stringtranslate.com

РИКТОР

Нечувствительный к рапамицину спутник мишени рапамицина у млекопитающих ( RICTOR ) представляет собой белок , который у человека кодируется геном RICTOR . [5] [6]

RICTOR и mTOR являются компонентами белкового комплекса, который объединяет сигналы, полученные от питательных веществ и факторов роста, для регулирования роста клеток. [6]

Состав

Ген RICTOR расположен на 5-й хромосоме в положении 5p13.1 с длиной последовательности 5440 п.н., ориентированной на минус-цепь. [7] [8] Транслированный белок RICTOR содержит 1709 аминокислот и присутствует в цитозоле. RICTOR содержит несколько консервативных регионов, а функциональные домены RICTOR еще не наблюдались. [9] Однако с помощью жидкостной хроматографии и тандемного масс-спектрометрического анализа на RICTOR был идентифицирован 21 сайт фосфорилирования. Было показано, что из этих сайтов T1135 подвергается чувствительному к фактору роста фосфорилированию через S6K1 . [10]

Функция

RICTOR является субъединицей мишени рапамицинового комплекса 2 млекопитающих ( mTORC2 ), который содержит mTOR , GβL , RICTOR (этот белок) и mSIN1 . [11]

Мишенью рапамицина ( mTOR ) у млекопитающих является высококонсервативная киназа Ser/Thr , которая регулирует рост и пролиферацию клеток. [12]

mTOR может существовать как комплекс mTOR 1 ( mTORC1 ) или комплекс mTOR 2 ( mTORC2 ). RICTOR является ключевым компонентом mTORC2 , который, в отличие от mTORC1, не ингибируется напрямую рапамицином . Было показано, что mTORC2 и RICTOR, в частности, фосфорилируют Akt / протеинкиназу B (PKB) на SER473. Это фосфорилирование активирует Akt / PKB , при этом дерегуляция Akt / PKB связана с раком и диабетом. [13]

Было показано, что RICTOR и mTORC2 играют важную роль в росте и развитии эмбриона, возможно, из-за контроля, который mTORC2 оказывает на организацию актинового цитоскелета. [14]

RICTOR является субъединицей комплекса mTORC2, который активирует передачу сигналов Akt/PKB, что приводит к пролиферации и выживанию клеток.

Регулирование

Транскрипционные факторы FoxO могут активировать экспрессию RICTOR. Было показано, что FoxO ингибирует mTORC1, одновременно активируя Akt за счет повышения уровня RICTOR. [15]

Деградация

Было показано, что перифозин вмешивается в активность mTOR, разрушая его компоненты, такие как RICTOR. [16]

Взаимодействия

Было показано, что RICTOR взаимодействует и играет роль в:

Струны представляют собой свидетельство взаимодействия RICTOR с другими белками (другие пузырьки).

Клиническая значимость

Заболевания, связанные с мутацией гена RICTOR, включают менингиому большого затылочного отверстия и сирингомиелию . Активация Akt/PMB также участвует в метаболизме глюкозы , и было показано, что активация Akt с помощью RICTOR опосредует метаболизм глюкозы и липидов. [24] Таким образом, влияние RICTOR и mTORC2 на передачу сигналов Akt было связано с резистентностью к инсулину и диабетом 2 типа .

Рак

Активация Akt/PMB приводит к пролиферации и выживанию, поэтому чрезмерная активация пути Akt/PMB с помощью mTORC2 (включая RICTOR) участвует в росте рака.

Было показано, что при колоректальной карциноме человека RICTOR в сочетании с FBXW7 (за пределами mTORC2) опосредует убиквитинирование факторов, способствующих росту, циклина E и c-Myc . Кроме того, повышенная передача сигналов фактора роста может подавлять убиквитинирующее действие RICTOR-FBXW7, что приводит к накоплению циклина E и c-Myc и последующему прохождению клеточного цикла. [25]

При глиобластоме (ГБМ) RICTOR (наряду с EGFR) может служить эффективной терапевтической мишенью для подавления РНК , что приводит к снижению пролиферации клеток. Совместное подавление RICTOR и EGFR приводит к повышенной чувствительности к алкалоидам и алкилирующим агентам. Для одной конкретной PTEN -мутантной клеточной линии совместное замалчивание приводило к уничтожению опухоли. [26]

Было показано, что RICTOR значительно сверхэкспрессируется в хорошо дифференцированных лейомиосаркомах . Благодаря влиянию RICTOR на полимеризацию актина , RICTOR может играть роль в обеспечении транскрипции и последующей дифференцировки в этих мышечных клетках. [27]

Субъединицы mTOR, RICTOR и RAPTOR, продемонстрировали повышенную экспрессию, которая увеличивалась в зависимости от стадии опухоли аденомы гипофиза . Таким образом, mTOR , RPTOR и RICTOR значимо коррелировали с ростом и инвазией аденом гипофиза и могут иметь важное прогностическое и прогностическое значение у таких пациентов. [28]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000164327 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000050310 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Штраусберг Р.Л., Фейнгольд Э.А., Гроус Л.Х., Дерге Дж.Г., Клаузнер Р.Д., Коллинз Ф.С., Вагнер Л., Шенмен К.М., Шулер Г.Д., Альтшул С.Ф., Зееберг Б., Бютов К.Х., Шефер К.Ф., Бхат Н.К., Хопкинс РФ, Джордан Х. Мур Т, Макс С.И., Ван Дж., Се Ф., Дьяченко Л., Марусина К., Фармер А.А., Рубин Г.М., Хонг Л., Стэплтон М., Соарес М.Б., Бональдо М.Ф., Казавант Т.Л., Шитц Т.Е., Браунштейн М.Дж., Усдин Т.Б., Тошиюки С., Карнинчи П., Пранге С., Раха С.С., Локельяно Н.А., Питерс Г.Дж., Абрамсон Р.Д., Муллахи С.Дж., Босак С.А., Макьюэн П.Дж., МакКернан К.Дж., Малек Дж.А., Гунаратне П.Х., Ричардс С., Уорли К.С., Хейл С., Гарсия А.М., Гей Л.Дж. , Хулик С.В., Виллалон Д.К., Музный Д.М., Содергрен Э.Дж., Лу Х, Гиббс Р.А., Фэйи Дж., Хелтон Э., Кеттеман М., Мадан А., Родригес С., Санчес А., Уайтинг М., Мадан А., Янг А.С., Шевченко Ю., Буффард Г.Г., Блейксли Р.В., Тачман Дж.В., Грин Э.Д., Диксон М.С., Родригес А.С., Гримвуд Дж., Шмутц Дж., Майерс Р.М., Баттерфилд Ю.С., Крживинский М.И., Скалска У., Смаилус Д.Е., Шнерх А., Шейн Дж.Е., Джонс С.Дж., Марра М.А. ( декабрь 2002 г.). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши». Proc Natl Acad Sci США . 99 (26): 16899–903. Бибкод : 2002PNAS...9916899M. дои : 10.1073/pnas.242603899 . ПМК 139241 . ПМИД  12477932. 
  6. ^ ab «Ген Энтрез: RICTOR, нечувствительный к рапамицину компаньон mTOR».
  7. ^ "Сводка по генам и белкам: RICTOR" . ЭМБЛ-ЭБИ.
  8. ^ «Homo sapiens, нечувствительный к рапамицину компаньон mTOR, мРНК (клон кДНК ИЗОБРАЖЕНИЕ: 5787163), частичные компакт-диски» . ЮниДжин .
  9. ^ Спаркс Калифорния, Гертин Д.А. (2010). «Нацеливание на mTOR: перспективы использования ингибиторов комплекса mTOR 2 в терапии рака». Онкоген . 29 (26): 3733–44. дои : 10.1038/onc.2010.139. ПМК 3031870 . ПМИД  20418915. 
  10. ^ Диббл CC, Асара Дж. М., Мэннинг Б. Д. (2009). «Характеристика сайтов фосфорилирования RICTOR показывает прямую регуляцию комплекса 2 mTOR с помощью S6K1». Мол. Клетка. Биол . 29 (21): 5657–70. дои : 10.1128/MCB.00735-09. ПМЦ 2772744 . ПМИД  19720745. 
  11. ^ аб Сарбасов Д.Д., Али С.М., Ким Д.Х., Гертин Д.А., Латек Р.Р., Эрджюмент-Бромаж Х., Темпст П., Сабатини Д.М. (2004). «RICTOR, новый партнер по связыванию mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от хищников путь, который регулирует цитоскелет». Курс. Биол . 14 (14): 1296–302. дои : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID  15268862. S2CID  4658268.
  12. ^ Харрис Т.Э., Лоуренс Дж.К. (2003). «ТОР-сигнализация». наук. СТКЕ . 2003 (212): re15. дои : 10.1126/stke.2122003re15. PMID  14668532. S2CID  10760217.
  13. ^ Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М., Сабатини Д.М. (2005). «Фосфорилирование и регуляция Акт/ПКБ комплексом RICTOR-mTOR». Наука . 307 (5712): 1098–101. Бибкод : 2005Sci...307.1098S. дои : 10.1126/science.1106148. PMID  15718470. S2CID  45837814.
  14. ^ Шиота С., Ву Дж.Т., Линднер Дж., Шелтон К.Д., Магнусон М.А. (2006). «Мультиаллельное нарушение гена RICTOR у мышей показывает, что комплекс mTOR 2 необходим для роста и жизнеспособности плода». Дев. Клетка . 11 (4): 583–9. дои : 10.1016/j.devcel.2006.08.013 . ПМИД  16962829.
  15. ^ Чен CC, Чон СМ, Бхаскар ПТ, Ногейра В, Сундарараджан Д, Тоник I, Пак Ю, Хэй Н (2010). «FoxO ингибируют mTORC1 и активируют Akt, индуцируя экспрессию Sestrin3 и RICTOR». Дев. Клетка . 18 (4): 592–604. doi : 10.1016/j.devcel.2010.03.008. ПМК 3031984 . ПМИД  20412774. 
  16. ^ Фу Л, Ким Я., Ван X, Ву X, Юэ П., Лониал С., Хури Ф.Р., Сунь С.И. (2009). «Перифозин ингибирует мишень передачи сигналов рапамицина у млекопитающих, способствуя деградации основных компонентов оси mTOR и индуцируя аутофагию». Рак Рез . 69 (23): 8967–76. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-2190. ПМК 2789206 . ПМИД  19920197. 
  17. ^ ab Хасинто Э, Факкинетти В, Лю Д, Сото Н, Вэй С, Юнг С.Ю., Хуан Ц, Цинь Дж, Су Б (октябрь 2006 г.). «SIN1 / MIP1 поддерживает целостность комплекса RICTOR-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и специфичность субстрата». Клетка . 127 (1): 125–37. дои : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID  16962653. S2CID  230319.
  18. ^ Хасинто Э., Ловит Р., Шмидт А., Лин С., Рюэгг М.А., Зал А, Зал Миннесота (ноябрь 2004 г.). «Комплекс 2 TOR млекопитающих контролирует актиновый цитоскелет и нечувствителен к рапамицину». Нат. Клеточная Биол . 6 (11): 1122–8. дои : 10.1038/ncb1183. PMID  15467718. S2CID  13831153.
  19. ^ Фриас М.А., Торин CC, Яффе Дж.Д., Шредер В., Скалли Т., Карр С.А., Сабатини Д.М. (сентябрь 2006 г.). «mSin1 необходим для фосфорилирования Akt/PKB, и его изоформы определяют три различных mTORC2». Курс. Биол . 16 (18): 1865–70. дои : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . PMID  16919458. S2CID  8239162.
  20. ^ Ян К., Иноки К., Икеноуэ Т., Гуань К.Л. (октябрь 2006 г.). «Идентификация Sin1 как важного компонента TORC2, необходимого для образования комплекса и активности киназы». Генс Дев . 20 (20): 2820–32. дои : 10.1101/gad.1461206. ПМК 1619946 . ПМИД  17043309. 
  21. ^ Сарбасов Д.Д., Али С.М., Сенгупта С., Шин Дж.Х., Сюй П.П., Бэгли А.Ф., Маркхард А.Л., Сабатини Д.М. (апрель 2006 г.). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB». Мол. Клетка . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . ПМИД  16603397.
  22. ^ Сарбасов Д.Д., Сабатини Д.М. (ноябрь 2005 г.). «Окислительно-восстановительная регуляция чувствительного к питательным веществам пути и комплекса раптор-mTOR». Ж. Биол. Хим . 280 (47): 39505–9. дои : 10.1074/jbc.M506096200 . ПМИД  16183647.
  23. ^ abcde «Сообщение PhosphoSite».
  24. ^ Кумар А., Лоуренс Дж.К., Юнг Д.И., Ко Х.Дж., Келлер С.Р., Ким Дж.К., Магнусон М.А., Харрис Т.Э. (2010). «Специфическая для жировых клеток абляция риктора у мышей нарушает регулируемый инсулином метаболизм жировых клеток и глюкозы и липидов во всем организме». Диабет . 59 (6): 1397–406. дои : 10.2337/db09-1061. ПМК 2874700 . ПМИД  20332342. 
  25. ^ Го З, Чжоу Ю, Эверс Б.М., Ван Ц (2012). «RICTOR регулирует FBXW7-зависимую деградацию c-Myc и циклина E в клетках колоректального рака». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 418 (2): 426–32. дои : 10.1016/j.bbrc.2012.01.054. ПМЦ 3278531 . ПМИД  22285861. 
  26. ^ Верро М., Вепплер С.А., Стегеман А., Уорбертон С., Стратт Д., Масин Д., Балли М.Б. (2013). «Комбинированное RNAi-опосредованное подавление RICTOR и EGFR привело к полной регрессии опухоли в модели опухоли ортотопической глиобластомы». ПЛОС ОДИН . 8 (3): e59597. Бибкод : 2013PLoSO...859597V. дои : 10.1371/journal.pone.0059597 . ПМЦ 3598699 . ПМИД  23555046. 
  27. ^ Жибо Л., Феррейра С., Перо Г., Одебург А., Шибон Ф., Боннин С., Лагард П., Вашер-Лавеню MC, Терьер П., Коиндре Ж.М., Ауриас А. (2012). «От потери экспрессии PTEN до роли RICTOR в дифференцировке гладких мышц: сложное участие пути mTOR в лейомиосаркомах и плеоморфных саркомах». Мод. Патол . 25 (2): 197–211. дои : 10.1038/modpathol.2011.163 . ПМИД  22080063.
  28. ^ Цзя В., Сандерс А.Дж., Цзя Г., Лю Икс, Лу Р., Цзян В.Г. (август 2013 г.). «Экспрессия регуляторов пути mTOR в аденомах гипофиза человека указывает на клиническое течение». Противораковые рез . 33 (8): 3123–31. ПМИД  23898069.

дальнейшее чтение