stringtranslate.com

5-НТ6-рецептор

Рецептор 5HT6 представляет собой подтип рецептора 5HT , который связывает эндогенный нейромедиатор серотонин ( 5-гидрокситриптамин, 5HT). [5] Это рецептор, связанный с G-белком (GPCR), который связан с G и опосредует возбуждающую нейротрансмиссию . [5] HTR6 обозначает человеческий ген , кодирующий рецептор . [6]

Распределение

Рецептор 5НТ6 экспрессируется почти исключительно в головном мозге . [7] Он распределяется в различных областях, включая, помимо прочего, обонятельный бугорок , кору головного мозга ( лобную и энторинальную области), прилежащее ядро , полосатое тело , хвостатое ядро , гиппокамп и молекулярный слой мозжечка . [5] [8] [9] Основываясь на его распространенности в экстрапирамидных , лимбических и корковых областях, можно предположить, что рецептор 5HT6 играет роль в таких функциях, как контроль моторики , эмоциональность , познание и память . [7] [9] [10]

Функция

Было показано, что блокада центральных 5НТ6 - рецепторов увеличивает глутаматергическую и холинергическую нейротрансмиссию в различных областях мозга, [11] [12] [13] [14] , тогда как активация широко усиливает ГАМКергическую передачу сигналов. [15] Антагонизм 5HT6 - рецепторов также способствует высвобождению дофамина и норадреналина в лобной коре, [14] [16] , тогда как стимуляция имеет противоположный эффект. [15]

Как лекарственная мишень для антагонистов

Несмотря на то, что рецептор 5НТ6 обладает функционально возбуждающим действием, он в значительной степени локализован совместно с ГАМКергическими нейронами и, следовательно, вызывает общее торможение мозговой активности. [15] Параллельно с этим предполагается, что антагонисты 5HT6 улучшают когнитивные функции, обучение и память. [17] Такие агенты, как латрепирдин , идалопирдин (Lu AE58054) и интепирдин (SB-742,457/RVT-101), были оценены как новые методы лечения болезни Альцгеймера и других форм деменции . [14] [18] [19] Однако исследования III фазы латрепирдина, идалопирдина и интепирдина не продемонстрировали эффективности.

Также было показано, что антагонисты 5HT6 снижают аппетит и способствуют снижению веса , и в результате PRX-07034 , BVT-5,182 и BVT-74,316 исследуются для лечения ожирения . [20] [21]

В качестве лекарственной мишени для агонистов

Недавно было продемонстрировано, что агонисты 5HT6 WAY-181,187 и WAY-208,466 активны на моделях депрессии , тревоги и обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) на грызунах, и такие агенты могут быть полезными для лечения этих состояний. [15] [22] Кроме того, непрямая активация 5HT6 может играть роль в терапевтическом эффекте серотонинергических антидепрессантов , таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклические антидепрессанты (ТЦА). [ нужна цитата ]

Лиганды

В настоящее время разработано большое количество селективных 5HT6- лигандов . [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31]

Агонисты

Полные агонисты

Частичные агонисты

Антагонисты и обратные агонисты

Генетика

Полиморфизмы гена HTR6 связаны с нервно-психическими расстройствами . Например, показана связь между полиморфизмом C267T ( rs1805054 ) и болезнью Альцгеймера . [45] Другие изучали полиморфизм в отношении болезни Паркинсона . [46]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000158748 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028747 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Коэн Р., Меткалф М.А., Хан Н., Драк Т., Хюбнер К., Лахович Дж.Е., Мельцер Х.И., Сибли Д.Р., Рот Б.Л. , Хэмблин М.В. (январь 1996 г.). «Клонирование, характеристика и хромосомная локализация серотонинового рецептора 5HT 6 человека ». Журнал нейрохимии . 66 (1): 47–56. doi :10.1046/j.1471-4159.1996.66010047.x. PMID  8522988. S2CID  35874409.
  6. ^ «Ген Энтреза: рецептор 5-гидрокситриптамина (серотонина) HTR6 6» .
  7. ^ ab Woolley ML, Marsden CA, Fone KC (февраль 2004 г.). «5НТ6 рецепторы ». Текущие цели по борьбе с наркотиками. ЦНС и неврологические расстройства . 3 (1): 59–79. дои : 10.2174/1568007043482561. ПМИД  14965245.
  8. ^ Руат М, Трайфорт Э, Арранг Дж. М., Тардивель-Лакомб Дж., Диас Дж., Леурс Р., Шварц Дж. К. (май 1993 г.). «Новый рецептор крысиного серотонина (5-НТ 6 ): молекулярное клонирование, локализация и стимуляция накопления цАМФ». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 193 (1): 268–76. дои : 10.1006/bbrc.1993.1619. ПМИД  8389146.
  9. ^ ab Жерар С., Мартр М.П., ​​Лефевр К., Микель MC, Верже Д., Ланфюмей Л., Дусе Э., Хамон М., Эль-Местикави С. (январь 1997 г.). «Иммунолокализация материала, подобного рецептору серотонина 5-НТ 6 , в центральной нервной системе крыс». Исследования мозга . 746 (1–2): 207–19. дои : 10.1016/S0006-8993(96)01224-3. PMID  9037500. S2CID  23364990.
  10. ^ Хамон М., Дусе Э., Лефевр К., Микель MC, Ланфумей Л., Инсаусти Р., Фречилла Д., Дель Рио Дж., Верже Д. (август 1999 г.). «Антитела и антисмысловые олигонуклеотиды для исследования распределения и предполагаемых функций центральных 5НТ6-рецепторов». Нейропсихофармакология . 21 (2 доп): 68С–76С. дои : 10.1016/S0893-133X(99)00044-5 . ПМИД  10432491.
  11. ^ Доусон, Лос-Анджелес, штаб-квартира Нгуена, Ли П. (май 2000 г.). «Влияние антагониста 5HT (6) SB-271046 in vivo на внеклеточные концентрации норадреналина, дофамина, 5HT, глутамата и аспартата в стриарной и лобной коре». Британский журнал фармакологии . 130 (1): 23–6. дои : 10.1038/sj.bjp.0703288. ПМК 1572041 . ПМИД  10780993. 
  12. ^ Доусон, Лос-Анджелес, штаб-квартира Нгуена, Ли П. (ноябрь 2001 г.). «Антагонист рецептора 5HT(6) SB-271046 избирательно усиливает возбуждающую нейротрансмиссию в лобной коре и гиппокампе крысы». Нейропсихофармакология . 25 (5): 662–8. дои : 10.1016/S0893-133X(01)00265-2 . ПМИД  11682249.
  13. ^ King MV, Sleight AJ, Woolley ML, Topham IA, Marsden CA, Fone KC (август 2004 г.). «Антагонисты рецепторов 5HT 6 устраняют зависящий от задержки дефицит в различении новых объектов путем усиления консолидации - эффект, чувствительный к антагонизму рецептора NMDA». Нейрофармакология . 47 (2): 195–204. doi :10.1016/j.neuropharm.2004.03.012. PMID  15223298. S2CID  1736645.
  14. ^ abc Upton N, Chuang TT, Hunter AJ, Virley DJ (июль 2008 г.). «Антагонисты рецепторов 5HT6 как новые средства, улучшающие когнитивные функции при болезни Альцгеймера». Нейротерапия . 5 (3): 458–69. дои :10.1016/j.nurt.2008.05.008. ПМК 5084247 . ПМИД  18625457. 
  15. ^ abcd Шехтер Л.Е., Лин К., Смит Д.Л., Чжан Г., Шан К., Платт Б., Брандт М.Р., Доусон Л.А., Коул Д., Бернотас Р., Робишо А., Розенцвейг-Липсон С., Бейер CE (май 2008 г.). «Нейрофармакологический профиль новых и селективных агонистов рецепторов 5-HT6: WAY-181187 и WAY-208466». Нейропсихофармакология . 33 (6): 1323–35. дои : 10.1038/sj.npp.1301503 . ПМИД  17625499.
  16. ^ Лакруа LP, Доусон Л.А., Хаган Дж.Дж., Хайдбредер Калифорния (февраль 2004 г.). «Антагонист рецептора 5-HT 6 SB-271046 повышает внеклеточные уровни моноаминов в медиальной префронтальной коре крыс». Синапс . 51 (2): 158–64. дои : 10.1002/syn.10288. PMID  14618683. S2CID  6539467.
  17. ^ King MV, Марсден, Калифорния, Fone KC (сентябрь 2008 г.). «Роль рецепторов 5HT(1A), 5HT4 и 5HT6 в обучении и памяти». Тенденции в фармакологических науках . 29 (9): 482–92. doi : 10.1016/j.tips.2008.07.001. ПМИД  19086256.
  18. ^ Geldenhuys WJ, Ван дер Шиф CJ (2008). «Антагонисты рецепторов серотонина 5HT6 для лечения болезни Альцгеймера». Актуальные темы медицинской химии . 8 (12): 1035–48. дои : 10.2174/156802608785161420. PMID  18691131. Архивировано из оригинала 14 апреля 2013 года.
  19. ^ Geldenhuys WJ, Ван дер Шиф CJ (июль 2009 г.). «Рецептор серотонина 5-HT 6 : жизнеспособная мишень для лечения когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера». Экспертный обзор нейротерапии . 9 (7): 1073–85. дои : 10.1586/ern.09.51. PMID  19589055. S2CID  3066907.
  20. ^ ab Heal DJ, Smith SL, Fisas A, Codony X, Buschmann H (февраль 2008 г.). «Селективные лиганды рецептора 5-HT6 : прогресс в разработке нового фармакологического подхода к лечению ожирения и связанных с ним метаболических нарушений». Фармакология и терапия . 117 (2): 207–31. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.08.006. ПМИД  18068807.
  21. ^ Фрассетто А., Чжан Дж., Лао Дж.З., Уайт А., Мецгер Дж.М., Фонг Т.М., Чен Р.З. (октябрь 2008 г.). «Снижение чувствительности к ожирению, вызванному диетой, у мышей, несущих мутантный рецептор 5-НТ 6 ». Исследования мозга . 1236 : 140–4. doi :10.1016/j.brainres.2008.08.012. PMID  18755168. S2CID  33355136.
  22. ^ Карр Г.В., Шехтер Л.Е., Лаки I (февраль 2011 г.). «Антидепрессивное и анксиолитическое действие селективных агонистов рецепторов 5HT6 у крыс». Психофармакология . 213 (2–3): 499–507. дои : 10.1007/s00213-010-1798-7. ПМК 2910165 . ПМИД  20217056. 
  23. ^ Трани Дж., Бэддели С.М., Бриггс М.А., Чуанг Т.Т., Дикс Н.Дж., Джонсон С.Н., Хазраги А.А., Мид Т.Л., Медхерст А.Д., Милнер П.Х., Куинн Л.П., Рэй А.М., Риверс Д.А., Стин Т.О., Стемп Г, Трейл БК, Уитти ДР (октябрь 2008 г.). «Трициклические производные азепина как селективные антагонисты пенетрантных рецепторов 5-НТ 6 в мозг ». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (20): 5698–700. дои : 10.1016/j.bmcl.2008.08.010. ПМИД  18793848.
  24. ^ Лю К.Г., Ло-младший, Комери Т.А., Чжан Г.М., Чжан Ю., Коваль Д.М., Смит Д.Л., Ди Л., Кернс Э.Х., Шехтер Л.Е., Робишо А.Дж. (февраль 2009 г.). «Идентификация ряда бензоксазолов как мощных лигандов 5-НТ 6 ». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (4): 1115–7. дои : 10.1016/j.bmcl.2008.12.107. ПМИД  19152787.
  25. ^ Ли М., Рангисетти Дж.Б., Пуллагурла М.Р., Дукат М., Сетола В., Рот Б.Л., Гленнон Р.А. (март 2005 г.). «1-(1-Нафтил)пиперазин как новая матрица для лигандов 5-HT6- серотониновых рецепторов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (6): 1707–11. doi :10.1016/j.bmcl.2005.01.031. ПМИД  15745826.
  26. ^ Сиказве Д., Бондарев М.Л., Дукат М., Рангисетти Дж.Б., Рот Б.Л., Гленнон Р.А. (август 2006 г.). «Связывание сульфонилсодержащих арилалкиламинов с рецепторами серотонина 5HT 6 человека ». Журнал медицинской химии . 49 (17): 5217–25. дои : 10.1021/jm060469q. ПМИД  16913710.
  27. ^ Бенаму Б., Мартин-Фонтеча М., Васкес-Вилья Х., Пардо Л., Лопес-Родригес М.Л. (2014). «Антагонисты рецепторов серотонина 5-HT6 для лечения когнитивной недостаточности при болезни Альцгеймера». Дж. Мед. Хим . 57 (17): 7160–81. дои : 10.1021/jm5003952. ПМИД  24850589.
  28. ^ ван Лоевезейн А., Венхорст Дж., Ивема Баккер В.И., Ланге Дж.Х., де Луфф В., Хенцен Р., де Врис Дж., ван де Вестейн Р.П., ден Хартог А.П., Верхуг С., ван дер Нойт М.А., де Бруин Н.М., Крузе К.Г. ( 2016). «Оптимизация N'-(арилсульфонил)пиразолин-1-карбоксамидинов путем использования нового сайта взаимодействия в кармане антагонистического связывания 5-HT6». Биоорг. Мед. хим. Летт . 26 (6): 1605–11. doi :10.1016/j.bmcl.2016.02.001. ПМИД  26876931.
  29. ^ Ахмед М., Бриггс М.А., Бромидж С.М., Бак Т., Кэмпбелл Л., Дикс Н.Дж., Гарнер А., Гордон Л., Хампрехт Д.В., Холланд В., Джонсон CN, Медхерст А.Д., Митчелл DJ, Мосс С.Ф., Паулз Дж., Сил Дж.Т., Стин Т.О., Стемп Г., Томпсон М., Трейл Б, Аптон Н., Уинборн К., Уитти Д.Р. (ноябрь 2005 г.). «Бициклические гетероарилпиперазины как селективные антагонисты пенетрантных рецепторов 5-HT6 в головной мозг » . Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (21): 4867–71. doi :10.1016/j.bmcl.2005.06.107. ПМИД  16143522.
  30. ^ Алькальде Э., Мескида Н., Фригола Дж., Лопес-Перес С., Мерсе Р. (октябрь 2008 г.). «Каркасы на основе индена. Разработка и синтез новых лигандов рецептора серотонина 5HT 6 ». Органическая и биомолекулярная химия . 6 (20): 3795–810. дои : 10.1039/b808641a. ПМИД  18843410.
  31. ^ Чжоу П., Ян Ю, Бернотас Р., Харрисон Б.Л., Хурин Д., Робишо А.Дж., Чжан Г.М., Смит Д.Л., Шехтер Л.Е. (март 2005 г.). «4-(2-Аминоэтокси)-N-(фенилсульфонил)индолы как новые лиганды рецептора 5-HT6» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (5): 1393–6. doi :10.1016/j.bmcl.2005.01.005. ПМИД  15713394.
  32. ^ Гленнон Р.А., Ли М., Рангисетти Дж.Б., Дукат М., Рот Б.Л., Сэвидж Дж.Э., Макбрайд А., Раузер Л., Хуфайсен С., Ли Д.К. (март 2000 г.). «2-Замещенные триптамины: агенты с селективностью к 5HT (6) серотониновым рецепторам». Журнал медицинской химии . 43 (5): 1011–8. дои : 10.1021/jm990550b. ПМИД  10715164.
  33. ^ Алькальде Э., Мескида Н., Лопес-Перес С., Фригола Дж., Мерсе Р. (февраль 2009 г.). «Каркасы на основе индена. 2. Индол-инденовый переключатель: открытие новых инденилсульфонамидов в качестве агонистов серотониновых рецепторов 5-HT 6 ». Журнал медицинской химии . 52 (3): 675–87. дои : 10.1021/jm8009469. ПМИД  19159187.
  34. ^ Ромеро Г., Санчес Э., Пухоль М., Перес П., Кодони X, Холенц Дж., Бушманн Х., Пауэлс П.Дж. (август 2006 г.). «Эффективность селективных лигандов рецептора 5-HT6, определяемая путем мониторинга сигнальных путей цАМФ, опосредованных рецептором 5-HT6». Британский журнал фармакологии . 148 (8): 1133–43. дои : 10.1038/sj.bjp.0706827. ПМК 1752021 . ПМИД  16865095. 
  35. ^ Фисас А, Кодони X, Ромеро Г, Дордал А, Хиральдо Дж, Мерсе Р, Холенц Дж, Вранг Н, Соренсен РВ, Хил Д, Бушманн Х, Паувелс П.Дж. (август 2006 г.). «Хроническая модуляция рецептора 5-HT6 с помощью E-6837 вызывает гипофагию и устойчивую потерю веса у крыс с ожирением, вызванным диетой». Британский журнал фармакологии . 148 (7): 973–83. дои : 10.1038/sj.bjp.0706807. ПМК 1751931 . ПМИД  16783408. 
  36. ^ Мэттссон С, Сонессон С, Сандал А, Грейнер Х.Э., Гассен М., Плашке Дж., Лейброк Дж., Бётчер Х. (октябрь 2005 г.). «2-Алкил-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-индолы как новые агонисты рецептора 5-HT 6 ». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (19): 4230–4. doi :10.1016/j.bmcl.2005.06.067. ПМИД  16055331.
  37. ^ Ястржебска-Венсек М, Сивек А, Партика А, Анткевич-Михалюк Л, Михалюк Ю, Романьска И, Колачковски М, Весоловска А (2016). «Исследование механизма, ответственного за потенциальную антидепрессивную активность EMD 386088, частичного агониста 5-HT6 у крыс». Арка Наунина-Шмидеберга. Фармакол . 389 (8): 839–49. дои : 10.1007/s00210-016-1245-3. ПМЦ 4939156 . ПМИД  27106213. 
  38. ^ Боесс Ф.Г., Монсма Ф.Дж., Кароло С., Мейер В., Радлер А., Цвингельштейн С., Слейт А.Дж. (1997). «Функциональная характеристика и связывание радиолигандов крысиных 5-НТ6- рецепторов , стабильно экспрессируемых в клетках HEK293». Нейрофармакология . 36 (4–5): 713–20. дои : 10.1016/s0028-3908(97)00019-1. PMID  9225298. S2CID  41813873.
  39. ^ Хьюгерт А., Брисандер М., Вранге Ю., Критикос М., Норрлинд Б., Свенссон М., Бисрат М., Остелиус Дж. (февраль 2006 г.). «Физическая характеристика безводных и водных форм гидрохлоридной соли BVT.5182, нового антагониста рецептора 5-HT (6)». Разработка лекарств и промышленная фармация . 32 (2): 185–96. дои : 10.1080/03639040500466122. PMID  16537199. S2CID  39505659.
  40. ^ Ву Дж, Ли Q, Безпрозванный I (2008). «Оценка димебона в клеточной модели болезни Хантингтона». Молекулярная нейродегенерация . 3:15 . дои : 10.1186/1750-1326-3-15 . ПМЦ 2577671 . ПМИД  18939977. 
  41. ^ Иващенко А.В., Фролов Е.Б., Митькин О.Д., Кисиль В.М., Хват А.В., Окунь И.М., Ткаченко С.Е. (июнь 2009 г.). «Синтез и биологическая оценка новых аналогов гамма-карболина димебона как мощных антагонистов рецепторов 5-НТ 6 ». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (12): 3183–7. doi :10.1016/j.bmcl.2009.04.128. ПМИД  19443217.
  42. ^ Гравиус А, Лаши Дж, Петрашек М, Саги К, Нагель Дж, Шамбон С, Вегенер Н, Валастро Б, Даниш В, Гертьян I (2011). «Эффекты антагонистов 5-HT6, Ro-4368554 и SB-258585, в тестах, используемых для выявления когнитивного улучшения и антипсихотической активности». Бехав Фармакол . 22 (2): 122–35. дои : 10.1097/FBP.0b013e328343d804. PMID  21301322. S2CID  24948197.
  43. ^ Лю К.Г., Робишо А.Дж., Бернотас Р.К., Ян Ю, Ло-младший, Чжан М.Ю., Хьюз З.А., Хаселтон С., Чжан Г.М., Чжан Дж.Ю., Коваль Д.М., Смит Д.Л., Шехтер Л.Е., Комери Т.А. (ноябрь 2010 г.). «5-Пиперазинил-3-сульфонилиндазолы как мощные и селективные антагонисты 5-гидрокситриптамина-6». Журнал медицинской химии . 53 (21): 7639–46. дои : 10.1021/jm1007825. ПМИД  20932009.
  44. ^ Na JR, Oh DR, Han S, Kim YJ, Choi E, Bae D, Oh DH, Lee YH, Kim S, Jun W (2016). «Антистрессовое воздействие Rosa Rugosa Thunb. на тревожно-подобное поведение и когнитивную дисфункцию, вызванное полной депривацией сна, у крыс: возможный механизм действия антагониста рецептора 5-HT6». Джей Мед Фуд . 19 (9): 870–81. дои : 10.1089/jmf.2016.3660. ПМИД  27331439.
  45. ^ Кан Р., Ван Б., Чжан С., Ян З., Цзи С., Лу З., Чжэн С., Цзинь Ф., Ван Л. (ноябрь 2004 г.). «Связь полиморфизма HTR6 C267T с болезнью Альцгеймера с поздним началом у китайцев». Письма по неврологии . 372 (1–2): 27–9. doi :10.1016/j.neulet.2004.09.007. PMID  15531082. S2CID  6061526.
  46. ^ Мессина Д., Аннези Г., Серра П., Николетти Г., Паскуа А., Аннеси Ф., Томаино С., Чиро-Кандиано И.С., Карридео С., Караччиоло М., Спадафора П., Заппиа М., Саветтьери Г., Кватроне А (март 2002 г.). «Связь полиморфизма гена рецептора 5-HT6 C267T с болезнью Паркинсона». Неврология . 58 (5): 828–9. дои : 10.1212/wnl.58.5.828. PMID  11889255. S2CID  11490444.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .