stringtranslate.com

Пептоид

Пептоиды (корень от греческого πεπτός, peptós «переваривать»; образовано от πέσσειν, péssein «переваривать» и греческого суффикса -oid, означающего «подобный, подобный чему-либо, нечто вроде ______»), или поли- N -замещенные глицины , представляют собой класс биохимических веществ, известных как биомиметики, которые воспроизводят поведение биологических молекул. [1] Пептидомиметики распознаются по боковым цепям, которые присоединены к атому азота пептидного остова , а не к α-углеродам (как в аминокислотах ).

Химическая структура и синтез

Структура (вверху) и синтез (внизу) пептоидов, иллюстрирующие субмономерный подход.

В пептоидах боковая цепь связана с азотом пептидного остова, а не с α-углеродом, как в пептидах. Примечательно, что в пептоидах отсутствует амидный водород, который отвечает за многие элементы вторичной структуры в пептидах и белках. Пептоиды были впервые изобретены Рейной Дж. Саймоном, Рональдом Н. Цукерманном, Полом Бартлеттом и Дэниелом В. Санти для имитации белковых/пептидных продуктов с целью содействия открытию устойчивых к протеазе малых молекулярных препаратов для компании Chiron из Восточного залива . [2] [3]

Следуя протоколу субмономера, изначально созданному Роном Цукерманном, [4] каждый остаток устанавливается в два этапа: ацилирование и замещение. На этапе ацилирования галогенуксусная кислота, как правило, бромуксусная кислота, активированная диизопропилкарбодиимидом, реагирует с амином предыдущего остатка. На этапе замещения (классическая реакция S N 2 ) амин замещает галогенид с образованием N -замещенного остатка глицина. Подход субмономера позволяет использовать любой коммерчески доступный или синтетически доступный амин с большим потенциалом для комбинаторной химии .

Уникальные характеристики

Подобно D-пептидам и β-пептидам , пептоиды полностью устойчивы к протеолизу , [5] и поэтому выгодны для терапевтических применений, где протеолиз является основной проблемой. Поскольку вторичная структура пептоидов не включает водородные связи, она обычно не денатурируется растворителем, температурой или химическими денатурантами, такими как мочевина (см. подробности ниже).

Примечательно, что поскольку аминочасть аминокислоты получается в результате использования любого амина, тысячи коммерчески доступных аминов могут быть использованы для создания беспрецедентного химического разнообразия в каждой позиции по цене, намного ниже, чем потребовалось бы для аналогичных пептидов или пептидомиметиков. На сегодняшний день по крайней мере 230 различных аминов были использованы в качестве боковых цепей в пептоидах. [6]

Структура

Известно, что пептоидные олигомеры конформационно нестабильны из-за гибкости метиленовых групп основной цепи и отсутствия стабилизирующих водородных связей вдоль основной цепи. Тем не менее, посредством выбора соответствующих боковых цепей можно формировать специфические стерические или электронные взаимодействия, которые способствуют образованию стабильных вторичных структур, таких как спирали, [7] особенно пептоиды с боковыми цепями с разветвлениями C-α, как известно, принимают структуру, аналогичную спирали полипролина I. [8] Различные стратегии использовались для прогнозирования и характеристики вторичной структуры пептоидов с конечной целью разработки полностью сложенных структур пептоидных белков [9] Изомеризация цис/транс амидных связей по-прежнему приводит к конформационной гетерогенности, которая не позволяет формировать гомогенные пептоидные фолдамеры . [10] Тем не менее, ученые смогли найти транс-индукторные N -Aryl боковые цепи, способствующие полипролиновой спирали II типа, [11] и сильные цис-индукторы, такие как объемные нафтилэтиловые [12] и трет-бутиловые [13] боковые цепи. Было также обнаружено, что n→π* взаимодействия могут модулировать соотношение конформеров цис/транс амидной связи, [14] до достижения полного контроля цис-конформера в пептоидном остове с использованием функционализируемой триазолиевой боковой цепи. [15]

Приложения

Первая демонстрация использования пептоидов была проведена при скрининге комбинаторной библиотеки разнообразных пептоидов, что дало новые высокоаффинные лиганды для 7-трансмембранных рецепторов пар G-белков. [16]

Пептоиды были разработаны в качестве кандидатов для ряда различных биомедицинских применений, [17] [18] включая антимикробные агенты, [19] синтетические легочные поверхностно-активные вещества, [20] [21] лиганды для различных белков, включая Src Homology 3 ( домен SH3 ), [22] рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов ( VEGF ), [23] и антитела иммуноглобулина G в качестве биомаркеров для идентификации болезни Альцгеймера . [24]

Благодаря своим полезным характеристикам, описанным выше, пептоиды также активно разрабатываются для использования в нанотехнологиях [25], области, в которой они могут играть важную роль. [26]

Антимикробные средства

Исследователи, получившие гранты от NIH и NIAID, проверили эффективность антимикробных пептоидов против антибиотикорезистентных цепей Mycobacterium tuberculosis . [27] Антимикробные пептоиды демонстрируют неспецифический механизм действия против бактериальной мембраны, который отличается от низкомолекулярных антибиотиков, которые связываются со специфическими рецепторами (и, таким образом, подвержены мутациям или изменениям в бактериальной структуре). Предварительные результаты предполагают «заметную активность» против чувствительных к лекарствам бактериальных цепей, что приводит к призыву к дополнительным исследованиям жизнеспособности пептоидов как нового класса туберкулоцидных препаратов. [27]

Исследователи из Barron Lab в Стэнфордском университете (при поддержке гранта NIH Pioneer Award) в настоящее время изучают, может ли повышение регуляции защитного пептида человека LL-37 или применение антимикробных методов лечения на основе LL-37 предотвратить или лечить спорадическую деменцию Альцгеймера. Ведущий исследователь Аннелиз Баррон обнаружила, что врожденный защитный пептид человека LL-37 связывается с пептидом Ab, который связан с болезнью Альцгеймера. Идея Баррон заключается в том, что дисбаланс между LL-37 и Ab может быть критическим фактором, влияющим на фибриллы и бляшки, связанные с болезнью Альцгеймера. Проект расширяет фокус на потенциальной связи между хроническими оральными инфекциями P. gingivalis и герпесвирусом (HSV-1) с прогрессированием деменции Альцгеймера.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ «Что, если бы мы могли нанести вирусам двойной удар? Лаборатория Беркли по теме «Воздействие». Воздействие . Получено 16 сентября 2021 г.
  2. ^ Simon RJ, Kania RS, Zuckermann RN, Huebner VD, Jewell DA, Banville S, et al. (Октябрь 1992). «Пептоиды: модульный подход к открытию лекарств». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (20): 9367–9371. doi : 10.1073/pnas.89.20.9367 . PMC 50132. PMID  1409642 . 
  3. ^ «Что, если бы мы могли нанести вирусам двойной удар? Лаборатория Беркли по теме «Воздействие». Воздействие . Получено 17 сентября 2021 г.
  4. ^ Цукерманн Р. Н., Керр Дж. М., Кент С. Б., Моос В. Х. (1992). «Эффективный метод получения пептоидов [олиго(N-замещенных глицинов)] путем субмономерного твердофазного синтеза». Журнал Американского химического общества . 114 (26): 10646–10647. doi :10.1021/ja00052a076.
  5. ^ Miller SM, Simon RJ, Ng S, Zuckermann RN, Kerr JM, Moos WH (май 1995). «Сравнение протеолитической восприимчивости гомологичных L-аминокислот, D-аминокислот и N-замещенных глициновых пептидов и пептоидных олигомеров». Drug Development Research . 35 (1): 20–32. doi :10.1002/ddr.430350105. S2CID  84619520.
  6. ^ Culf AS, Ouellette RJ (август 2010). "Твердофазный синтез N-замещенных глициновых олигомеров (альфа-пептоидов) и производных". Molecules . 15 (8): 5282–5335. doi : 10.3390/molecules15085282 . PMC 6257730 . PMID  20714299. 
  7. ^ Kirshenbaum K, Barron AE, Goldsmith RA, Armand P, Bradley EK, Truong KT и др. (апрель 1998 г.). «Полипептоиды, специфичные к последовательности: разнообразное семейство гетерополимеров со стабильной вторичной структурой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (8): 4303–4308. doi : 10.1073 /pnas.95.8.4303 . PMC 22484. PMID  9539732. 
  8. ^ Armand P, Kirshenbaum K, Goldsmith RA, Farr-Jones S, Barron AE, Truong KT и др. (апрель 1998 г.). «Определение методом ЯМР основной конформации раствора пептоидного пентамера с хиральными боковыми цепями». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (8): 4309–4314. doi : 10.1073/pnas.95.8.4309 . PMC 22485. PMID 9539733  . 
  9. ^ Wetzler M, Barron AE (2011). «Прогресс в разработке de novo структурированных имитаторов пептоидных белков». Biopolymers . 96 (5): 556–560. doi :10.1002/bip.21621. PMID  22180903.
  10. ^ Yoo B, Kirshenbaum K (декабрь 2008 г.). «Пептоидные архитектуры: разработка, приведение в действие и применение». Current Opinion in Chemical Biology . 12 (6): 714–721. doi :10.1016/j.cbpa.2008.08.015. PMID  18786652.
  11. ^ Shah NH, Butterfoss GL, Nguyen K, Yoo B, Bonneau R, Rabenstein DL, Kirshenbaum K (декабрь 2008 г.). «Олиго(N-арилглицины): новый поворот в структурированных пептоидах». Журнал Американского химического общества . 130 (49): 16622–16632. doi :10.1021/ja804580n. PMID  19049458.
  12. ^ Стрингер JR, Крэпстер JA, Гузей IA, Блэквелл HE (октябрь 2011 г.). «Необычайно прочные полипролиновые пептоидные спирали типа I, полученные путем включения α-хиральных ароматических боковых цепей N-1-нафтилэтила». Журнал Американского химического общества . 133 (39): 15559–15567. doi :10.1021/ja204755p. PMC 3186054. PMID  21861531 . 
  13. ^ Roy O, Caumes C, Esvan Y, Didierjean C, Faure S, Taillefumier C (май 2013 г.). «Боковая цепь трет-бутила: мощное средство блокировки связей амида пептоида в цис-конформации». Organic Letters . 15 (9): 2246–2249. doi :10.1021/ol400820y. PMID  23590358.
  14. ^ Gorske BC, Stringer JR, Bastian BL, Fowler SA, Blackwell HE (ноябрь 2009 г.). «Новые стратегии дизайна сложенных пептоидов, выявленные путем исследования нековалентных взаимодействий в модельных системах». Журнал Американского химического общества . 131 (45): 16555–16567. doi :10.1021/ja907184g. PMC 3175426. PMID  19860427 . 
  15. ^ Caumes C, Roy O, Faure S, Taillefumier C (июнь 2012 г.). «Боковая цепь клик-триазолиевого пептоида: сильный цис-амидный индуктор, обеспечивающий химическое разнообразие». Журнал Американского химического общества . 134 (23): 9553–9556. doi :10.1021/ja302342h. PMID  22612307.
  16. ^ Zuckermann RN, Martin EJ, Spellmeyer DC, Stauber GB, Shoemaker KR, Kerr JM и др. (август 1994 г.). «Открытие наномолярных лигандов для 7-трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком, из разнообразной библиотеки N-(замещенных)глициновых пептоидов». Журнал медицинской химии . 37 (17): 2678–2685. doi :10.1021/jm00043a007. PMID  8064796.
  17. ^ Fowler SA, Blackwell HE (апрель 2009 г.). «Структурно-функциональные связи в пептоидах: последние достижения в расшифровке структурных требований для биологической функции». Organic & Biomolecular Chemistry . 7 (8): 1508–1524. doi :10.1039/b817980h. PMC 5962266 . PMID  19343235. 
  18. ^ Zuckermann RN, Kodadek T (июнь 2009). «Пептоиды как потенциальные терапевтические средства». Current Opinion in Molecular Therapeutics . 11 (3): 299–307. PMID  19479663.
  19. ^ Diamond G, Molchanova N, Herlan C, Fortkort JA, Lin JS, Figgins E и др. (март 2021 г.). «Мощная противовирусная активность против HSV-1 и SARS-CoV-2 антимикробными пептоидами». Pharmaceuticals . 14 (4): 304. doi : 10.3390/ph14040304 . PMC 8066833 . PMID  33807248. 
  20. ^ Brown NJ, Johansson J, Barron AE (октябрь 2008 г.). «Биомимикрия поверхностно-активного белка C». Accounts of Chemical Research . 41 (10): 1409–1417. doi :10.1021/ar800058t. PMC 3270935. PMID  18834153 . 
  21. ^ Czyzewski AM, McCaig LM, Dohm MT, Broering LA, Yao LJ, Brown NJ и др. (Май 2018 г.). «Эффективное лечение острого повреждения легких in vivo с помощью спиральных амфипатических пептоидных имитаторов легочных сурфактантных белков». Scientific Reports . 8 (1): 6795. doi :10.1038/s41598-018-25009-3. PMC 5931611 . PMID  29717157. 
  22. ^ Nguyen JT, Turck CW, Cohen FE, Zuckermann RN, Lim WA (декабрь 1998 г.). «Использование основы распознавания пролина доменами SH3 и WW: разработка N-замещенных ингибиторов». Science . 282 (5396): 2088–2092. doi :10.1126/science.282.5396.2088. PMID  9851931.
  23. ^ Удугамасурия Д.Г., Динин С.П., Бреккен Р.А., Кодадек Т. (апрель 2008 г.). «Пептоидный «суррогат антитела», который противодействует активности рецептора 2 VEGF». Журнал Американского химического общества . 130 (17): 5744–5752. дои : 10.1021/ja711193x. ПМИД  18386897.
  24. ^ Reddy MM, Wilson R, Wilson J, Connell S, Gocke A, Hynan L и др. (январь 2011 г.). «Идентификация кандидатов на IgG-биомаркеры болезни Альцгеймера с помощью комбинаторного скрининга библиотек». Cell . 144 (1): 132–142. doi :10.1016/j.cell.2010.11.054. PMC 3066439 . PMID  21215375. 
  25. ^ Nam KT, Shelby SA, Choi PH, Marciel AB, Chen R, Tan L и др. (май 2010 г.). «Свободно плавающие ультратонкие двумерные кристаллы из полимеров пептоидов, специфичных к последовательности». Nature Materials . 9 (5): 454–460. doi :10.1038/nmat2742. PMID  20383129.
  26. ^ Drexler KE (2011). «Пептоиды на 7-м саммите: к макромолекулярной системной инженерии». Биополимеры . 96 (5): 537–544. doi :10.1002/bip.21623. PMID  22180902. S2CID  36456597.
  27. ^ ab Kapoor R, Eimerman PR, Hardy JW, Cirillo JD, Contag CH, Barron AE (июнь 2011 г.). «Эффективность антимикробных пептоидов против Mycobacterium tuberculosis». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 55 (6): 3058–3062. doi :10.1128/AAC.01667-10. PMC 3101442. PMID  21464254 .