stringtranslate.com

P-селектин

P-селектин — это трансмембранный белок типа 1 , который у людей кодируется геном SELP . [ 5]

P-селектин функционирует как молекула клеточной адгезии (CAM) на поверхности активированных эндотелиальных клеток, которые выстилают внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, и активированных тромбоцитов . В неактивированных эндотелиальных клетках он хранится в гранулах , называемых тельцами Вейбеля-Паладе . В неактивированных тромбоцитах P-селектин хранится в α-гранулах .

Другие названия P-селектина включают CD62P, гранулярный мембранный белок 140 (GMP-140) и гранулярный белок внешней мембраны, зависящий от активации тромбоцитов (PADGEM). Впервые он был идентифицирован в эндотелиальных клетках в 1989 году. [6]

Ген и регуляция

P-селектин расположен на хромосоме 1q21-q24, охватывает > 50 кб и содержит 17 экзонов у людей. [7] P-селектин конститутивно экспрессируется в мегакариоцитах (предшественниках тромбоцитов) и эндотелиальных клетках. [8] Экспрессия P-селектина индуцируется двумя различными механизмами. Во-первых, P-селектин синтезируется мегакариоцитами и эндотелиальными клетками, где он сортируется в мембраны секреторных гранул. [9] Когда мегакариоциты и эндотелиальные клетки активируются агонистами, такими как тромбин , P-селектин быстро транслоцируется в плазматическую мембрану из гранул . [10] Во-вторых, повышенные уровни мРНК и белка P-селектина индуцируются воспалительными медиаторами, такими как фактор некроза опухоли-a (TNF-a), ЛПС и интерлейкин-4 (IL-4). Хотя TNF-a и LPS повышают уровни как мРНК, так и белка в мышиных моделях, они, по-видимому, не влияют на мРНК в эндотелиальных клетках человека, в то время как IL-4 увеличивает транскрипцию P-селектина у обоих видов. [11] [12] [13] Повышенный синтез P-селектина может играть важную роль в доставке белка на поверхность клетки. У пациентов с ишемическим инсультом концентрация P-селектина в плазме, как сообщалось, сильно коррелирует с активностью ингибитора активатора плазминогена-1 и активностью тканевого активатора плазминогена. [14]

Структура

P-селектин обнаружен в эндотелиальных клетках и тромбоцитах, где он хранится в тельцах Вайбеля-Паладе и α-гранулах соответственно. В ответ на воспалительные цитокины, такие как IL-4 и IL-13 , P-селектин перемещается в плазматическую мембрану эндотелиальных клеток. [15] Внеклеточная область P-селектина состоит из трех различных доменов, как и другие типы селектинов; домен, подобный лектину типа C на N-конце , домен, подобный EGF , и домены, подобные комплементсвязывающему белку (такие же , как регуляторные белки комплемента: CRP), имеющие короткие консенсусные повторы (~60 аминокислот). Количество повторов CRP является основной особенностью, отличающей тип селектина во внеклеточной области. У человека P-селектин имеет девять повторов, в то время как E-селектин содержит шесть, а L-селектин имеет только два. P-селектин закреплен в трансмембранной области, за которой следует короткая цитоплазматическая хвостовая область. [16]

Лиганд

Первичным лигандом для P-селектина является лиганд-1 гликопротеина P-селектина ( PSGL-1 ), который экспрессируется почти на всех лейкоцитах, хотя P-селектин также связывается с гепарансульфатом и фукоиданами . PSGL-1 находится на различных кроветворных клетках, таких как нейтрофилы , эозинофилы , лимфоциты и моноциты , в которых он опосредует связывание и адгезию этих клеток. Однако PSGL-1 не является специфическим для P-селектина, так как он также может функционировать как лиганд как для E-, так и для L-селектина. [17]

Функция

P-селектин играет важную роль в первоначальном привлечении лейкоцитов ( белых кровяных клеток ) к месту повреждения во время воспаления . Когда эндотелиальные клетки активируются молекулами, такими как гистамин или тромбин во время воспаления, P-селектин перемещается из внутреннего расположения клетки на поверхность эндотелиальной клетки.

Тромбин является одним из триггеров, который может стимулировать высвобождение P-селектина эндотелиальными клетками, и недавние исследования предполагают дополнительный Ca 2+ -независимый путь, участвующий в высвобождении P-селектина. [18]

Лиганды для P-селектина на эозинофилах и нейтрофилах представляют собой схожие сиалилированные, чувствительные к протеазе , устойчивые к эндо-бета-галактозидазе структуры, которые явно отличаются от тех, которые описаны для E-селектина, и предполагают различные роли P-селектина и E-селектина во время рекрутинга во время воспалительных реакций. [19]

P-селектин также очень важен для набора и агрегации тромбоцитов в областях сосудистых повреждений. В покоящемся тромбоците P-селектин находится на внутренней стенке α-гранул. Активация тромбоцитов (через агонисты, такие как тромбин, коллаген II типа и АДФ) приводит к «переворачиванию мембраны», когда тромбоцит высвобождает α- и плотные гранулы, а внутренние стенки гранул обнажаются снаружи клетки. Затем P-селектин способствует агрегации тромбоцитов посредством связывания тромбоцитов с фибрином и тромбоцитов с тромбоцитами.

P-селектин прикрепляется к актиновому цитоскелету через якорные белки, которые до сих пор плохо изучены. [20]

Роль в раке

P-селектин играет функциональную роль в метастазах опухолей, аналогичную E-селектину . [21] P-селектин экспрессируется на поверхности как стимулированных эндотелиальных клеток, так и активированных тромбоцитов и помогает раковым клеткам проникать в кровоток для метастазирования и обеспечивает локальные множественные факторы роста, соответственно. [22] Более того, тромбоциты способствуют метастазированию опухолей, образуя комплексы с опухолевыми клетками и лейкоцитами в сосудистой системе, тем самым предотвращая распознавание макрофагами. Считается, что это способствует засеву опухолевых микроэмболов в отдаленных органах. [23] Эксперименты на мышах in vivo показали, что снижение циркулирующих тромбоцитов может уменьшить метастазы рака. [24]

Сиалилированный олигосахарид Льюис x (sLe(x)) экспрессируется на поверхности опухолевых клеток и может распознаваться E-селектином и P-селектином, играя ключевую роль в метастазировании опухоли. Однако в линии клеток рака молочной железы 4T1 реактивность E-селектина зависит от sLe(x), тогда как реактивность P-селектина не зависит от sLe(x), что предполагает, что связывание P-селектина является Ca 2+ -независимым и сульфатирующим -зависимым. [25] Одним из сульфатированных лигандов является хондроитинсульфат , тип гликозаминогликана (ГАГ). Его активность в метастазах опухоли была исследована путем добавления гепарина , который блокирует метастазирование опухоли. Помимо ГАГ, муцин представляет интерес для метастазирования опухоли, опосредованного P-селектином. [26] Избирательное удаление муцина приводит к снижению взаимодействия между P-селектином и тромбоцитами in vivo и in vitro. [23]

Гепарин давно известен как антигепараназная активность, которая заключается в том, чтобы удерживать эндогликозидазу от разрушения гепарансульфата, одного из гликозаминогликанов, и эффективно ингибировать P-селектин. [27] Несмотря на поразительный эффект гепарина на прогрессирование опухоли, показанный в ряде клинических испытаний, [28] использование гепарина в качестве противоракового средства ограничено из-за его риска, который может вызвать неблагоприятные осложнения в виде кровотечения. По этим причинам в настоящее время разрабатываются новые соединения, нацеленные на P-селектин для терапии рака. Среди них ингибирующая активность полусинтетических сульфатированных триманнозных CC-связанных димеров (STMC) по отношению к P-селектину была показана путем ослабления метастазов опухоли in vivo на животной модели, что указывает на то, что ингибирование взаимодействия между опухолевыми клетками и эндотелиальными клетками имеет важное значение для блокирования распространения опухоли. [29]

Как мишень для наркотиков

Кризанлизумаб — это моноклональное антитело против P-селектина [30] , которое было одобрено компанией Novartis 15 ноября 2019 года для лечения вазоокклюзионного криза у пациентов с серповидноклеточной анемией.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000174175 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026580 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Райан US, Уортингтон RE (февраль 1992). «Механизмы контакта между клетками». Current Opinion in Immunology . 4 (1): 33–37. doi :10.1016/0952-7915(92)90120-4. PMID  1375831.
  6. ^ McEver RP, Beckstead JH, Moore KL, Marshall-Carlson L, Bainton DF (июль 1989 г.). "GMP-140, мембранный белок альфа-гранул тромбоцитов, также синтезируется эндотелиальными клетками сосудов и локализуется в тельцах Вайбеля-Паладе". Журнал клинических исследований . 84 (1): 92–99. doi :10.1172/JCI114175. PMC 303957. PMID  2472431 . 
  7. ^ Herrmann SM, Ricard S, Nicaud V, Mallet C, Evans A, Ruidavets JB и др. (август 1998 г.). «Ген P-селектина высокополиморфен: сниженная частота носителей аллеля Pro715 у пациентов с инфарктом миокарда». Human Molecular Genetics . 7 (8): 1277–1284. doi : 10.1093/hmg/7.8.1277 . PMID  9668170.
  8. ^ Pan J, Xia L, McEver RP (апрель 1998 г.). «Сравнение промоторов генов мышиного и человеческого P-селектина предполагает видоспецифичные и консервативные механизмы регуляции транскрипции в эндотелиальных клетках». Журнал биологической химии . 273 (16): 10058–10067. doi : 10.1074/jbc.273.16.10058 . PMID  9545353.
  9. ^ Disdier M, Morrissey JH, Fugate RD, Bainton DF, McEver RP (март 1992). «Цитоплазматический домен P-селектина (CD62) содержит сигнал для сортировки в регулируемый секреторный путь». Молекулярная биология клетки . 3 (3): 309–321. doi :10.1091/mbc.3.3.309. PMC 275532. PMID  1378326. 
  10. ^ Hattori R, Hamilton KK, Fugate RD, McEver RP, Sims PJ (май 1989). «Стимулированная секреция эндотелиального фактора фон Виллебранда сопровождается быстрым перераспределением на клеточной поверхности внутриклеточного гранулярного мембранного белка GMP-140». Журнал биологической химии . 264 (14): 7768–7771. doi : 10.1016/S0021-9258(18)83104-0 . PMID  2470733.
  11. ^ Хане М., Йегер У., Изенманн С., Холлманн Р., Вествебер Д. (май 1993 г.). «Пять механизмов адгезии клеток, индуцируемых фактором некроза опухоли, на поверхности клеток эндотелиомы мыши опосредуют связывание лейкоцитов». Журнал клеточной биологии . 121 (3): 655–664. doi :10.1083/jcb.121.3.655. PMC 2119562. PMID  7683689 . 
  12. ^ Liu Z, Miner JJ, Yago T, Yao L, Lupu F, Xia L и др. (декабрь 2010 г.). «Дифференциальная регуляция экспрессии и функции человеческого и мышиного P-селектина in vivo». Журнал экспериментальной медицины . 207 (13): 2975–2987. doi : 10.1084/jem.20101545 . PMC 3005233. PMID  21149548 . 
  13. ^ Panés J, Perry M, Granger DN (февраль 1999). «Адгезия лейкоцитов и эндотелиальных клеток: пути терапевтического вмешательства». British Journal of Pharmacology . 126 (3): 537–550. doi :10.1038/sj.bjp.0702328. PMC 1565837. PMID 10188959  . 
  14. ^ Wang J, Li J, Liu Q (август 2005 г.). «Связь между активацией тромбоцитов и фибринолизом у пациентов с острым инсультом». Neuroscience Letters . 384 (3): 305–309. doi :10.1016/j.neulet.2005.04.090. PMID  15916851. S2CID  22979258.
  15. ^ Woltmann G, McNulty CA, Dewson G, Symon FA, Wardlaw AJ (май 2000 г.). «Интерлейкин-13 индуцирует PSGL-1/P-селектин-зависимую адгезию эозинофилов, но не нейтрофилов, к эндотелиальным клеткам пупочной вены человека под действием потока». Blood . 95 (10): 3146–3152. doi :10.1182/blood.V95.10.3146. PMID  10807781.
  16. ^ Vestweber D, Blanks JE (январь 1999). «Механизмы, регулирующие функцию селектинов и их лигандов». Physiological Reviews . 79 (1): 181–213. doi :10.1152/physrev.1999.79.1.181. PMID  9922371.
  17. ^ Lorenzon P, Vecile E, Nardon E, Ferrero E, Harlan JM, Tedesco F и др. (сентябрь 1998 г.). «Endothelial cell E- и P-selectin и vascular cell adhesive Molecule-1 function as signaling receptors». The Journal of Cell Biology . 142 (5): 1381–1391. doi :10.1083/jcb.142.5.1381. PMC 2149355 . PMID  9732297. 
  18. ^ Cleator JH, Zhu WQ, Vaughan DE, Hamm HE (апрель 2006 г.). «Дифференциальная регуляция эндотелиального экзоцитоза P-селектина и фактора фон Виллебранда рецепторами, активируемыми протеазой, и цАМФ». Blood . 107 (7): 2736–2744. doi :10.1182/blood-2004-07-2698. PMC 1895372 . PMID  16332977. 
  19. ^ Wein M, Sterbinsky SA, Bickel CA, Schleimer RP, Bochner BS (март 1995). «Сравнение лигандов человеческих эозинофилов и нейтрофилов для P-селектина: лиганды для P-селектина отличаются от лигандов для E-селектина». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 12 (3): 315–319. doi :10.1165/ajrcmb.12.3.7532979. PMID  7532979.
  20. ^ Martinelli S, Chen EJ, Clarke F, Lyck R, Affentranger S, Burkhardt JK и др. (2013). «Эзрин/Радиксин/Моэзиновые белки и флотиллины взаимодействуют для содействия формированию уроподов в Т-клетках». Frontiers in Immunology . 4 : 84. doi : 10.3389/fimmu.2013.00084 . PMC 3619129. PMID  23579783. 
  21. ^ Köhler S, Ullrich S, Richter U, Schumacher U (февраль 2010 г.). «E-/P-селектины и метастазы карциномы толстой кишки: первые доказательства их решающей роли в клинически значимой модели спонтанного образования метастазов в легких». British Journal of Cancer . 102 (3): 602–609. doi :10.1038/sj.bjc.6605492. PMC 2822933 . PMID  20010946. 
  22. ^ Chen M, Geng JG (2006). «P-селектин опосредует адгезию лейкоцитов, тромбоцитов и раковых клеток при воспалении, тромбозе, росте рака и метастазах». Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 54 (2): 75–84. doi :10.1007/s00005-006-0010-6. PMID  16648968. S2CID  33274938.
  23. ^ ab Borsig L, Wong R, Feramisco J, Nadeau DR, Varki NM, Varki A (март 2001 г.). «Повторный взгляд на гепарин и рак: механистические связи, включающие тромбоциты, P-селектин, муцины карциномы и метастазы опухоли». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (6): 3352–3357. Bibcode : 2001PNAS...98.3352B. doi : 10.1073/pnas.061615598 . PMC 30657. PMID  11248082 . 
  24. ^ Gasic GJ (1984). «Роль плазмы, тромбоцитов и эндотелиальных клеток в метастазах опухолей». Cancer and Metastasis Reviews . 3 (2): 99–114. doi :10.1007/BF00047657. PMID  6386144. S2CID  20508207.
  25. ^ Monzavi-Karbassi B, Stanley JS, Hennings L, Jousheghany F, Artaud C, Shaaf S, et al. (март 2007 г.). «Хондроитинсульфат гликозаминогликаны как основные лиганды P-селектина на клеточных линиях метастатического рака груди». International Journal of Cancer . 120 (6): 1179–1191. doi :10.1002/ijc.22424. PMID  17154173. S2CID  39853960.
  26. ^ Garcia J, Callewaert N, Borsig L (февраль 2007 г.). «P-селектин опосредует метастатическую прогрессию посредством связывания с сульфатидами на опухолевых клетках». Glycobiology . 17 (2): 185–196. doi : 10.1093/glycob/cwl059 . PMID  17043066.
  27. ^ Bar-Ner M, Eldor A, Wasserman L, Matzner Y, Cohen IR, Fuks Z и др. (август 1987 г.). «Ингибирование опосредованной гепараназой деградации внеклеточного матрикса гепарансульфата неантикоагулянтными видами гепарина». Blood . 70 (2): 551–557. doi : 10.1182/blood.V70.2.551.551 . PMID  2955820.
  28. ^ Lazo-Langner A, Goss GD, Spaans JN, Rodger MA (апрель 2007 г.). «Влияние низкомолекулярного гепарина на выживаемость при раке. Систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований». Журнал тромбоза и гемостаза . 5 (4): 729–737. doi : 10.1111/j.1538-7836.2007.02427.x . PMID  17408406. S2CID  7632947.
  29. ^ Борсиг Л., Влодавский И., Ишай-Микаэли Р., Торри Г., Висмара Э. (май 2011 г.). «Сульфатированные гексасахариды ослабляют метастазирование за счет ингибирования P-селектина и гепараназы». Неоплазия . 13 (5): 445–452. дои : 10.1593/neo.101734. ПМК 3084621 . ПМИД  21532885. 
  30. ^ Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, Liles D, Cancado R, Friedrisch J, et al. (Февраль 2017). «Crizanlizumab для профилактики болевых кризов при серповидноклеточной анемии». The New England Journal of Medicine . 376 (5): 429–439. doi :10.1056/NEJMoa1611770. PMC 5481200. PMID  27959701 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки