stringtranslate.com

mTORC2

Комплекс mTOR 2 ( mTORC2 ) представляет собой остро нечувствительный к рапамицину белковый комплекс , образованный серин/треониновой киназой mTOR , который регулирует пролиферацию и выживаемость клеток, миграцию клеток и ремоделирование цитоскелета . [1] Сам комплекс довольно большой и состоит из семи белковых субъединиц. Каталитическая субъединица mTOR, домен DEP, содержащий белок, взаимодействующий с mTOR ( DEPTOR ), летальный белок 8 млекопитающих с sec-13 ( mLST8 , также известный как GβL) и комплекс TTI1/ TEL2 являются общими как для mTORC2, так и для mTORC1 . Нечувствительный к рапамицину компаньон mTOR ( RICTOR ), белок 1, взаимодействующий со стресс-активируемой протеинкиназой млекопитающих ( mSIN1 ), и белок, наблюдаемый с rictor 1 и 2 (Protor1/ 2 ), можно обнаружить только в mTORC2. [2] [3] Было показано, что Rictor является каркасным белком для связывания субстрата с mTORC2. [4]

Функция

Хотя mTORC2 менее изучен, чем mTORC1, было показано, что он реагирует на факторы роста и модулирует клеточный метаболизм и выживаемость клеток благодаря активации киназы выживания Akt . [5] Активация mTORC2 факторами роста осуществляется посредством стимулирования ассоциации mTORC2-рибосомы PI3K -зависимым образом. [6] Комплекс также играет роль важного регулятора в организации актинового цитоскелета посредством стимуляции стрессовых волокон F-актина , паксиллина , RhoA , Rac1 , Cdc42 и протеинкиназы Cα ( PKCα ). [7]

mTORC2 также регулирует клеточную пролиферацию и метаболизм, частично посредством регуляции IGF-IR , InsR , Akt/PKB и сывороточной и глюкокортикоид-индуцированной протеинкиназы SGK . mTORC2 фосфорилирует серин/треониновую протеинкиназу Akt/PKB по остатку серина S473, а также остатку серина S450. Фосфорилирование серина стимулирует фосфорилирование Akt по остатку треонина Т308 с помощью PDK1 и приводит к полной активации Akt. [8] [9] Куркумин ингибирует оба процесса, предотвращая фосфорилирование серина. [10] Более того, активность mTORC2 участвует в регуляции аутофагии [11] [12] ( макроаутофагия [13] и шаперон-опосредованная аутофагия ). [14] Кроме того, mTORC2 обладает тирозинкиназной активностью и фосфорилирует рецепторы IGF-IR и инсулина по остаткам тирозина Y1131/1136 и Y1146/1151 соответственно, что приводит к полной активации IGF-IR и InsR. [15]

Точная локализация mTORC2 внутри клеток до сих пор неясна. Некоторые данные, основанные на его активности, указывают на клеточные эндомембраны , такие как митохондрии , как на возможное место расположения mTORC2, [6] тогда как другие предполагают, что комплекс может быть дополнительно расположен на плазматической мембране ; однако это может быть связано с его связью с Akt. [16] Неясно, проявляют ли эти мембраны активность mTORC2 в клеточном контексте или эти пулы способствуют фосфорилированию субстратов mTORC2. [17]

В нейронах mTORC2 облегчает полимеризацию актина . [18] Мыши со сниженным уровнем mTORC2 имеют недостаточную синаптическую пластичность и память. [18]

Регулирование и сигнализация

mTORC2, по-видимому, регулируется инсулином, факторами роста и сывороткой. [19] В отличие от TORC1, который в основном стимулируется питательными веществами, TORC2 в основном стимулируется факторами роста . [20] Первоначально mTORC2 был идентифицирован как объект, нечувствительный к рапамицину, поскольку острое воздействие рапамицина не влияло на активность mTORC2 или фосфорилирование Akt. [8] Однако последующие исследования показали, что, по крайней мере, в некоторых клеточных линиях хроническое воздействие рапамицина, хотя и не влияет на ранее существовавшие mTORC2, способствует ингибированию рапамицином свободных молекул mTOR, тем самым ингибируя образование новых mTORC2. [21] mTORC2 может ингибироваться при длительном лечении рапамицином in vivo как в раковых клетках, так и в нормальных тканях, таких как печень и жировая ткань. [22] [23] Торин-1 также можно использовать для ингибирования mTORC2. [13] [24]

Восходящая сигнализация

Подобно другим белкам, регулируемым PI3K, mTORC2 имеет субъединицу mSin1, которая содержит фосфоинозитидсвязывающий домен PH . Этот домен жизненно важен для инсулинозависимой регуляции активности mTORC2 и ингибирует каталитическую активность mTORC2 в отсутствие инсулина. Это аутоингибирование снимается при связывании с PIP 3 , генерируемым PI3K , на плазматической мембране. Субъединица mSin1 также может фосфорилироваться с помощью Akt. Это указывает на существование петли положительной обратной связи, в которой частичная активация Akt стимулирует активацию mTORC2. Затем комплекс фосфорилирует и полностью активирует Akt. [1] [25] [26]

Что может стать неожиданностью, так это то, что передача сигналов mTORC2 также регулируется mTORC1. Это связано с наличием петли отрицательной обратной связи между mTORC1 и передачей сигналов инсулина/PI3K. Grb10 , негативный регулятор передачи сигналов рецептора инсулина/IGF-1 выше Akt и mTORC2, фосфорилируется и, следовательно, активируется mTORC1. [27] Кроме того, некоторые компоненты передачи сигналов G-белка оказались важными регуляторами активности mTORC2, такие как белок Ric-8B и некоторые липидные метаболиты. [28] [29] [30]

Нисходящая сигнализация

mTORC2 контролирует выживаемость и пролиферацию клеток главным образом посредством фосфорилирования нескольких членов семейства протеинкиназ AGC ( PKA / PKG /PKC). mTORC2 регулирует актиновый цитоскелет посредством PKCα [31] , но способен фосфорилировать других членов семейства PKC, которые выполняют различные регуляторные функции в миграции клеток и ремоделировании цитоскелета. [32] [33] mTORC2 играет ключевую роль в фосфорилировании и, следовательно, в активации Akt, который является жизненно важным сигнальным компонентом ниже PI3K, когда он активен, [34] , а также в фосфорилировании SGK1 , PKC [35] и HDACs . [36] [12]

Роль в болезни

Поскольку mTORC2 играет решающую роль в регуляции обмена веществ, он может быть связан со многими патологиями человека. Нарушение регуляции передачи сигналов mTOR, включая mTORC2, влияет на трансдукцию сигнала инсулина и, следовательно, может нарушить его биологические функции и привести к метаболическим нарушениям, таким как сахарный диабет 2 типа . [37] При многих типах рака человека часто наблюдается гиперактивация mTORC2, вызванная мутациями и аберрантными амплификациями основных компонентов mTORC2. [38] На метаболическом уровне активация mTORC2 стимулирует процессы, связанные с изменением метаболизма глюкозы в раковых клетках, известные как эффект Варбурга . [39] Липогенез , опосредованный mTORC2, связан со стимулированием гепатоцеллюлярной карциномы посредством стимуляции синтеза глицерофосфолипидов и сфинголипидов . [40]

Хотя mTORC2 крайне нечувствителен к рапамицину , хроническое лечение рапамицином отменяет передачу сигналов mTORC2, что приводит к резистентности к инсулину и непереносимости глюкозы . [1] [41] [12] Напротив, диетическое введение Torin1, двойного ингибитора mTORC1/2, привело к увеличению продолжительности жизни у D. melanogaster без снижения фертильности [42] и гаплонедостаточность Akt, нижестоящая мишень mTORC2, увеличили продолжительность жизни мышей. [43]

Пути mTORC2 играют решающую роль в патогенезе фиброза легких , а ингибиторы его активного центра, такие как сапанисертиб (MLN-0128), потенциально могут использоваться в лечении этого заболевания и подобных фиброзных заболеваний легких. [44]

Хроническая активность mTORC2 может играть роль в развитии системной красной волчанки, нарушая функцию лизосом. [45]

Исследования на мышах с тканеспецифической потерей Rictor и, следовательно, неактивным mTORC2, показали, что mTORC2 играет решающую роль в регуляции гомеостаза глюкозы . Специфическое для печени нарушение mTORC2 посредством печеночной делеции гена Rictor приводит к непереносимости глюкозы, печеночной резистентности к инсулину, снижению печеночного липогенеза и снижению продолжительности жизни мужчин. [46] [47] [48] [49] [50] Специфическое для жировой ткани нарушение mTORC2 посредством делеции Rictor может защитить молодых мышей от диеты с высоким содержанием жиров, [51] но приводит к стеатозу печени и резистентности к инсулину у пожилых мышей. мыши. [52] Для раскрытия роли mTORC2 в скелетных мышцах потребовалось время, но генетическая потеря mTORC2/ Rictor в скелетных мышцах приводит к снижению стимулируемого инсулином поглощения глюкозы и устойчивости к воздействию ингибитора киназы mTOR на резистентность к инсулину, что подчеркивает решающую роль mTOR в регуляции гомеостаза глюкозы в этой ткани. [53] [54] [55] Потеря mTORC2/ Rictor в бета-клетках поджелудочной железы приводит к снижению массы бета-клеток и секреции инсулина, а также гипергликемии и непереносимости глюкозы. [56] Активность mTORC2 в гипоталамусе мышей увеличивается с возрастом, а делеция Rictor в нейронах гипоталамуса способствует ожирению, слабости и сокращению продолжительности жизни у мышей. [57]

Рекомендации

  1. ^ abc Saxton RA, Sabatini DM (март 2017 г.). «Передача сигналов mTOR при росте, обмене веществ и заболеваниях». Клетка . 168 (6): 960–976. doi :10.1016/j.cell.2017.02.004. ПМЦ  5394987 . ПМИД  28283069.
  2. ^ Лапланте М., Сабатини Д.М. (апрель 2012 г.). «Передача сигналов mTOR в контроле роста и заболеваниях». Клетка . 149 (2): 274–93. дои : 10.1016/j.cell.2012.03.017. ПМЦ 3331679 . ПМИД  22500797. 
  3. ^ Чен X, Лю М, Тянь Ю, Ли Дж, Ци Ю, Чжао Д и др. (май 2018 г.). «Крио-ЭМ структура комплекса mTOR человека 2». Клеточные исследования . 28 (5): 518–528. дои : 10.1038/s41422-018-0029-3. ПМК 5951902 . ПМИД  29567957. 
  4. ^ Мендоса MC, Эр Э., Бленис Дж (июнь 2011 г.). «Пути Ras-ERK и PI3K-mTOR: перекрестные помехи и компенсация». Тенденции биохимических наук . 36 (6): 320–8. doi :10.1016/j.tibs.2011.03.006. ПМК 3112285 . ПМИД  21531565. 
  5. ^ Хуан К., Фингар, округ Колумбия (декабрь 2014 г.). «Растущее знание сети сигнализации mTOR». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 36 : 79–90. doi :10.1016/j.semcdb.2014.09.011. ПМЦ 4253687 . ПМИД  25242279. 
  6. ^ ab Betz C, Stracka D, Prescianotto-Baschong C, Frieden M, Demaurex N, Hall MN (июль 2013 г.). «Особенная статья: передача сигналов комплекса mTOR 2-Akt на мембранах эндоплазматического ретикулума, связанных с митохондриями (MAM), регулирует физиологию митохондрий». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (31): 12526–34. дои : 10.1073/pnas.1302455110 . ПМК 3732980 . ПМИД  23852728. 
  7. ^ Сарбасов Д.Д., Али С.М., Ким Д.Х., Гертин Д.А., Латек Р.Р., Эрджюмент-Бромаж Х. и др. (июль 2004 г.). «Rictor, новый партнер по связыванию mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от хищников путь, который регулирует цитоскелет». Современная биология . 14 (14): 1296–302. Бибкод : 2004CBio...14.1296D. дои : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID  15268862. S2CID  4658268.
  8. ^ аб Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М., Сабатини Д.М. (февраль 2005 г.). «Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом rictor-mTOR». Наука . 307 (5712): 1098–101. Бибкод : 2005Sci...307.1098S. дои : 10.1126/science.1106148. PMID  15718470. S2CID  45837814.
  9. ^ Стивенс Л., Андерсон К., Стоко Д., Эрджюмент-Бромаж Х., Пейнтер Г.Ф., Холмс А.Б. и др. (январь 1998 г.). «Киназы протеинкиназы B, которые опосредуют фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-зависимую активацию протеинкиназы B». Наука . 279 (5351): 710–4. Бибкод : 1998Sci...279..710S. дои : 10.1126/science.279.5351.710. ПМИД  9445477.
  10. ^ Биверс CS, Ли Ф, Лю Л, Хуан С (август 2006 г.). «Куркумин ингибирует мишень сигнальных путей, опосредованных рапамицином, в раковых клетках у млекопитающих». Международный журнал рака . 119 (4): 757–64. дои : 10.1002/ijc.21932. PMID  16550606. S2CID  25454463.
  11. ^ Ян З, Клионский диджей (апрель 2010 г.). «Аутофагия млекопитающих: основной молекулярный механизм и регуляция передачи сигналов». Современное мнение в области клеточной биологии . 22 (2): 124–31. дои : 10.1016/j.ceb.2009.11.014. ПМЦ 2854249 . ПМИД  20034776. 
  12. ^ abc Баллестерос-Альварес Дж., Андерсен Дж. К. (август 2021 г.). «mTORC2: другой mTOR в регуляции аутофагии». Стареющая клетка . 20 (8): e13431. дои : 10.1111/acel.13431. ПМЦ 8373318 . ПМИД  34250734. 
  13. ^ ab Датан Э, Ширазян А, Бенджамин С, Матасов Д, Тинари А, Малорни В и др. (март 2014 г.). «Передача сигналов mTOR/p70S6K отличает рутинную аутофагию на поддерживающем уровне от аутофагической гибели клеток во время инфекции гриппа А». Вирусология . 452–453 (март 2014 г.): 175–190. doi :10.1016/j.virol.2014.01.008. ПМЦ 4005847 . ПМИД  24606695. 
  14. ^ Ариас Э., Кога Х., Диас А., Мочоли Э., Патель Б., Куэрво А.М. (июль 2015 г.). «Лизосомальные mTORC2/PHLPP1/Akt регулируют шаперон-опосредованную аутофагию». Молекулярная клетка . 59 (2): 270–84. doi :10.1016/j.molcel.2015.05.030. ПМК 4506737 . ПМИД  26118642. 
  15. ^ Инь Ю, Хуа Х, Ли М, Лю С, Конг К, Шао Т и др. (январь 2016 г.). «mTORC2 способствует активации рецептора инсулиноподобного фактора роста I типа и активации рецептора инсулина посредством тирозинкиназной активности mTOR». Клеточные исследования . 26 (1): 46–65. дои : 10.1038/cr.2015.133. ПМЦ 4816127 . ПМИД  26584640. 
  16. ^ Зонку Р., Эфеян А., Сабатини Д.М. (январь 2011 г.). «mTOR: от интеграции сигналов роста к раку, диабету и старению». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 12 (1): 21–35. дои : 10.1038/nrm3025. ПМК 3390257 . ПМИД  21157483. 
  17. ^ Эбнер М., Синкович Б., Щигел М., Рибейро Д.В., Юдушкин I (февраль 2017 г.). «Локализация активности mTORC2 внутри клеток». Журнал клеточной биологии . 216 (2): 343–353. дои : 10.1083/jcb.201610060. ПМЦ 5294791 . ПМИД  28143890. 
  18. ^ аб Коста-Маттиоли М, Монтеджа Л.М. (2013). «Комплексы mTOR при нарушениях нервного развития и нервно-психических расстройствах». Природная неврология . 16 (11): 1537–1543. дои : 10.1038/nn.3546. PMID  24165680. S2CID  7820105.
  19. ^ Фриас М.А., Торин CC, Яффе Дж.Д., Шредер В., Скалли Т., Карр С.А., Сабатини Д.М. (сентябрь 2006 г.). «mSin1 необходим для фосфорилирования Akt/PKB, и его изоформы определяют три различных mTORC2». Современная биология . 16 (18): 1865–70. Бибкод : 2006CBio...16.1865F. дои : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . PMID  16919458. S2CID  8239162.
  20. ^ Бокарт Дж., Марин П. (2015). «mTOR в физиологии и патологии мозга». Физиологические обзоры . 95 (4): 1157–1187. doi : 10.1152/physrev.00038.2014. ПМИД  26269525.
  21. ^ Сарбасов Д.Д., Али С.М., Сенгупта С., Шин Дж.Х., Сюй П.П., Бэгли А.Ф. и др. (апрель 2006 г.). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB». Молекулярная клетка . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . ПМИД  16603397.
  22. ^ Гертин Д.А., Стивенс Д.М., Сайто М., Кинкель С., Кросби К., Шин Дж.Х. и др. (февраль 2009 г.). «Комплекс mTOR 2 необходим для развития рака простаты, вызванного потерей Pten у мышей». Раковая клетка . 15 (2): 148–59. дои : 10.1016/j.ccr.2008.12.017. ПМК 2701381 . ПМИД  19185849. 
  23. ^ Ламминг Д.В., Йе Л., Катаджисто П., Гонсалвес М.Д., Сайто М., Стивенс Д.М. и др. (март 2012 г.). «Рапамицин-индуцированная инсулинорезистентность опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием». Наука . 335 (6076): 1638–43. Бибкод : 2012Sci...335.1638L. дои : 10.1126/science.1215135. ПМК 3324089 . ПМИД  22461615. 
  24. ^ Лю Кью, Чанг Дж.В., Ван Дж., Кан С.А., Торин CC, Маркхард А. и др. (октябрь 2010 г.). «Открытие 1-(4-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил)-9-(хинолин-3-ил)бензо[h][1,6]нафтиридин-2(1H)» -one как высокоэффективная селективная мишень ингибитора рапамицина (mTOR) для млекопитающих для лечения рака». Журнал медицинской химии . 53 (19): 7146–55. дои : 10.1021/jm101144f. ПМЦ 3893826 . ПМИД  20860370. 
  25. ^ Лю П., Ган В., Чин Ю.Р., Огура К., Го Дж., Чжан Дж. и др. (ноябрь 2015 г.). «PtdIns(3,4,5)P3-зависимая активация киназного комплекса mTORC2». Открытие рака . 5 (11): 1194–209. дои : 10.1158/2159-8290.CD-15-0460. ПМЦ 4631654 . ПМИД  26293922. 
  26. ^ Ян Дж., Мурасиге Д.С., Хамфри С.Дж., Джеймс Д.Е. (август 2015 г.). «Петля положительной обратной связи между Akt и mTORC2 посредством фосфорилирования SIN1». Отчеты по ячейкам . 12 (6): 937–43. дои : 10.1016/j.celrep.2015.07.016 . hdl : 11858/00-001M-0000-0028-463C-B . ПМИД  26235620.
  27. ^ Сюй П.П., Кан С.А., Рамседер Дж., Чжан Ю., Оттина К.А., Лим Д. и др. (июнь 2011 г.). «Фосфопротеом, регулируемый mTOR, раскрывает механизм опосредованного mTORC1 ингибирования передачи сигналов фактора роста». Наука . 332 (6035): 1317–22. Бибкод : 2011Sci...332.1317H. дои : 10.1126/science.1199498. ПМК 3177140 . ПМИД  21659604. 
  28. ^ Нагай М.Х., Ксавье В.П., Гутияма Л.М., Мачадо К.Ф., Рейс А.Х., Доннард Э.Р. и др. (май 2020 г.). «Истощение Ric-8B приводит к снижению активности mTORC2». ПЛОС Генетика . 16 (5): e1008255. дои : 10.1371/journal.pgen.1008255 . ПМЦ 7252638 . ПМИД  32392211. 
  29. ^ Маллинз Г.Р., Ван Л., Радже В., Шервуд С.Г., Гранде Р.К., Борода С. и др. (декабрь 2014 г.). «Липолиз, индуцированный катехоламинами, вызывает диссоциацию комплекса mTOR и ингибирует поглощение глюкозы адипоцитами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (49): 17450–5. Бибкод : 2014PNAS..11117450M. дои : 10.1073/pnas.1410530111 . ПМК 4267365 . ПМИД  25422441. 
  30. ^ Чжан С., Вендел А.А., Кио М.Р., Харрис Т.Е., Чен Дж., Коулман Р.А. (январь 2012 г.). «Сигналы глицеролипидов изменяют комплекс mTOR 2 (mTORC2), уменьшая передачу сигналов инсулина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (5): 1667–72. Бибкод : 2012PNAS..109.1667Z. дои : 10.1073/pnas.1110730109 . ПМК 3277174 . ПМИД  22307628. 
  31. ^ Чен Дж., Ольгин Н., Ши Ю, Сильва М.Дж., Лонг Ф. (февраль 2015 г.). «Передача сигналов mTORC2 способствует росту скелета и образованию костей у мышей». Журнал исследований костей и минералов . 30 (2): 369–78. дои : 10.1002/jbmr.2348. ПМЦ 4322759 . ПМИД  25196701. 
  32. ^ Кэмерон А.Дж., Линч, доктор медицинских наук, Саурин А.Т., Эскрибано С., Паркер П.Дж. (октябрь 2011 г.). «mTORC2 нацелен на киназы AGC посредством Sin1-зависимого рекрутирования» (PDF) . Биохимический журнал . 439 (2): 287–97. дои : 10.1042/BJ20110678. ПМИД  21806543.
  33. ^ Ган X, Ван Дж, Ван С, Соммер Э, Козаса Т, Шринивасула С и др. (май 2012 г.). «Деградация PRR5L способствует опосредованному mTORC2 фосфорилированию PKC-δ и миграции клеток ниже Gα12». Природная клеточная биология . 14 (7): 686–96. дои : 10.1038/ncb2507. ПМК 3389271 . ПМИД  22609986. 
  34. ^ Джанвар-Униял М., Амин А.Г., Купер Дж.Б., Дас К., Шмидт М.Х., Мурали Р. (май 2017 г.). «Дискретные сигнальные механизмы mTORC1 и mTORC2: соединены, но разделены в клеточном и молекулярном аспектах». Достижения в области биологического регулирования . 64 : 39–48. дои : 10.1016/j.jbior.2016.12.001. ПМИД  28189457.
  35. ^ Линке М., Фрич С.Д., Сухэ-Батор Н., Хенгстшлегер М., Вайххарт Т. (октябрь 2017 г.). «mTORC1 и mTORC2 как регуляторы клеточного метаболизма при иммунитете». Письма ФЭБС . 591 (19): 3089–3103. дои : 10.1002/1873-3468.12711. ПМК 6322652 . ПМИД  28600802. 
  36. ^ Масуи К., Танака К., Ахаван Д., Бабич И., Джини Б., Мацутани Т. и др. (Ноябрь 2013). «Комплекс mTOR 2 контролирует гликолитический метаболизм при глиобластоме посредством ацетилирования FoxO и повышения регуляции c-Myc». Клеточный метаболизм . 18 (5): 726–39. doi :10.1016/j.cmet.2013.09.013. ПМЦ 3840163 . ПМИД  24140020. 
  37. ^ Луо Ю, Сюй В, Ли Г, Цуй В (30 октября 2018 г.). «Взвешивание сигналов комплекса 2 mTOR: возрастающая роль в клеточном метаболизме». Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2018 : 7838647. doi : 10.1155/2018/7838647 . ПМК 6232796 . ПМИД  30510625. 
  38. ^ Грабинер BC, Нарди В., Бирсой К., Поссемато Р., Шен К., Синха С. и др. (май 2014 г.). «Разнообразный набор мутаций MTOR, связанных с раком, гиперактивируется и может предсказать чувствительность к рапамицину». Открытие рака . 4 (5): 554–63. дои : 10.1158/2159-8290.CD-13-0929. ПМК 4012430 . ПМИД  24631838. 
  39. ^ Масуи К., Кавени В.К., Мишель П.С. (июль 2014 г.). «mTORC2 в центре метаболического перепрограммирования рака». Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 25 (7): 364–73. дои : 10.1016/j.tem.2014.04.002. ПМК 4077930 . ПМИД  24856037. 
  40. ^ Гури Ю., Коломби М., Дазерт Э., Хиндупур С.К., Росзик Дж., Моес С. и др. (декабрь 2017 г.). «mTORC2 способствует опухолеобразованию посредством синтеза липидов». Раковая клетка . 32 (6): 807–823.e12. дои : 10.1016/j.ccell.2017.11.011 . ПМИД  29232555.
  41. ^ Майзе К. (июнь 2020 г.). «Новые сведения о никотинамиде: метаболические заболевания, аутофагия и mTOR». Границы бионауки . 25 (11): 1925–1973. дои : 10.2741/4886. ПМЦ 7265993 . ПМИД  32472766. 
  42. ^ Мейсон Дж.С., Уайлман Т., Чепмен Т. (12 января 2018 г.). «Продление продолжительности жизни без снижения фертильности после добавления в рацион активатора аутофагии Torin1 у Drosophila melanogaster». ПЛОС ОДИН . 13 (1): e0190105. Бибкод : 2018PLoSO..1390105M. дои : 10.1371/journal.pone.0190105 . ПМК 5766080 . ПМИД  29329306. 
  43. ^ Нодзима А., Ямасита М., Ёсида Ю., Симидзу И., Ичимия Х., Камимура Н. и др. (30 июля 2013 г.). Садошима Дж (ред.). «Гаплонедостаточность akt1 продлевает продолжительность жизни мышей». ПЛОС ОДИН . 8 (7): e69178. Бибкод : 2013PLoSO...869178N. дои : 10.1371/journal.pone.0069178 . ПМЦ 3728301 . ПМИД  23935948. 
  44. ^ Чанг В., Вэй К., Хо Л., Берри Г.Дж., Джейкобс С.С., Чанг Ч., Розен Г.Д. (27 августа 2014 г.). Мора А. (ред.). «Критическая роль пути mTORC2 при фиброзе легких». ПЛОС ОДИН . 9 (8): е106155. Бибкод : 2014PLoSO...9j6155C. дои : 10.1371/journal.pone.0106155 . ПМК 4146613 . ПМИД  25162417. 
  45. ^ Монтейт А.Дж., Винсент Х.А., Канг С., Ли П., Клэйборн Т.М., Раджфур З. и др. (июль 2018 г.). «Активность mTORC2 нарушает подкисление лизосом при системной красной волчанке за счет нарушения расщепления Rab39a каспазой-1». Журнал иммунологии . 201 (2): 371–382. doi : 10.4049/jimmunol.1701712. ПМК 6039264 . ПМИД  29866702. 
  46. ^ Хагивара А., Корну М., Цибульски Н., Полак П., Бетц С., Трапани Ф. и др. (май 2012 г.). «Печеночный mTORC2 активирует гликолиз и липогенез посредством Akt, глюкокиназы и SREBP1c». Клеточный метаболизм . 15 (5): 725–38. дои : 10.1016/j.cmet.2012.03.015 . ПМИД  22521878.
  47. ^ Юань М., Пино Э., Ву Л., Кацергис М., Соукас А.А. (август 2012 г.). «Идентификация Akt-независимой регуляции липогенеза в печени с помощью мишени комплекса рапамицина (mTOR) 2 у млекопитающих». Журнал биологической химии . 287 (35): 29579–88. дои : 10.1074/jbc.M112.386854 . ПМЦ 3436168 . ПМИД  22773877. 
  48. ^ Ламминг Д.В., Демиркан Г., Бойлан Дж.М., Михайлова М.М., Пэн Т., Феррейра Дж. и др. (Январь 2014). «Передача сигналов в печени посредством механистической мишени комплекса рапамицина 2 (mTORC2)». Журнал ФАСЭБ . 28 (1): 300–15. дои : 10.1096/fj.13-237743 . ПМЦ 3868844 . ПМИД  24072782. 
  49. ^ Ламминг Д.В., Михайлова М.М., Катаджисто П., Баар Э.Л., Йилмаз О.Х., Хатчинс А. и др. (октябрь 2014 г.). «Истощение Rictor, важного белкового компонента mTORC2, сокращает продолжительность жизни мужчин». Стареющая клетка . 13 (5): 911–7. дои : 10.1111/acel.12256. ПМК 4172536 . ПМИД  25059582. 
  50. ^ Арриола Апело С.И., Лин А., Бринкман Дж.А., Мейер Э., Моррисон М., Томасевич Дж.Л. и др. (28 июля 2020 г.). «Овариэктомия отделяет продолжительность жизни от метаболического здоровья и выявляет зависимую от половых гормонов роль печеночного mTORC2 в старении». электронная жизнь . 9 : е56177. дои : 10.7554/eLife.56177 . ПМЦ 7386906 . ПМИД  32720643. 
  51. ^ Цибульски Н., Полак П., Ауверкс Дж., Рюэгг М.А., Холл М.Н. (июнь 2009 г.). «Комплекс mTOR 2 в жировой ткани отрицательно контролирует рост всего тела». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (24): 9902–7. Бибкод : 2009PNAS..106.9902C. дои : 10.1073/pnas.0811321106 . ПМК 2700987 . ПМИД  19497867. 
  52. ^ Кумар А., Лоуренс Дж.К., Юнг Д.И., Ко Х.Дж., Келлер С.Р., Ким Дж.К. и др. (июнь 2010 г.). «Специфическая для жировых клеток абляция риктора у мышей нарушает регулируемый инсулином метаболизм жировых клеток и глюкозы и липидов во всем организме». Диабет . 59 (6): 1397–406. дои : 10.2337/db09-1061. ПМК 2874700 . ПМИД  20332342. 
  53. ^ Кумар А., Харрис Т.Е., Келлер С.Р., Чой К.М., Магнусон М.А., Лоуренс Дж.К. (январь 2008 г.). «Мышечная делеция риктора ухудшает стимулируемый инсулином транспорт глюкозы и повышает базальную активность гликогенсинтазы». Молекулярная и клеточная биология . 28 (1): 61–70. дои : 10.1128/MCB.01405-07. ПМК 2223287 . ПМИД  17967879. 
  54. ^ Кляйнерт М., Силов Л., Фазакерли Д.Д., Крайсер Дж.Р., Томас К.К., Оксбёлл А.Дж. и др. (сентябрь 2014 г.). «Острое ингибирование mTOR вызывает резистентность к инсулину и изменяет использование субстрата in vivo». Молекулярный метаболизм . 3 (6): 630–41. doi :10.1016/j.molmet.2014.06.004. ПМЦ 4142396 . ПМИД  25161886. 
  55. ^ Кеннеди Б.К., Ламминг Д.В. (июнь 2016 г.). «Механистическая цель рапамицина: великий проводник метаболизма и старения». Клеточный метаболизм . 23 (6): 990–1003. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.009. ПМЦ 4910876 . ПМИД  27304501. 
  56. ^ Гу Ю, Линднер Дж, Кумар А, Юань В, Магнусон М.А. (март 2011 г.). «Rictor/mTORC2 необходим для поддержания баланса между пролиферацией бета-клеток и их размером». Диабет . 60 (3): 827–37. дои : 10.2337/db10-1194. ПМК 3046843 . ПМИД  21266327. 
  57. ^ Челлаппа К., Бринкман Дж.А., Мукерджи С., Моррисон М., Алотаиби М.И., Карбахал К.А. и др. (октябрь 2019 г.). «Гипоталамический mTORC2 необходим для метаболического здоровья и долголетия». Стареющая клетка . 18 (5): e13014. дои : 10.1111/acel.13014. ПМК 6718533 . ПМИД  31373126. 

Внешние ссылки