Нечувствительный к рапамицину спутник мишени рапамицина у млекопитающих ( RICTOR ) представляет собой белок , который у человека кодируется геном RICTOR . [5] [6]
RICTOR и mTOR являются компонентами белкового комплекса, который объединяет сигналы, полученные от питательных веществ и факторов роста, для регулирования роста клеток. [6]
Состав
Ген RICTOR расположен на 5-й хромосоме в положении 5p13.1 с длиной последовательности 5440 п.н., ориентированной на минус-цепь. [7] [8] Транслированный белок RICTOR содержит 1709 аминокислот и присутствует в цитозоле. RICTOR содержит несколько консервативных регионов, а функциональные домены RICTOR еще не наблюдались. [9] Однако с помощью жидкостной хроматографии и тандемного масс-спектрометрического анализа на RICTOR был идентифицирован 21 сайт фосфорилирования. Было показано, что из этих сайтов T1135 подвергается чувствительному к фактору роста фосфорилированию через S6K1 . [10]
Функция
RICTOR является субъединицей мишени рапамицинового комплекса 2 млекопитающих ( mTORC2 ), который содержит mTOR , GβL , RICTOR (этот белок) и mSIN1 . [11]
Мишенью рапамицина ( mTOR ) у млекопитающих является высококонсервативная киназа Ser/Thr , которая регулирует рост и пролиферацию клеток. [12]
mTOR может существовать как комплекс mTOR 1 ( mTORC1 ) или комплекс mTOR 2 ( mTORC2 ). RICTOR является ключевым компонентом mTORC2 , который, в отличие от mTORC1, не ингибируется напрямую рапамицином . Было показано, что mTORC2 и RICTOR, в частности, фосфорилируют Akt / протеинкиназу B (PKB) на SER473. Это фосфорилирование активирует Akt / PKB , при этом дерегуляция Akt / PKB связана с раком и диабетом. [13]
Было показано, что RICTOR и mTORC2 играют важную роль в росте и развитии эмбриона, возможно, из-за контроля, который mTORC2 оказывает на организацию актинового цитоскелета. [14]
RICTOR является субъединицей комплекса mTORC2, который активирует передачу сигналов Akt/PKB, что приводит к пролиферации и выживанию клеток.
Регулирование
Транскрипционные факторы FoxO могут активировать экспрессию RICTOR. Было показано, что FoxO ингибирует mTORC1, одновременно активируя Akt за счет повышения уровня RICTOR. [15]
Струны представляют собой свидетельство взаимодействия RICTOR с другими белками (другие пузырьки).
Клиническая значимость
Заболевания, связанные с мутацией гена RICTOR, включают менингиому большого затылочного отверстия и сирингомиелию . Активация Akt/PMB также участвует в метаболизме глюкозы , и было показано, что активация Akt с помощью RICTOR опосредует метаболизм глюкозы и липидов. [24] Таким образом, влияние RICTOR и mTORC2 на передачу сигналов Akt было связано с резистентностью к инсулину и диабетом 2 типа .
Рак
Активация Akt/PMB приводит к пролиферации и выживанию, поэтому чрезмерная активация пути Akt/PMB с помощью mTORC2 (включая RICTOR) участвует в росте рака.
При глиобластоме (ГБМ) RICTOR (наряду с EGFR) может служить эффективной терапевтической мишенью для подавления РНК , что приводит к снижению пролиферации клеток. Совместное подавление RICTOR и EGFR приводит к повышенной чувствительности к алкалоидам и алкилирующим агентам. Для одной конкретной PTEN -мутантной клеточной линии совместное замалчивание приводило к уничтожению опухоли. [26]
Было показано, что RICTOR значительно сверхэкспрессируется в хорошо дифференцированных лейомиосаркомах . Благодаря влиянию RICTOR на полимеризацию актина , RICTOR может играть роль в обеспечении транскрипции и последующей дифференцировки в этих мышечных клетках. [27]
Субъединицы mTOR, RICTOR и RAPTOR, продемонстрировали повышенную экспрессию, которая увеличивалась в зависимости от стадии опухоли аденомы гипофиза . Таким образом, mTOR , RPTOR и RICTOR значимо коррелировали с ростом и инвазией аденом гипофиза и могут иметь важное прогностическое и прогностическое значение у таких пациентов. [28]
^ Спаркс Калифорния, Гертин Д.А. (2010). «Нацеливание на mTOR: перспективы использования ингибиторов комплекса mTOR 2 в терапии рака». Онкоген . 29 (26): 3733–44. дои : 10.1038/onc.2010.139. ПМК 3031870 . ПМИД 20418915.
^ Диббл CC, Асара Дж. М., Мэннинг Б. Д. (2009). «Характеристика сайтов фосфорилирования RICTOR показывает прямую регуляцию комплекса 2 mTOR с помощью S6K1». Мол. Клетка. Биол . 29 (21): 5657–70. дои : 10.1128/MCB.00735-09. ПМЦ 2772744 . ПМИД 19720745.
^ аб Сарбасов Д.Д., Али С.М., Ким Д.Х., Гертин Д.А., Латек Р.Р., Эрджюмент-Бромаж Х., Темпст П., Сабатини Д.М. (2004). «RICTOR, новый партнер по связыванию mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от хищников путь, который регулирует цитоскелет». Курс. Биол . 14 (14): 1296–302. дои : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID 15268862. S2CID 4658268.
^ Шиота С., Ву Дж.Т., Линднер Дж., Шелтон К.Д., Магнусон М.А. (2006). «Мультиаллельное нарушение гена RICTOR у мышей показывает, что комплекс mTOR 2 необходим для роста и жизнеспособности плода». Дев. Клетка . 11 (4): 583–9. дои : 10.1016/j.devcel.2006.08.013 . ПМИД 16962829.
^ Чен CC, Чон СМ, Бхаскар ПТ, Ногейра В, Сундарараджан Д, Тоник I, Пак Ю, Хэй Н (2010). «FoxO ингибируют mTORC1 и активируют Akt, индуцируя экспрессию Sestrin3 и RICTOR». Дев. Клетка . 18 (4): 592–604. doi : 10.1016/j.devcel.2010.03.008. ПМК 3031984 . ПМИД 20412774.
^ Фу Л, Ким Я., Ван X, Ву X, Юэ П., Лониал С., Хури Ф.Р., Сунь С.И. (2009). «Перифозин ингибирует мишень передачи сигналов рапамицина у млекопитающих, способствуя деградации основных компонентов оси mTOR и индуцируя аутофагию». Рак Рез . 69 (23): 8967–76. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-2190. ПМК 2789206 . ПМИД 19920197.
^ ab Хасинто Э, Факкинетти В, Лю Д, Сото Н, Вэй С, Юнг С.Ю., Хуан Ц, Цинь Дж, Су Б (октябрь 2006 г.). «SIN1 / MIP1 поддерживает целостность комплекса RICTOR-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и специфичность субстрата». Клетка . 127 (1): 125–37. дои : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID 16962653. S2CID 230319.
^ Хасинто Э., Ловит Р., Шмидт А., Лин С., Рюэгг М.А., Зал А, Зал Миннесота (ноябрь 2004 г.). «Комплекс 2 TOR млекопитающих контролирует актиновый цитоскелет и нечувствителен к рапамицину». Нат. Клеточная Биол . 6 (11): 1122–8. дои : 10.1038/ncb1183. PMID 15467718. S2CID 13831153.
^ Фриас М.А., Торин CC, Яффе Дж.Д., Шредер В., Скалли Т., Карр С.А., Сабатини Д.М. (сентябрь 2006 г.). «mSin1 необходим для фосфорилирования Akt/PKB, и его изоформы определяют три различных mTORC2». Курс. Биол . 16 (18): 1865–70. дои : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . PMID 16919458. S2CID 8239162.
^ Ян К., Иноки К., Икеноуэ Т., Гуань К.Л. (октябрь 2006 г.). «Идентификация Sin1 как важного компонента TORC2, необходимого для образования комплекса и активности киназы». Генс Дев . 20 (20): 2820–32. дои : 10.1101/gad.1461206. ПМК 1619946 . ПМИД 17043309.
^ Сарбасов Д.Д., Али С.М., Сенгупта С., Шин Дж.Х., Сюй П.П., Бэгли А.Ф., Маркхард А.Л., Сабатини Д.М. (апрель 2006 г.). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB». Мол. Клетка . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . ПМИД 16603397.
^ Сарбасов Д.Д., Сабатини Д.М. (ноябрь 2005 г.). «Окислительно-восстановительная регуляция чувствительного к питательным веществам пути и комплекса раптор-mTOR». Ж. Биол. Хим . 280 (47): 39505–9. дои : 10.1074/jbc.M506096200 . ПМИД 16183647.
^ abcde «Сообщение PhosphoSite».
^ Кумар А., Лоуренс Дж.К., Юнг Д.И., Ко Х.Дж., Келлер С.Р., Ким Дж.К., Магнусон М.А., Харрис Т.Э. (2010). «Специфическая для жировых клеток абляция риктора у мышей нарушает регулируемый инсулином метаболизм жировых клеток и глюкозы и липидов во всем организме». Диабет . 59 (6): 1397–406. дои : 10.2337/db09-1061. ПМК 2874700 . ПМИД 20332342.
^ Го З, Чжоу Ю, Эверс Б.М., Ван Ц (2012). «RICTOR регулирует FBXW7-зависимую деградацию c-Myc и циклина E в клетках колоректального рака». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 418 (2): 426–32. дои : 10.1016/j.bbrc.2012.01.054. ПМЦ 3278531 . ПМИД 22285861.
^ Верро М., Вепплер С.А., Стегеман А., Уорбертон С., Стратт Д., Масин Д., Балли М.Б. (2013). «Комбинированное RNAi-опосредованное подавление RICTOR и EGFR привело к полной регрессии опухоли в модели опухоли ортотопической глиобластомы». ПЛОС ОДИН . 8 (3): e59597. Бибкод : 2013PLoSO...859597V. дои : 10.1371/journal.pone.0059597 . ПМЦ 3598699 . ПМИД 23555046.
^ Жибо Л., Феррейра С., Перо Г., Одебург А., Шибон Ф., Боннин С., Лагард П., Вашер-Лавеню MC, Терьер П., Коиндре Ж.М., Ауриас А. (2012). «От потери экспрессии PTEN до роли RICTOR в дифференцировке гладких мышц: сложное участие пути mTOR в лейомиосаркомах и плеоморфных саркомах». Мод. Патол . 25 (2): 197–211. дои : 10.1038/modpathol.2011.163 . ПМИД 22080063.
^ Цзя В., Сандерс А.Дж., Цзя Г., Лю Икс, Лу Р., Цзян В.Г. (август 2013 г.). «Экспрессия регуляторов пути mTOR в аденомах гипофиза человека указывает на клиническое течение». Противораковые рез . 33 (8): 3123–31. ПМИД 23898069.
дальнейшее чтение
Коэн Д., Скрибнер Р., Кларк Дж., Кори Д. (1992). «Потенциальная роль мест содержания под стражей в борьбе с заболеваниями, передающимися половым путем». Американский журнал общественного здравоохранения . 82 (4): 552–6. дои : 10.2105/AJPH.82.4.552. ПМК 1694115 . ПМИД 1546771.
Охара О, Нагасе Т, Мицуи Г и др. (2003). «Характеристика библиотек кДНК, фракционированных по размеру, созданных методом рекомбинации in vitro». ДНК Рез . 9 (2): 47–57. дои : 10.1093/dnares/9.2.47 . ПМИД 12056414.
Ота Т., Сузуки Ю., Нисикава Т. и др. (2004). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных кДНК человека». Нат. Жене . 36 (1): 40–5. дои : 10.1038/ng1285 . ПМИД 14702039.
Сарбасов Д.Д., Али С.М., Ким Д.Х. и др. (2004). «Rictor, новый партнер по связыванию mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от хищников путь, который регулирует цитоскелет». Курс. Биол . 14 (14): 1296–302. дои : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID 15268862. S2CID 4658268.
Босолей С.А., Едриховски М., Шварц Д. и др. (2004). «Крупномасштабная характеристика ядерных фосфопротеинов клеток HeLa». Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (33): 12130–5. Бибкод : 2004PNAS..10112130B. дои : 10.1073/pnas.0404720101 . ПМК 514446 . ПМИД 15302935.
Хасинто Э., Ловит Р., Шмидт А. и др. (2004). «Комплекс 2 TOR млекопитающих контролирует актиновый цитоскелет и нечувствителен к рапамицину». Нат. Клеточная Биол . 6 (11): 1122–8. дои : 10.1038/ncb1183. PMID 15467718. S2CID 13831153.
Кудчодкар С.Б., Ю Ю, Магуайр Т.Г., Алвин Дж.К. (2006). «Цитомегаловирусная инфекция человека изменяет субстратную специфичность и чувствительность к рапамицину комплексов, содержащих раптор и риктор». Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (38): 14182–7. Бибкод : 2006PNAS..10314182K. дои : 10.1073/pnas.0605825103 . ПМЦ 1599931 . ПМИД 16959881.
Хасинто Э., Факкинетти В., Лю Д. и др. (2006). «SIN1 / MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и специфичность субстрата». Клетка . 127 (1): 125–37. дои : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID 16962653. S2CID 230319.
Ян К., Иноки К., Икеноуэ Т., Гуань К.Л. (2006). «Идентификация Sin1 как важного компонента TORC2, необходимого для образования комплекса и активности киназы». Генс Дев . 20 (20): 2820–32. дои : 10.1101/gad.1461206. ПМК 1619946 . ПМИД 17043309.
Фукс BC, Finger RE, Онан MC, Боде BP (2007). «Замалчивание ASCT2 регулирует рост мишени рапамицина млекопитающих и передачу сигналов выживания в клетках гепатомы человека». Являюсь. J. Physiol., Cell Physiol . 293 (1): C55–63. doi : 10.1152/ajpcell.00330.2006. PMID 17329400. S2CID 22802061.
Пирс Л.Р., Хуан Х., Будо Дж. и др. (2007). «Идентификация Протора как нового Rictor-связывающего компонента комплекса mTOR-2». Биохим. Дж . 405 (3): 513–22. дои : 10.1042/BJ20070540. ПМК 2267312 . ПМИД 17461779.