают во время противораковой химиотерапии с использованием цитотоксических препаратов . [115] Другое применение — лечение послеоперационной тошноты и рвоты . [114]
Некоторые агенты, высвобождающие серотонин , ингибиторы обратного захвата серотонина и/или агонисты рецепторов серотонина 5-HT 2C , такие как фенфлурамин , дексфенфлурамин , хлорфентермин , сибутрамин и лоркасерин , были одобрены и использовались в качестве средств для подавления аппетита с целью снижения веса при лечении избыточного веса или ожирения . [116] [117] [118] [119] [120] Несколько из предыдущих агентов были отозваны с рынка из-за токсичности , такой как сердечный фиброз или легочная гипертензия . [120]
Хотя ранее фенфлурамин был отозван с рынка как средство для подавления аппетита, он был вновь представлен как противосудорожное средство для лечения припадков при некоторых редких формах эпилепсии , таких как синдром Драве и синдром Леннокса-Гасто . [121] Селективные агонисты серотониновых рецепторов 5-HT 2C , такие как лоркасерин, бексикасерин и BMB-101 , также разрабатываются для этого применения. [121] [122] [123] [124]
Серотонинергические психоделики , включая такие препараты, как псилоцибин (содержится в псилоцибиновых грибах ), диметилтриптамин (ДМТ) (содержится в аяуаске ), диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) и мескалин (содержится в кактусе пейот ), являются неселективными агонистами серотониновых рецепторов и опосредуют свои галлюциногенные эффекты, в частности, путем активации серотонинового рецептора 5-HT2A . [ 125] [126] [127] Об этом свидетельствует тот факт, что антагонисты серотонинового рецептора 5-HT2A и так называемые « трип-киллеры », такие как кетансерин, блокируют галлюциногенные эффекты серотонинергических психоделиков у людей, а также многие другие результаты. [125] [126] [128] Некоторые серотонинергические психоделики, такие как псилоцин и ДМТ, являются замещенными триптаминами и по химической структуре очень похожи на серотонин. [127]
Сам серотонин, несмотря на то, что он действует как агонист рецептора серотонина 5-HT 2A , считается негаллюциногенным. [129] Галлюциногенные эффекты серотонинергических психоделиков, по-видимому, опосредуются, в частности, активацией рецепторов серотонина 5-HT 2A, экспрессируемых в популяции корковых нейронов в медиальной префронтальной коре (mPFC). [130] [129] Эти рецепторы серотонина 5-HT 2A , в отличие от большинства серотониновых и родственных рецепторов, экспрессируются внутриклеточно . [130] [129] Кроме того, нейроны, содержащие их, не экспрессируют транспортер серотонина (SERT), который обычно транспортирует серотонин из внеклеточного пространства во внутриклеточное пространство внутри нейронов. [130] [129] Сам по себе серотонин слишком гидрофилен , чтобы проникать в серотонинергические нейроны без SERT, и, следовательно, эти серотониновые рецепторы 5-HT 2A недоступны для серотонина. [130] [129] Наоборот, серотонинергические психоделики более липофильны , чем серотонин, и легко проникают в эти нейроны. [130] [129] Помимо объяснения того, почему серотонин не проявляет психоделических эффектов, эти результаты могут объяснить, почему препараты, повышающие уровень серотонина, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и различные другие типы серотонинергических агентов, не вызывают психоделических эффектов. [130] [129] Искусственная экспрессия SERT в этих нейронах медиальной префронтальной коры привела к тому, что серотонин-высвобождающий агент пара -хлорамфетамин (PCA), который обычно не проявляет психоделических эффектов, оказался способен вызывать психоделические эффекты у животных. [129]
Хотя сам серотонин не является галлюциногенным, введение очень высоких доз предшественника серотонина , такого как триптофан или 5-гидрокситриптофан (5-HTP), или интрацеребровентрикулярная инъекция высоких доз серотонина непосредственно в мозг, может вызывать у животных психоделические эффекты. [131] [132] [133] Эти психоделические эффекты могут быть устранены ингибиторами индолэтиламин N -метилтрансферазы (INMT) , которые блокируют превращение серотонина и других эндогенных триптаминов в N -метилированные триптамины, включая N -метилсеротонин ( NMS ; норбуфотенин), буфотенин (5-гидрокси- N , N -диметилтриптамин; 5-HO-DMT), N -метилтриптамин (NMT) и N , N -диметилтриптамин (DMT). [132] [134] [133] Эти N -метилтриптамины гораздо более липофильны, чем серотонин, и, напротив, способны диффундировать в серотонинергические нейроны и активировать внутриклеточные серотониновые рецепторы 5-HT 2A . [132] [133] [130] [129]
DMT является естественным эндогенным соединением в организме. [135] [136] [137] В связи с тем, что сам серотонин не способен активировать внутриклеточные серотониновые рецепторы 5-HT 2A , возможно, что DMT может быть эндогенным лигандом этих рецепторов, а не серотонин. [130] [129]
Несколько растений содержат серотонин вместе с семейством родственных триптаминов , которые метилированы по аминогруппам (NH 2 ) и (OH) , являются N -оксидами или пропускают OH группу. Эти соединения достигают мозга, хотя некоторая их часть метаболизируется ферментами моноаминоксидазы (в основном МАО-А ) в печени. Примерами являются растения из рода Anadenanthera , которые используются в галлюциногенном нюхательном снадобье yopo . Эти соединения широко представлены в листьях многих растений и могут служить сдерживающими факторами для животных при приеме внутрь. Серотонин встречается в нескольких грибах рода Panaeolus . [138]
Энтактоген МДМА является агентом, высвобождающим серотонин , и, хотя он также обладает другими действиями, такими как сопутствующее высвобождение норадреналина и дофамина и слабый прямой агонизм рецепторов серотонина 5-HT2 , его высвобождение серотонина играет ключевую роль в его уникальных энтактогенных эффектах. [139] Энтактогены , такие как МДМА, следует отличать от других наркотиков, таких как стимуляторы, такие как амфетамин, и психоделики, такие как ЛСД , хотя сам МДМА также имеет некоторые характеристики обоих этих типов агентов. [139] [140] Совместное введение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые блокируют транспортер серотонина (SERT) и не позволяют МДМА вызывать высвобождение серотонина, заметно снижает субъективные эффекты МДМА, демонстрируя ключевую роль серотонина в эффектах препарата. [141] Агенты, высвобождающие серотонин, такие как МДМА, достигают гораздо большего повышения уровня серотонина, чем СИОЗС, и имеют гораздо более устойчивые субъективные эффекты. [142] [143] [144] [145] Помимо МДМА, также существуют и известны многие другие энтактогены. [146] [147] [140]
Чрезвычайно высокий уровень серотонина или активация определенных серотониновых рецепторов может вызвать состояние, известное как серотониновый синдром , с токсическими и потенциально фатальными эффектами. На практике такие токсические уровни по существу невозможно достичь с помощью передозировки одного антидепрессанта, но требуют комбинации серотонинергических агентов, таких как СИОЗС с ИМАО , что может иметь место в терапевтических дозах. [148] [149] Однако серотониновый синдром может возникнуть при передозировке определенных агонистов серотониновых рецепторов, таких как серия серотонинергических психоделиков NBOMe . [150] [151] [152]
Интенсивность симптомов серотонинового синдрома варьируется в широком диапазоне, и более легкие формы наблюдаются даже при нетоксичных уровнях. [153] По оценкам, 14% пациентов, испытывающих серотониновый синдром, страдают от передозировки СИОЗС; в то время как уровень смертности составляет от 2% до 12%. [148] [154] [155]
Некоторые серотонинергические агонисты вызывают фиброз в любой части тела, в частности синдром ретроперитонеального фиброза , а также фиброз сердечного клапана . [156]
В прошлом три группы серотонинергических препаратов были эпидемиологически связаны с этими синдромами. Это серотонинергические сосудосуживающие противомигренозные препараты ( эрготамин и метисергид ), [156] серотонинергические препараты для подавления аппетита ( фенфлурамин , хлорфентермин и аминорекс ) и некоторые противопаркинсонические дофаминергические агонисты, которые также стимулируют серотонинергические рецепторы 5-HT2B . К ним относятся перголид и каберголин , но не более специфичный для дофамина лисурид . [157]
Как и в случае с фенфлурамином, некоторые из этих препаратов были отозваны с рынка после того, как группы, принимавшие их, показали статистический рост одного или нескольких описанных побочных эффектов. Примером является перголид . Препарат стал использоваться реже, так как в 2003 году было сообщено, что он связан с сердечным фиброзом. [158]
Два независимых исследования, опубликованных в The New England Journal of Medicine в январе 2007 года, указали на причастность перголида, наряду с каберголином , к возникновению клапанного порока сердца . [159] [160] В результате этого FDA изъяло перголид с рынка США в марте 2007 года. [161] (Поскольку каберголин одобрен в США не для лечения болезни Паркинсона, а для лечения гиперпролактинемии, препарат остается на рынке. Лечение гиперпролактинемии требует более низких доз, чем для лечения болезни Паркинсона, что снижает риск клапанного порока сердца). [162]
Серотонин используется различными одноклеточными организмами для различных целей. Было обнаружено, что СИОЗС токсичны для водорослей. [163] Желудочно-кишечный паразит Entamoeba histolytica секретирует серотонин, вызывая у некоторых людей длительную секреторную диарею. [23] [164] У пациентов, инфицированных E. histolytica , были обнаружены сильно повышенные уровни серотонина в сыворотке, которые возвращались к норме после разрешения инфекции. [165] E. histolytica также реагирует на присутствие серотонина, становясь более вирулентными. [166] Это означает, что секреция серотонина не только способствует увеличению распространения энтамеб , вызывая у хозяина диарею, но и координирует их поведение в соответствии с плотностью их популяции, явление, известное как ощущение кворума . За пределами кишечника хозяина нет ничего, что энтамебы могли бы спровоцировать на высвобождение серотонина, поэтому концентрация серотонина очень низкая. Низкий уровень серотонина сигнализирует энтамебам, что они находятся вне хозяина, и они становятся менее вирулентными, чтобы сохранить энергию. Когда они попадают в нового хозяина, они размножаются в кишечнике и становятся более вирулентными, поскольку энтерохромаффинные клетки провоцируются ими, и концентрация серотонина увеличивается.
При сушке семян выработка серотонина является способом избавиться от накопления ядовитого аммиака . Аммиак собирается и помещается в индольную часть L - триптофана , которая затем декарбоксилируется триптофандекарбоксилазой с образованием триптамина, который затем гидроксилируется цитохромом P450 монооксигеназой с образованием серотонина. [167]
Однако, поскольку серотонин является основным модулятором желудочно-кишечного тракта, он может вырабатываться в плодах растений как способ ускорения прохождения семян через пищеварительный тракт, так же, как и многие известные слабительные, связанные с семенами и фруктами. Серотонин содержится в грибах , фруктах и овощах . Самые высокие значения 25–400 мг/кг были обнаружены в орехах рода грецкий орех ( Juglans ) и гикори ( Carya ). Концентрации серотонина 3–30 мг/кг были обнаружены в бананах , ананасах , бананах , киви , сливах и томатах . Умеренные уровни от 0,1 до 3 мг/кг были обнаружены в широком спектре протестированных овощей. [24] [20]
Серотонин является одним из соединений яда, содержащегося в крапиве двудомной ( Urtica dioica ), где он вызывает боль при инъекции так же, как и его присутствие в ядах насекомых. [22] Он также естественным образом встречается в Paramuricea clavata , или красноморском веере. [168]
Серотонин и триптофан были обнаружены в шоколаде с различным содержанием какао. Самое высокое содержание серотонина (2,93 мкг/г) было обнаружено в шоколаде с 85% какао, а самое высокое содержание триптофана (13,27–13,34 мкг/г) было обнаружено в 70–85% какао. Промежуточное вещество в синтезе триптофана в серотонин, 5-гидрокситриптофан, не было обнаружено. [169]
Развитие корней Arabidopsis thaliana стимулируется и модулируется серотонином – разными способами и в разных концентрациях. [170]
Серотонин служит химическим средством защиты растений от грибков. При заражении корневой гнилью Fusarium ( Fusarium pseudograminearum ) пшеница ( Triticum aestivum ) значительно увеличивает выработку триптофана для синтеза нового серотонина. [171] Функция этого плохо изучена [171], но пшеница также вырабатывает серотонин при заражении Stagonospora nodorum – в этом случае для замедления производства спор. [172] Модельный злак Brachypodium distachyon – используемый в качестве исследовательской замены пшеницы и других производственных злаков – также вырабатывает серотонин, кумароил -серотонин и ферулоил -серотонин в ответ на F. graminearum . Это производит небольшой антимикробный эффект. B. distachyon производит больше серотонина (и конъюгатов) в ответ на продуцирующий дезоксиниваленол (ДОН) F. graminearum , чем не продуцирующий ДОН. [173] Solanum lycopersicum производит много конъюгатов АА , включая несколько серотонина, в своих листьях, стеблях и корнях в ответ на инфекцию Ralstonia solanacearum . [174]
Серотонин выполняет функцию нейромедиатора в нервной системе большинства животных.
Например, у круглого червя Caenorhabditis elegans , который питается бактериями, серотонин выделяется в качестве сигнала в ответ на положительные события, такие как нахождение нового источника пищи или у самцов животных, находящих самку для спаривания. [175] Когда сытый червь чувствует бактерии на своей кутикуле , выделяется дофамин , который замедляет его; если он голодает, также выделяется серотонин, который еще больше замедляет животное. Этот механизм увеличивает количество времени, которое животные проводят в присутствии пищи. [176] Высвобождаемый серотонин активирует мышцы, используемые для питания, в то время как октопамин подавляет их. [177] [178] Серотонин диффундирует в чувствительные к серотонину нейроны, которые контролируют восприятие животным доступности питательных веществ.
Если лобстерам вводят серотонин, они ведут себя как доминирующие особи, тогда как октопамин вызывает подчиненное поведение . [31] Рак , который испуган, может махнуть хвостом , чтобы убежать, и влияние серотонина на это поведение во многом зависит от социального статуса животного. Серотонин подавляет реакцию бегства у подчиненных, но усиливает ее у социально доминирующих или изолированных особей. Причина этого в том, что социальный опыт изменяет пропорцию между рецепторами серотонина (рецепторами 5-HT), которые оказывают противоположные эффекты на реакцию «бей или беги» . [ необходимо разъяснение ] Влияние рецепторов 5-HT 1 преобладает у подчиненных животных, тогда как рецепторов 5-HT 2 преобладает у доминирующих. [179]
Серотонин является общим компонентом ядов беспозвоночных, слюнных желез, нервных тканей и различных других тканей у моллюсков, насекомых, ракообразных, скорпионов, различных видов червей и медуз. [22] Взрослые особи Rhodnius prolixus – гематофаги позвоночных – выделяют липокалины в рану во время кормления. В 2003 году было продемонстрировано, что эти липокалины секвестрируют серотонин, предотвращая вазоконстрикцию (и, возможно, коагуляцию) у хозяина. [180]
Серотонин эволюционно сохраняется и появляется во всем животном мире. Он наблюдается в процессах насекомых в ролях, схожих с таковыми в центральной нервной системе человека, таких как память, аппетит, сон и поведение. [181] [19] Некоторые контуры в грибовидных телах являются серотонинергическими. [182] (См. конкретный пример Drosophila ниже, §Dipterans.)
Стая саранчи инициируется , но не поддерживается серотонином [183] , а его высвобождение запускается тактильным контактом между особями. [184] Это трансформирует социальное предпочтение из отвращения в стадное состояние, которое позволяет создавать сплоченные группы. [185] [184] [183] Обучение у мух и медоносных пчел зависит от присутствия серотонина. [186] [187]
Рецепторы насекомых 5-HT имеют схожие последовательности с версиями позвоночных, но были замечены фармакологические различия. Реакция беспозвоночных на лекарственные препараты была гораздо менее изучена, чем фармакология млекопитающих, и обсуждался потенциал для селективных по видам инсектицидов. [188]
В яде ос и шершней содержится серотонин, [189] который вызывает боль и воспаление [21] [22] как и у скорпионов . [190] [22] Pheidole dentata берет на себя все больше и больше задач в колонии по мере того, как становится старше, что требует от нее реагировать на все больше и больше обонятельных сигналов в ходе их выполнения. Было продемонстрировано, что это расширение обонятельного ответа сопровождается повышением уровня серотонина и дофамина , но не октопамина в 2006 году. [191]
Если мух кормят серотонином, они становятся более агрессивными; мухи, лишенные серотонина, все еще проявляют агрессию, но делают это гораздо реже. [192] В их зобах он играет жизненно важную роль в пищеварительной моторике, производимой сокращением. Серотонин, который действует на зобы, является экзогенным для самого зоба, и исследования 2012 года показали, что он, вероятно, возник в серотониновом нервном сплетении в грудо-брюшном синганглии. [193] В 2011 году было обнаружено, что серотонинергическое грибовидное тело Drosophila работает совместно с Amnesiac для формирования воспоминаний. [182] В 2007 году было обнаружено, что серотонин стимулирует агрессию у Diptera , чему противодействовал нейропептид F — удивительная находка, учитывая, что они оба стимулируют ухаживание , которое обычно похоже на агрессию во многих отношениях. [182]
Серотонин, также называемый 5-гидрокситриптамином (5-HT), является нейротрансмиттером, наиболее известным своей причастностью к расстройствам настроения у людей. Он также является широко распространенным нейромодулятором среди позвоночных и беспозвоночных. [194] Было обнаружено, что серотонин связан со многими физиологическими системами, такими как сердечно-сосудистая система, терморегуляция и поведенческие функции, включая: циркадный ритм , аппетит, агрессивное и сексуальное поведение, сенсомоторную реактивность и обучение, а также болевую чувствительность. [195] Функция серотонина в неврологических системах наряду со специфическим поведением среди позвоночных, которое, как было обнаружено, тесно связано с серотонином, будет обсуждаться далее. Также упоминаются два соответствующих тематических исследования относительно развития серотонина с участием костистых рыб и мышей .
У млекопитающих 5-HT имеет высокую концентрацию в черной субстанции , вентральной области покрышки и ядрах шва . Менее концентрированные области включают другие области мозга и спинной мозг. [194] Также показано, что нейроны 5-HT имеют высокую степень разветвленности, что указывает на то, что они структурно значимы для влияния на несколько областей ЦНС одновременно , хотя эта тенденция свойственна исключительно млекопитающим. [195]
Позвоночные — многоклеточные организмы типа Хордовые , обладающие позвоночником и нервной системой . К ним относятся млекопитающие, рыбы, рептилии, птицы и т. д. У людей нервная система состоит из центральной и периферической нервной системы , при этом мало что известно о конкретных механизмах нейротрансмиттеров у большинства других позвоночных. Однако известно, что хотя серотонин участвует в стрессовых и поведенческих реакциях, он также важен для когнитивных функций . [194] Организация мозга у большинства позвоночных включает клетки 5-HT в заднем мозге . [194] В дополнение к этому, 5-HT часто обнаруживается в других отделах мозга у неплацентарных позвоночных, включая базальный передний мозг и претектум . [196] Поскольку расположение рецепторов серотонина способствует поведенческим реакциям, это говорит о том, что серотонин является частью специфических путей у неплацентарных позвоночных, которые отсутствуют у амниотических организмов. [197] Костистые рыбы и мыши являются организмами, которые чаще всего используются для изучения связи между серотонином и поведением позвоночных. Оба организма демонстрируют сходство в воздействии серотонина на поведение, но различаются по механизму, в котором происходят реакции.
Существует несколько исследований серотонина у собак. В одном исследовании сообщалось, что значения серотонина были выше на рассвете, чем на закате. [198] В другом исследовании уровни сывороточного 5-HT, по-видимому, не были связаны с поведенческой реакцией собак на стрессовую ситуацию. [199] Соотношение серотонина/креатинина в моче у сук имело тенденцию быть выше через 4 недели после операции. Кроме того, серотонин положительно коррелировал как с кортизолом, так и с прогестероном, но не с тестостероном после овариогистерэктомии. [200]
Как и неплацентарные позвоночные, костистые рыбы также обладают клетками 5-HT в других отделах мозга, включая базальный передний мозг . [196] Danio rerio (рыба-зебра) — это вид костистых рыб, часто используемый для изучения серотонина в мозге. Несмотря на то, что многое неизвестно о серотонинергических системах у позвоночных, известна их важность в смягчении стресса и социальном взаимодействии. [201] Предполагается, что AVT и CRF взаимодействуют с серотонином в гипоталамо-гипофизарно-интерреналовой оси. [196] Эти нейропептиды влияют на пластичность костистых рыб, влияя на их способность изменяться и реагировать на окружающую среду. Подчиненные рыбы в социальных условиях показывают резкое увеличение концентрации 5-HT. [201] Высокие уровни 5-HT в долгосрочной перспективе влияют на подавление агрессии у подчиненных рыб. [201]
Исследователи из кафедры фармакологии и медицинской химии использовали серотонинергические препараты на мышах-самцах для изучения влияния выбранных препаратов на их поведение. [202] Мыши в изоляции демонстрируют повышенный уровень агонистического поведения по отношению друг к другу. Результаты показали, что серотонинергические препараты снижают агрессию у изолированных мышей, одновременно увеличивая социальное взаимодействие. [202] Каждое из методов лечения использует разный механизм для нацеливания на агрессию, но в конечном итоге все они имеют одинаковый результат. Хотя исследование показывает, что серотонинергические препараты успешно воздействуют на рецепторы серотонина, оно не показывает специфику механизмов, которые влияют на поведение, поскольку все типы препаратов, как правило, снижают агрессию у изолированных мышей-самцов. [202] Агрессивные мыши, содержащиеся вне изоляции, могут по-разному реагировать на изменения обратного захвата серотонина.
Как и у людей, серотонин чрезвычайно вовлечен в регуляцию поведения большинства других позвоночных. Это включает не только реакцию и социальное поведение, но и влияние на настроение. Дефекты в серотониновых путях могут привести к интенсивным колебаниям настроения, а также симптомам расстройств настроения, которые могут присутствовать не только у людей.
Одним из наиболее изученных аспектов социального взаимодействия, в котором участвует серотонин, является агрессия. Агрессия регулируется системой 5-HT, поскольку уровень серотонина может как вызывать, так и подавлять агрессивное поведение, как это наблюдается у мышей (см. раздел «Мыши») и крабов. [202] Хотя это широко признано, неизвестно, взаимодействует ли серотонин напрямую или косвенно с частями мозга, влияющими на агрессию и другие виды поведения. [194] Исследования уровней серотонина показывают, что они резко увеличиваются и уменьшаются во время социальных взаимодействий, и они, как правило, коррелируют с подавлением или провоцированием агрессивного поведения. [203] Точный механизм влияния серотонина на социальное поведение неизвестен, поскольку пути в системе 5-HT у разных позвоночных могут сильно различаться. [194]
Серотонин важен в путях реагирования на окружающую среду, наряду с другими нейротрансмиттерами . [204] В частности, было обнаружено, что он участвует в слуховой обработке в социальных условиях, поскольку первичные сенсорные системы связаны с социальными взаимодействиями. [205] Серотонин находится в структуре IC среднего мозга, которая обрабатывает видоспецифические и неспецифические социальные взаимодействия и вокализации. [205] Он также получает акустические проекции, которые передают сигналы в области слуховой обработки. [205] Исследования предположили, что серотонин формирует слуховую информацию, получаемую IC, и, следовательно, оказывает влияние на реакции на слуховые стимулы. [205] Это может влиять на то, как организм реагирует на звуки хищных или других воздействующих видов в своей среде, поскольку поглощение серотонина может влиять на агрессию или социальное взаимодействие.
Мы можем описать настроение не как специфичное для эмоционального статуса, а как связанное с относительно длительным эмоциональным состоянием. Связь серотонина с настроением наиболее известна для различных форм депрессии и биполярных расстройств у людей. [195] Расстройства, вызванные серотонинергической активностью, потенциально способствуют возникновению многих симптомов большой депрессии, таких как общее настроение, активность, суицидальные мысли и сексуальная и когнитивная дисфункция . Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) представляют собой класс препаратов, продемонстрировавших свою эффективность при большом депрессивном расстройстве, и являются наиболее назначаемым классом антидепрессантов. Функция СИОЗС заключается в блокировании обратного захвата серотонина, что делает больше серотонина доступным для поглощения принимающим нейроном. Животные изучались в течение десятилетий, чтобы понять депрессивное поведение среди видов. Одно из самых известных исследований, тест принудительного плавания (FST), было проведено для измерения потенциальной активности антидепрессанта. [195] Крыс помещали в неизбежный контейнер с водой, после чего сравнивали время, проведенное в неподвижности, и количество активных поведений (таких как брызги или лазание) до и после приема ряда антидепрессантов. Было показано, что антидепрессанты, которые избирательно ингибируют обратный захват NE, снижают неподвижность и избирательно увеличивают лазание, не влияя на плавание. Однако результаты СИОЗС также показывают снижение неподвижности, но увеличение плавания, не влияя на лазание. Это исследование продемонстрировало важность поведенческих тестов для антидепрессантов, поскольку они могут обнаруживать препараты, влияющие на основное поведение вместе с поведенческими компонентами видов. [195]
У нематоды C. elegans искусственное истощение серотонина или увеличение октопамина вызывает поведение, типичное для среды с низким содержанием пищи: C. elegans становится более активным, а спаривание и откладывание яиц подавляются, в то время как противоположное происходит, если у этого животного повышается уровень серотонина или снижается уровень октопамина. [34] Серотонин необходим для нормального поведения самцов нематод при спаривании [206] и склонности оставлять пищу для поиска партнера [207] Серотонинергическая сигнализация, используемая для адаптации поведения червя к быстрым изменениям в окружающей среде, влияет на инсулиноподобную сигнализацию и сигнальный путь TGF бета [208] , которые контролируют долгосрочную адаптацию.
У плодовой мушки инсулин регулирует как уровень сахара в крови , так и действует как фактор роста . Таким образом, у плодовой мушки серотонинергические нейроны регулируют размер тела взрослой особи, влияя на секрецию инсулина. [209] [210] Серотонин также был идентифицирован как триггер поведения роя у саранчи. [185] У людей, хотя инсулин регулирует уровень сахара в крови, а ИФР регулирует рост, серотонин контролирует высвобождение обоих гормонов, модулируя высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы посредством серотонилирования сигнальных белков ГТФазы. [44] Воздействие СИОЗС во время беременности снижает рост плода. [211]
Генетически измененные черви C. elegans , у которых отсутствует серотонин, имеют увеличенную репродуктивную продолжительность жизни, могут стать тучными и иногда демонстрируют задержку развития в состоянии покоя личинки . [212] [213]
Известно, что серотонин регулирует старение, обучение и память. Первые доказательства получены в ходе изучения долголетия C. elegans . [208] На ранней стадии старения [ неопределенно ] уровень серотонина повышается, что изменяет локомоторное поведение и ассоциативную память. [214] Эффект восстанавливается мутациями и препаратами (включая миансерин и метиотепин ), которые ингибируют серотониновые рецепторы . Наблюдение не противоречит представлению о том, что уровень серотонина снижается у млекопитающих и людей, что обычно наблюдается на поздней, но не на ранней [ неопределенно ] стадии старения.
У животных и людей серотонин синтезируется из аминокислоты L - триптофана посредством короткого метаболического пути, состоящего из двух ферментов , триптофангидроксилазы (TPH) и ароматической аминокислоты декарбоксилазы (DDC), а также кофермента пиридоксальфосфата . Реакция, опосредованная TPH, является этапом, ограничивающим скорость в пути.
Было показано, что TPH существует в двух формах: TPH1 , обнаруженный в нескольких тканях , и TPH2 , который является нейрон-специфической изоформой . [215]
Серотонин можно синтезировать из триптофана в лабораторных условиях с использованием Aspergillus niger и Psilocybe coprophila в качестве катализаторов. Первая фаза получения 5-гидрокситриптофана потребует выдержки триптофана в этаноле и воде в течение 7 дней, затем смешивания с достаточным количеством HCl (или другой кислоты), чтобы довести pH до 3, а затем добавления NaOH, чтобы сделать pH 13 на 1 час. Aspergillus niger будет катализатором для этой первой фазы. Вторая фаза синтеза самого триптофана из промежуточного продукта 5-гидрокситриптофана потребует добавления этанола и воды и выдержки в течение 30 дней на этот раз. Следующие два шага будут такими же, как и в первой фазе: добавление HCl, чтобы сделать pH = 3, а затем добавление NaOH, чтобы сделать pH очень основным на уровне 13 на 1 час. Эта фаза использует Psilocybe coprophila в качестве катализатора для реакции. [216]
Серотонин, принимаемый перорально, не проникает в серотонинергические пути центральной нервной системы, поскольку не проникает через гематоэнцефалический барьер . [9] Однако триптофан и его метаболит 5-гидрокситриптофан (5-HTP), из которого синтезируется серотонин, проникают через гематоэнцефалический барьер. Эти агенты доступны в виде пищевых добавок и в различных продуктах питания и могут быть эффективными серотонинергическими агентами.
Одним из продуктов распада серотонина является 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-HIAA), которая выводится с мочой . Серотонин и 5-HIAA иногда вырабатываются в избыточных количествах некоторыми опухолями или раковыми заболеваниями , и уровни этих веществ можно измерить в моче, чтобы проверить наличие этих опухолей.
Оксид индия и олова рекомендуется в качестве материала электрода при электрохимическом исследовании концентраций, производимых, обнаруживаемых или потребляемых микробами . [217] В 1994 году была разработана методика масс-спектрометрии для измерения молекулярной массы как природных, так и синтетических серотонинов. [218]
Физиологам уже более века было известно, что вазоконстрикторный материал появляется в сыворотке, когда крови дают свернуться. [219] В 1935 году итальянец Витторио Эрспамер , работавший в Павии, показал, что экстракт из энтерохромаффинных клеток заставляет кишечник сокращаться. Некоторые считали, что он содержит адреналин , но два года спустя Эрспамер смог показать, что это был ранее неизвестный амин , который он назвал «энтерамином». [220] [221] В 1948 году Морис М. Раппорт , Арда Грин и Ирвин Пейдж из Кливлендской клиники обнаружили вазоконстрикторное вещество в сыворотке крови , и поскольку это был сывороточный агент, влияющий на сосудистый тонус, они назвали его серотонином. [222]
В 1952 году было показано, что энтерамин является тем же веществом, что и серотонин, и по мере того, как был выяснен широкий спектр его физиологических ролей, аббревиатура 5-HT правильного химического названия 5-гидрокситриптамин стала предпочтительным названием в фармакологической области. [223] Синонимы серотонина включают: 5-гидрокситриптамин, энтерамин, вещество DS и 3-(β-аминоэтил)-5-гидроксииндол. [224] В 1953 году Бетти Тварог и Пейдж открыли серотонин в центральной нервной системе. [225] Пейдж считал работу Эрспамера по Octopus vulgaris , Discoglossus pictus , Hexaplex trunculus , Bolinus brandaris , Sepia , Mytilus и Ostrea обоснованной и фундаментальной для понимания этого недавно идентифицированного вещества, но считал его более ранние результаты в различных моделях — особенно полученные из крови крыс — слишком запутанными из-за присутствия других биоактивных химических веществ, включая некоторые другие вазоактивные вещества. [226]
В 1964 году Дальстром и Фьюкс (обсуждаемые в [2]), используя метод гистофлуоресценции Фалька-Хилларпа , обнаружили, что большая часть серотонинергической сомы находится в группах клеточных тел, которые ранее обозначались как ядра шва.
Помимо содействия структурной нейропластичности, вызванной психоделиками, внутриклеточная популяция 5-HT2AR также может способствовать галлюциногенным эффектам психоделиков. Когда мы вводили агент, высвобождающий серотонин, мышам дикого типа, мы не наблюдали HTR. Однако тот же препарат смог вызвать HTR у мышей, экспрессирующих SERT на корковых нейронах mPFC — области мозга, которая, как известно, необходима для HTR (49). Таким образом, активация внутриклеточных корковых 5-HT2AR может играть роль в субъективных эффектах психоделиков. Эта гипотеза дополнительно подтверждается предыдущей работой, демонстрирующей, что высокая доза предшественника серотонина 5-гидрокситриптофана (5-HTP) вызывает HTR у мышей WT, которую можно заблокировать ингибитором N-метилтрансферазы, который предотвращает метаболизм 5-HTP в N-метилтриптамины (50). Ингибирование N-метилтрансферазы не смогло заблокировать HTR, вызванный 5-MeO-DMT (50). В совокупности эта работа подчеркивает, что доступ к внутриклеточным 5-HT2AR важен для агонистов 5-HT2AR, чтобы вызвать HTR.
Октопамин и серотонин регулируют активность нейронов M3, которые управляют сокращением глотки во время
кормления
C. elegans ... Замачивание
Meloidogyne
J2 в dsRNA в присутствии... резорцина плюс серотонина привело к поглощению растворов и подавлению генов, экспрессируемых в кишечнике и пищеводных железах.
стр.
231,
Изменение количества нескольких потенциальных нейротрансмиттеров ... таких как серотонин ... может играть важную роль в ремоделировании ЦНС во время изменения фазы (26, 56, 80).
стр.
233,
У саранчи
S. gregaria
количество серотонина в грудных ганглиях положительно коррелировало со степенью стадного поведения, вызванного различными периодами скученности. Серия фармакологических и поведенческих экспериментов продемонстрировала, что серотонин играет ключевую роль в индуцировании первоначальной поведенческой сегрегации (2, 80). Однако серотонин не отвечает за поддержание стадного поведения, поскольку его количество у долговременно стадной саранчи составляет менее половины от количества у долговременно одиночной саранчи (80). У
L. migratoria
инъекция серотонина также может слегка инициировать стадное поведение, но серотонин, сопровождающий обработку скученностью, вызывал более одиночное поведение, чем инъекция серотонина сама по себе (48). Существенных различий в уровнях серотонина в тканях мозга между двумя фазами
L. migratoria
не было обнаружено . В недавнем отчете Танаки и Нишиде (97) измерялось поведение влечения/избегания у
S. gregaria
после однократных и многократных инъекций серотонина в разных концентрациях. Серотонин оказывал лишь кратковременное воздействие на уровень некоторых локомоторных активностей и не участвовал в контроле стадного поведения (97). Кроме того, неясно, как нейротрансмиттер влияет на это уникальное поведение, поскольку бинарная модель логистической регрессии, использованная в этих исследованиях для поведенческого анализа, в основном фокусировалась только на одном поведенческом параметре, представляющем общее фазовое состояние. Очевидно, что изменение поведенческой фазы может включать альтернативные регуляторные механизмы у разных видов саранчи. Таким образом, эти исследования показывают, что регуляторные механизмы ЦНС, управляющие инициацией и поддержанием изменения фазы, являются видоспецифичными и включают взаимодействия между этими нейротрансмиттерами.
Учитывая ключевую роль аминергической сигнализации, какие нисходящие пути участвуют в установлении долговременной памяти? Отт и др. (63) исследовали роль [] протеинкиназы[] в изменении фазы у
S. gregaria
: ... цАМФ-зависимая протеинкиназа А (PKA). Используя фармакологическое и РНК-интерференционное вмешательство, эти авторы продемонстрировали, что PKA... играет важную роль в регуляции склонности саранчи к приобретению и проявлению стадного поведения. ... К сожалению, хотя и предполагалась корреляция между серотонином и PKA, прямых доказательств предоставлено не было.
...грегаризация вызывается... тактильной стимуляцией... Тактильные стимулы вызывают увеличение биогенных аминов, в частности серотонина, в нервной системе саранчи (1, 116); эти амины играют решающую роль в нейрофизиологии изменения поведенческой фазы саранчи.
Таблица 1
Соответствующие потенциальные пики для различных электроактивных биомолекул, которые производятся или потребляются микробами, о которых сообщается в литературе
...
Серотонин | Оксид индия и олова | +0,67 | 66
