stringtranslate.com

5-НТ7-рецептор

Рецептор 5-HT7 является членом суперсемейства GPCR рецепторов клеточной поверхности и активируется нейротрансмиттером серотонином ( 5-гидрокситриптамином, 5-HT). [5] Рецептор 5-HT7 связан с Gs ( стимулирует выработку внутриклеточной сигнальной молекулы цАМФ ) [6] [7] и экспрессируется в различных тканях человека, особенно в головном мозге, желудочно-кишечном тракте, и в различных кровеносных сосудах. [7] Этот рецептор был целью разработки лекарств для лечения ряда клинических расстройств. [8] Рецептор 5-HT7 кодируется геном HTR7 , который у человека транскрибируется в 3 различных варианта сплайсинга. [9]

Функция

Когда рецептор 5-HT7 активируется серотонином, он запускает каскад событий, начиная с высвобождения стимулирующего G-белка G из комплекса GPCR. Gs , в свою очередь, активирует аденилатциклазу , которая увеличивает внутриклеточные уровни вторичного мессенджера цАМФ .

Рецептор 5-HT7 играет роль в расслаблении гладких мышц сосудистой сети и желудочно-кишечного тракта . [5] Самая высокая плотность рецепторов 5-HT7 наблюдается в таламусе и гипоталамусе , а более высокие плотности присутствуют также в гиппокампе и коре головного мозга . Рецептор 5-HT7 участвует в терморегуляции , циркадном ритме , обучении и памяти , а также сне . Периферические 5-НТ7 - рецепторы локализованы в кишечных нервах; высокие уровни нервных волокон слизистой оболочки, экспрессирующих рецептор 5-HT7, наблюдались в толстой кишке пациентов с синдромом раздраженного кишечника . Существенная роль рецептора 5-НТ 7 в кишечной гипералгезии была продемонстрирована на моделях мышей с висцеральной гиперчувствительностью , в которых новый антагонист рецептора 5-НТ 7 , вводимый перорально, снижал уровень боли в кишечнике. [10] Также предполагается, что этот рецептор может участвовать в регуляции настроения , что позволяет предположить, что он может быть полезной мишенью при лечении депрессии . [11] [12]

Варианты

У человека были идентифицированы три варианта сплайсинга (обозначенные h5-HT 7(a) , h5-HT 7(b) и h5-HT 7(d) ), которые кодируют рецепторы, различающиеся карбоксильными окончаниями . [9] h5-HT 7(a) представляет собой полноразмерный рецептор (445 аминокислот), [7] в то время как h5-HT 7(b) укорочен по аминокислоте 432 из-за альтернативного донорного сайта сплайсинга. h5-HT7 (d) представляет собой отдельную изоформу рецептора: сохранение экзонной кассеты в области, кодирующей карбоксильный конец, приводит к образованию рецептора из 479 аминокислот с c-концом, заметно отличающимся от h5-HT7 ( а) . Вариант сплайсинга 5-HT 7(c) обнаруживается в тканях крыс, но не экспрессируется у человека. И наоборот, крысы не экспрессируют вариант сплайсинга, гомологичный h5-HT 7(d) , поскольку в крысином гене 5-HT 7 отсутствует экзон, необходимый для кодирования этой изоформы. [9] Сродство к связыванию лекарственного средства одинаково для трех вариантов человеческого сплайсинга; [13] однако эффективность обратных агонистов, по-видимому, различается в зависимости от вариантов сплайсинга. [14]

Открытие

В 1983 году были впервые обнаружены доказательства существования 5-HT1 - подобного рецептора. [15] Десять лет спустя рецептор 5-HT7 был клонирован и охарактеризован. [7] С тех пор стало ясно, что рецептор, описанный в 1983 году, представляет собой 5-НТ 7 . [16]

Лиганды

Известны многочисленные ортостерические лиганды от умеренного до высокого сродства. Сигнальные лиганды были обнаружены и разработаны в 2018 году. [17]

Агонисты

Агонисты имитируют эффекты эндогенного лиганда серотонина на рецепторе 5-НТ 7 (↑цАМФ).

Антагонисты

Нейтральные антагонисты (также известные как молчащие антагонисты) связывают рецептор и не обладают внутренней активностью , но блокируют активность агонистов или обратных агонистов. Обратные агонисты ингибируют конститутивную активность рецептора, вызывая функциональные эффекты, противоположные эффектам агонистов (на рецепторе 5-НТ7 : ↓цАМФ). [29] [30] Нейтральные антагонисты и обратные агонисты обычно называются «антагонистами», а в случае рецептора 5-HT7 дифференциация между нейтральными антагонистами и обратными агонистами проблематична из-за разных уровней эффективности обратных агонистов. между вариантами сплайсинга рецепторов. Например, сообщается, что месулергин и метерголин являются нейтральными антагонистами изоформ рецепторов h5-HT 7(a) и h5-HT 7(d) , но эти препараты проявляют выраженные обратные агонистические эффекты на сплайсинговом варианте h5-HT 7(b). . [14]

Инактивация антагонистов

Инактивирующие антагонисты — это неконкурентные антагонисты, которые делают рецептор устойчиво нечувствительным к агонисту, что напоминает десенсибилизацию рецептора. Однако инактивация рецептора 5-HT7 не возникает в результате классически описанных механизмов десенсибилизации рецептора посредством фосфорилирования рецептора, рекрутирования бета-аррестина и интернализации рецептора. [40] Все инактивирующие антагонисты, вероятно, взаимодействуют с рецептором 5-НТ 7 необратимым/псевдонеобратимым образом, как в случае с [ 3 H]рисперидоном. [41] [42]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000148680 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024798 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ аб Ванхонакер П., Хегеман Г., Лейсен Дж.Е. (февраль 2000 г.). «Рецепторы 5-HT7: современные знания и перспективы». Тенденции в фармакологических науках . 21 (2): 70–7. дои : 10.1016/S0165-6147(99)01432-7. ПМИД  10664612.
  6. ^ Руат М., Трайфорт Э., Леурс Р., Тардивель-Лакомб Дж., Диас Дж., Арранг Дж. М., Шварц Дж. К. (сентябрь 1993 г.). «Молекулярное клонирование, характеристика и локализация высокоаффинного рецептора серотонина (5-HT7), активирующего образование цАМФ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (18): 8547–51. Бибкод : 1993PNAS...90.8547R. дои : 10.1073/pnas.90.18.8547 . ПМК 47394 . ПМИД  8397408. 
  7. ^ abcd Бард Дж. А., Згомбик Дж., Адхам Н., Вайс П., Бранчек Т. А., Вайншанк Р. Л. (ноябрь 1993 г.). «Клонирование нового человеческого рецептора серотонина (5-HT7), положительно связанного с аденилатциклазой». Журнал биологической химии . 268 (31): 23422–6. дои : 10.1016/S0021-9258(19)49479-9 . ПМИД  8226867.
  8. ^ Мни-Филали О, Ламбас-Сеньас Л, Циммер Л, Хадджери Н (декабрь 2007 г.). «Антагонисты рецепторов 5-HT7 как новый класс антидепрессантов». Новости и перспективы наркотиков . 20 (10): 613–8. дои : 10.1358/dnp.2007.20.10.1181354. ПМИД  18301795.
  9. ^ abc Хайдманн Д.Е., Меткалф М.А., Коэн Р., Хэмблин М.В. (апрель 1997 г.). «Четыре изоформы рецептора 5-гидрокситриптамина7 (5-HT7) у человека и крысы, полученные методом альтернативного сплайсинга: видовые различия из-за измененной организации интрон-экзон». Журнал нейрохимии . 68 (4): 1372–81. дои : 10.1046/j.1471-4159.1997.68041372.x. PMID  9084407. S2CID  25951920.
  10. ^ Ab Chang WY, Yang YT, She MP, Tu CH, Lee TC, Wu MS, Sun CH, Hsin LW, Yu LC (2022). «Разрастание кишечных нейритов, зависимое от рецептора 5-HT 7, способствует висцеральной гиперчувствительности при синдроме раздраженного кишечника». Лабораторное исследование . 102 (9): 1023–1037. doi : 10.1038/s41374-022-00800-z. ПМК 9420680 . ПМИД  35585132. 
  11. ^ Хедлунд П.Б., Сатклифф Дж.Г. (сентябрь 2004 г.). «Функциональные, молекулярные и фармакологические достижения в исследованиях рецепторов 5-HT7». Тенденции в фармакологических науках . 25 (9): 481–6. doi :10.1016/j.tips.2004.07.002. ПМИД  15559250.
  12. ^ Науменко В.С., Попова Н.К., Лачивита Е, Леопольдо М, Понимаскин Е.Г. (июль 2014 г.). «Взаимодействие между рецепторами серотонина 5-HT1A и 5-HT7 при депрессивных расстройствах». Нейронауки и терапия ЦНС . 20 (7): 582–90. дои : 10.1111/cns.12247. ПМК 6493079 . ПМИД  24935787. 
  13. ^ Кроберт К.А., Бах Т., Сиверсвен Т., Квингедал А.М., Леви Ф.О. (июнь 2001 г.). «Клонированные варианты сплайсинга человеческого рецептора 5-HT7: сравнительная характеристика их фармакологии, функции и распространения». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 363 (6): 620–32. дои : 10.1007/s002100000369. PMID  11414657. S2CID  21899516.
  14. ^ аб Кроберт К.А., Леви Ф.О. (март 2002 г.). «Варианты сплайсинга человеческого рецептора серотонина 5-HT7: конститутивная активность и обратные агонистические эффекты». Британский журнал фармакологии . 135 (6): 1563–71. дои : 10.1038/sj.bjp.0704588. ПМЦ 1573253 . ПМИД  11906971. 
  15. ^ Фенюк В., Хамфри П.П., Уоттс А.Д. (декабрь 1983 г.). «Вызванное 5-гидрокситриптамином расслабление изолированных гладких мышц млекопитающих». Европейский журнал фармакологии . 96 (1–2): 71–8. дои : 10.1016/0014-2999(83)90530-7. ПМИД  6662198.
  16. ^ Хойер Д., Хэннон Дж.П., Мартин Г.Р. (апрель 2002 г.). «Молекулярное, фармакологическое и функциональное разнообразие 5-НТ-рецепторов». Фармакология Биохимия и поведение . 71 (4): 533–54. дои : 10.1016/S0091-3057(01)00746-8. PMID  11888546. S2CID  25543069.
  17. ^ Ким Ю, Ким Х, Ли Дж, Ли Дж. К., Мин С. Дж., Сон Дж., Рим Х., Тэ Дж., Ли HJ, Чу Х. (август 2018 г.). «Открытие β-аррестин-смещенных лигандов 5-HT7R». Дж. Мед. Хим . 61 (16): 7218–7233. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b00642. PMID  30028132. S2CID  51700960.
  18. ^ Спроус Дж., Рейнольдс Л., Ли X, Бразелтон Дж., Шмидт А. (январь 2004 г.). «8-OH-DPAT как агонист 5-HT7: фазовые сдвиги циркадных биологических часов за счет увеличения выработки цАМФ». Нейрофармакология . 46 (1): 52–62. doi :10.1016/j.neuropharm.2003.08.007. PMID  14654097. S2CID  41623573.
  19. ^ Дэвис М.А., Шеффлер DJ, Рот Б.Л. Арипипразол: новый атипичный антипсихотический препарат с уникальной фармакологией. Обзоры препаратов для ЦНС [Интернет]. 2004 [цитировано 4 августа 2013 г.]; 10(4): 317–36. Доступно по адресу: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2004.tb00030.x/pdf.
  20. ^ Бренчат А, Эхарке М, Заманильо Д, Вела Дж. М., Ромеро Л. (август 2011 г.). «Усиление морфиновой аналгезии за счет адъювантной активации рецепторов 5-HT7». Журнал фармакологических наук . 116 (4): 388–91. дои : 10.1254/jphs.11039sc . ПМИД  21778664.
  21. ^ Бренчат А, Надаль X, Ромеро Л, Овалье С, Муро А, Санчес-Арройос Р, Портильо-Салидо Е, Пухоль М, Монтеро А, Кодони X, Бургеньо Дж, Заманильо Д, Хамон М, Мальдонадо Р, Вела ХМ ( июнь 2010 г.). «Фармакологическая активация 5-HT7-рецепторов снижает механическую и термическую гиперчувствительность, вызванную повреждением нервов». Боль . 149 (3): 483–94. дои : 10.1016/j.pain.2010.03.007. PMID  20399562. S2CID  16613426.
  22. ^ Бренчат А, Ромеро Л., Гарсиа М., Пухоль М., Бургеньо Дж., Торренс А., Хамон М., Байенс Дж. М., Бушманн Х., Заманильо Д., Вела Дж. М. (февраль 2009 г.). «Активация рецептора 5-HT7 ингибирует механическую гиперчувствительность, вторичную по отношению к сенсибилизации к капсаицину у мышей». Боль . 141 (3): 239–47. дои : 10.1016/j.pain.2008.11.009. PMID  19118950. S2CID  27144262.
  23. ^ Пауэлл С.Л., Гёдеке Т., Николич Д., Чен С.Н., Ан С., Дитц Б., Фарнсворт Н.Р., ван Бримен Р.Б., Ланкин округ Колумбия, Паули Г.Ф., Болтон Дж.Л. (декабрь 2008 г.). «Серотонинергическая активность клопогона черного in vitro и идентификация N (омега)-метилсеротонина как потенциального активного компонента». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 56 (24): 11718–26. дои : 10.1021/jf803298z. ПМЦ 3684073 . ПМИД  19049296. 
  24. ^ Леопольдо М., Лачивита Э., Контино М., Колабуфо Н.А., Берарди Ф., Перроне Р. (август 2007 г.). «Исследование взаимосвязи структура-активность N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-4-арил-1-пиперазингексанамидов, класса агентов рецептора 5-HT7. 2». Журнал медицинской химии . 50 (17): 4214–21. дои : 10.1021/jm070487n. ПМИД  17649988.
  25. ^ Леопольдо М, Берарди Ф, Колабуфо Н.А., Контино М, Лачивита Э, Нисо М, Перроне Р, Торторелла В (декабрь 2004 г.). «Исследование взаимосвязи структура-аффинность N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-4-арил-1-пиперазиналкиламидов, нового класса агентов рецептора 5-гидрокситриптамина7». Журнал медицинской химии . 47 (26): 6616–24. дои : 10.1021/jm049702f. ПМИД  15588097.
  26. ↑ Хогендорф А.С., Хогендорф А., Курчаб Р., Сатала Г., Ленда Т., Валчак М., Латач Г., Хандзлик Дж., Кич-Кононович К., Веронска Ю.М., Возняк М., Чеслик П., Бугно Р., Старонь Дж., Боярский А.Ю. (май 2017 г.) ). «Низкоосновные агонисты рецептора 5-HT7, синтезированные с использованием многокомпонентного протокола Ван Лейзена». Научные отчеты . 7 (1444): 1444. Бибкод : 2017NatSR...7.1444H. дои : 10.1038/s41598-017-00822-4. ПМЦ 5431432 . ПМИД  28473721. 
  27. ^ Латач Г, Хогендорф А.С., Хогендорф А, Любельска А, Вероньска Ю.М., Возняк М., Чеслик П., Кич-Кононович К., Хандзлик Дж., Боярский А.Ю. (сентябрь 2018 г.). «Поиск альтернативы 5-CT. Оценка in vitro и in vivo новых фармакологических средств: 3-(1-алкил-1H-имидазол-5-ил)-1H-индол-5-карбоксамиды, низкоосновность 5-HT7 агонисты рецепторов». МедХимКомм . 9 (11): 1882–1890. дои : 10.1039/c8md00313k. ПМК 6256855 . ПМИД  30568756. 
  28. ^ Хогендорф А.С., Хогендорф А., Попиолек-Барчик К., Цехановска А., Мика Дж., Сатала Г., Валчак М., Латач Г., Хандзлик Ю., Кич-Кононович К., Понимаскин Е., Шаде С., Зеуг А., Бията М., Кубицки М., Курчаб Р, Ленда Т, Старонь Ю, Курчаб Р, Сатала Г, Ленда Т, Валчак М, Латач Г, Хандзлик Ю, Кец-Кононович К, Веронска Ю., Возняк М, Чеслик П, Бугно Р, Старонь Дж, Бугно Р, Душиньска Б, Пиларски Б, Боярски АЯ (2019). «Фторированные конъюгаты индол-имидазол: селективные пероральные биодоступные низкоосновные агонисты рецептора 5-HT7, потенциальные нейропатические обезболивающие». Европейский журнал медицинской химии . 170 : 261–275. doi :10.1016/j.ejmech.2019.03.017. PMID  30904783. S2CID  85498356.
  29. ^ Питтала В., Салерно Л., Модика М., Сиракузы М.А., Ромео Дж. (сентябрь 2007 г.). «Лиганды рецептора 5-HT7: последние разработки и потенциальное терапевтическое применение». Мини-обзоры по медицинской химии . 7 (9): 945–60. дои : 10.2174/138955707781662663. ПМИД  17897083.
  30. ^ Леопольдо М (март 2004 г.). «Рецепторы серотонина (7) (5-HT (7) Rs) и их лиганды». Современная медицинская химия . 11 (5): 629–61. дои : 10.2174/0929867043455828. ПМИД  15032609.
  31. ^ Волк Б, Баркочи Дж, Хегедус Э, Удвари С, Гачали И, Мезей Т, Паллаги К, Компань Х, Левай Г, Эдьед А, Харсинг Л.Г., Спеддинг М, Симиг Г (апрель 2008 г.). «(Фенилпиперазинилбутил)оксиндолы как селективные антагонисты рецептора 5-HT7». Журнал медицинской химии . 51 (8): 2522–32. дои : 10.1021/jm070279v. ПМИД  18361484.
  32. ^ Аббас А.И., Хедлунд П.Б., Хуанг Х.П., Тран Т.Б., Мельцер Х.И., Рот Б.Л. (июль 2009 г.). «Амисульприд является мощным антагонистом 5-HT7: значение антидепрессивного действия in vivo». Психофармакология . 205 (1): 119–28. дои : 10.1007/s00213-009-1521-8. ПМЦ 2821721 . ПМИД  19337725. 
  33. ^ Иващенко А.В., Лавровский Ю., Окунь И. (2016). «AVN-101: многоцелевой препарат-кандидат для лечения заболеваний ЦНС». Дис Дж. Альцгеймера . 53 (2): 583–620. дои : 10.3233/JAD-151146. ПМЦ 4969713 . ПМИД  27232215. 
  34. ^ Лачивита Е, Патарнелло Д, Строт Н, Кароли А, Нисо М, Контино М, Де Джорджио П, Ди Пилато П, Колабуфо Н.А., Берарди Ф, Перроне Р, Свеннингссон П, Хедлунд ПБ, Леопольдо М (2012). «Исследования мотива 1-(2-бифенил)пиперазина: идентификация новых сильных и селективных лигандов для рецептора серотонина7 (5-HT7) с агонистическим или антагонистическим действием in vitro или ex vivo». Журнал медицинской химии . 55 (14): 6375–6380. дои : 10.1021/jm3003679. ПМИД  22738316.
  35. ^ аб Ромеро Г., Пужоль М., Пауэлс П.Дж. (октябрь 2006 г.). «Повторный анализ конститутивно активных рецепторов 5-HT7(a) крысы и человека в клетках HEK-293F демонстрирует отсутствие молчащих свойств у зарегистрированных нейтральных антагонистов». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 374 (1): 31–9. doi : 10.1007/s00210-006-0093-y. PMID  16967291. S2CID  25203956.
  36. ^ Forbes IT, Даббс С., Дакворт Д.М., Дженнингс А.Дж., Кинг Ф.Д., Ловелл П.Дж., Браун А.М., Коллин Л., Хаган Дж.Дж., Миддлмисс Д.Н., Райли Г.Дж., Томас Д.Р., Аптон Н. (февраль 1998 г.). «(R)-3,N-диметил-N-[1-метил-3-(4-метилпиперидин-1-ил)пропил]бензолсульфонамид: первый селективный антагонист рецептора 5-HT7». Журнал медицинской химии . 41 (5): 655–7. дои : 10.1021/jm970519e. ПМИД  9513592.
  37. ^ ab Mahé C, Loetscher E, Feuerbach D, Müller W, Seiler MP, Schoeffter P (июль 2004 г.). «Дифференциальная обратная эффективность агонистов SB-258719, SB-258741 и SB-269970 в отношении рекомбинантных рецепторов серотонина 5-HT7 человека». Европейский журнал фармакологии . 495 (2–3): 97–102. дои : 10.1016/j.ejphar.2004.05.033. ПМИД  15249157.
  38. ^ Ловелл П.Дж., Бромидж С.М., Даббс С., Дакворт Д.М., Forbes IT, Дженнингс А.Дж., Кинг Ф.Д., Миддлмисс Д.Н., Рахман С.К., Сондерс Д.В., Коллин Л.Л., Хаган Дж.Дж., Райли Г.Дж., Томас Д.Р. (февраль 2000 г.). «Новый, мощный и селективный антагонист 5-НТ(7): (R)-3-(2-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил)пирролидин-1-сульфонил)фенол (SB- 269970)». Журнал медицинской химии . 43 (3): 342–5. дои : 10.1021/jm991151j. ПМИД  10669560.
  39. ^ Forbes IT, Дуглас С., Гриббл А.Д., Ифе Р.Дж., Лайтфут AP, Гарнер А.Э., Райли Г.Дж., Джеффри П., Стивенс А.Дж., Стин Т.О., Томас Д.Р. (ноябрь 2002 г.). «SB-656104-A: новый антагонист рецептора 5-HT (7) с улучшенными свойствами in vivo». Письма по биоорганической и медицинской химии . 12 (22): 3341–4. doi : 10.1016/S0960-894X(02)00690-X. ПМИД  12392747.
  40. ^ Чжан Дж., Фергюсон С.С., Барак Л.С., Абер М.Дж., Гирос Б., Лефковиц Р.Дж., Кэрон М.Г. (1997). «Молекулярные механизмы передачи сигналов рецептора, связанного с G-белком: роль киназ и аррестинов, связанных с G-белком рецептора, в десенсибилизации и ресенсибилизации рецепторов». Рецепторы и каналы . 5 (3–4): 193–9. ПМИД  9606723.
  41. ^ abcd Смит С., Рахман Т., Тухи Н., Мазуркевич Дж., Херрик-Дэвис К., Тейтлер М. (октябрь 2006 г.). «Рисперидон необратимо связывается с серотониновым рецептором h5-HT7 и инактивирует его». Молекулярная фармакология . 70 (4): 1264–70. дои : 10.1124/моль.106.024612. PMID  16870886. S2CID  1678887.
  42. ^ abcd Knight JA, Смит С., Тухи Н., Кляйн М.Т., Тейтлер М. (февраль 2009 г.). «Фармакологический анализ новой, быстрой и мощной инактивации человеческого рецептора 5-гидрокситриптамина7 рисперидоном, 9-ОН-рисперидоном и другими инактивирующими антагонистами». Молекулярная фармакология . 75 (2): 374–80. дои : 10.1124/моль.108.052084. ПМК 2671286 . ПМИД  18996971. 

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .