В биохимии липогенез — это превращение жирных кислот и глицерина в жиры или метаболический процесс , посредством которого ацетил-КоА превращается в триглицерид для хранения в жире . [1] Липогенез включает в себя синтез как жирных кислот , так и триглицеридов , причем последний представляет собой процесс, посредством которого жирные кислоты этерифицируются до глицерина перед упаковкой в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Жирные кислоты производятся в цитоплазме клеток путем многократного присоединения двухуглеродных единиц к ацетил-КоА. С другой стороны, синтез триацилглицерина происходит в мембране эндоплазматической сети клеток путем связывания трех молекул жирных кислот с молекулой глицерина. Оба процесса происходят преимущественно в печени и жировой ткани . Тем не менее, в некоторой степени это также происходит в других тканях, таких как кишечник и почки. [2] [3] Обзор липогенеза в мозге был опубликован в 2008 году Лопесом и Видалем-Пучом . [4] После упаковки в ЛПОНП в печени полученный липопротеин затем секретируется непосредственно в кровь для доставки в периферические ткани.
Синтез жирных кислот начинается с ацетил-КоА и продолжается за счет добавления двухуглеродных единиц. Синтез жирных кислот происходит в цитоплазме клеток, а окислительная деградация происходит в митохондриях . Многие ферменты синтеза жирных кислот организованы в мультиферментный комплекс, называемый синтазой жирных кислот . [5] Основными местами синтеза жирных кислот являются жировая ткань и печень . [6]
Триглицериды синтезируются путем этерификации жирных кислот в глицерин . [1] Эстерификация жирных кислот происходит в эндоплазматическом ретикулуме клеток метаболическими путями, при которых ацильные группы в жирных ацил-КоА переносятся на гидроксильные группы глицерин-3-фосфата и диацилглицерина. [7] К каждой молекуле глицерина присоединены три цепи жирных кислот. Каждая из трех групп -ОН глицерина реагирует с карбоксильным концом цепи жирной кислоты (-СООН). Вода удаляется, а оставшиеся атомы углерода соединяются связью -O- в результате дегидратационного синтеза .
И жировая ткань , и печень могут синтезировать триглицериды. Те, которые вырабатываются печенью, секретируются из нее в виде липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Частицы ЛПОНП секретируются непосредственно в кровь, где они доставляют эндогенно полученные липиды в периферические ткани.
Инсулин — это пептидный гормон, который имеет решающее значение для управления обменом веществ в организме. Инсулин высвобождается поджелудочной железой, когда уровень сахара в крови повышается, и он оказывает множество эффектов, которые в целом способствуют абсорбции и хранению сахаров, включая липогенез.
Инсулин стимулирует липогенез, прежде всего, активируя два ферментативных пути. Пируватдегидрогеназа (ПДГ) превращает пируват в ацетил-КоА . Ацетил-КоА-карбоксилаза (АСС) превращает ацетил-КоА, продуцируемый ПДГ, в малонил-КоА . Малонил-КоА обеспечивает двухуглеродные строительные блоки, которые используются для создания более крупных жирных кислот.
Инсулиновая стимуляция липогенеза также происходит за счет стимулирования поглощения глюкозы жировой тканью . [1] Увеличение поглощения глюкозы может происходить за счет использования транспортеров глюкозы, направленных к плазматической мембране, или за счет активации липогенных и гликолитических ферментов посредством ковалентной модификации . [8] Также было обнаружено, что гормон оказывает долгосрочное воздействие на экспрессию липогенных генов. Предполагается, что этот эффект происходит через транскрипционный фактор SREBP-1 , где ассоциация инсулина и SREBP-1 приводит к экспрессии гена глюкокиназы . [9] Предполагается, что взаимодействие экспрессии глюкозы и липогенных генов регулируется увеличением концентрации неизвестного метаболита глюкозы за счет активности глюкокиназы.
Другим гормоном, который может влиять на липогенез через путь SREBP-1, является лептин . Он участвует в этом процессе, ограничивая накопление жира за счет ингибирования потребления глюкозы и вмешательства в другие метаболические пути жировой ткани. [1] Ингибирование липогенеза происходит за счет снижения экспрессии генов жирных кислот и триглицеридов . [10] Было обнаружено , что благодаря стимулированию окисления жирных кислот и ингибированию липогенеза лептин контролирует высвобождение накопленной глюкозы из жировых тканей. [1]
Другими гормонами, которые предотвращают стимуляцию липогенеза в жировых клетках, являются гормоны роста (ГР). Гормоны роста приводят к потере жира, но стимулируют рост мышечной массы. [11] Один из предполагаемых механизмов работы гормона заключается в том, что гормоны роста влияют на передачу сигналов инсулина, тем самым снижая чувствительность к инсулину и, в свою очередь, снижая экспрессию синтазы жирных кислот. [12] Другой предложенный механизм предполагает, что гормоны роста могут фосфорилировать с помощью STAT5A и STAT5B , факторов транскрипции , которые являются частью семейства преобразователей сигналов и активаторов транскрипции (STAT). [13]
Есть также данные, свидетельствующие о том, что белок, стимулирующий ацилирование (ASP), способствует агрегации триглицеридов в жировых клетках. [14] Эта агрегация триглицеридов происходит за счет увеличения синтеза триглицеридов. [15]
Инсулин стимулирует активность пируватдегидрогеназной фосфатазы . Фосфатаза удаляет фосфат из пируватдегидрогеназы, активируя ее и позволяя превратить пируват в ацетил-КоА. Этот механизм приводит к увеличению скорости катализа этого фермента, поэтому повышается уровень ацетил-КоА. Повышенный уровень ацетил-КоА увеличит поток не только через путь синтеза жира, но и через цикл лимонной кислоты.
Инсулин влияет на АСС аналогично ПДГ. Это приводит к его дефосфорилированию за счет активации фосфатазы PP2A, активность которой приводит к активации фермента. Глюкагон оказывает антагонистическое действие и усиливает фосфорилирование, дезактивацию, тем самым ингибируя АСС и замедляя синтез жиров.
Влияние АСС влияет на скорость превращения ацетил-КоА в малонил-КоА. Повышенный уровень малонил-КоА сдвигает равновесие и увеличивает выработку жирных кислот посредством биосинтеза. Длинноцепочечные жирные кислоты являются отрицательными аллостерическими регуляторами АСС, поэтому, когда в клетке имеется достаточное количество длинноцепочечных жирных кислот, они в конечном итоге ингибируют активность АСС и останавливают синтез жирных кислот.
Концентрации АМФ и АТФ в клетке действуют как мера потребностей клетки в АТФ. Когда АТФ истощается, уровень 5'АМФ повышается. Это повышение активирует АМФ-активируемую протеинкиназу , которая фосфорилирует АСС и тем самым ингибирует синтез жира. Это полезный способ гарантировать, что глюкоза не будет направлена в пути хранения в периоды, когда уровень энергии низкий.
АСС также активируется цитратом. Когда в цитоплазме клеток имеется большое количество ацетил-КоА, необходимого для синтеза жира, он происходит с соответствующей скоростью.
Было обнаружено, что SREBP играют роль в пищевом или гормональном воздействии на экспрессию липогенных генов. [16]
Сверхэкспрессия SREBP-1a или SREBP-1c в клетках печени мышей приводит к накоплению печеночных триглицеридов и более высоким уровням экспрессии липогенных генов. [17]
Экспрессия липогенных генов в печени посредством глюкозы и инсулина регулируется SREBP-1. [18] Влияние глюкозы и инсулина на фактор транскрипции может происходить различными путями; есть данные, свидетельствующие о том, что инсулин способствует экспрессии мРНК SREBP-1 в адипоцитах [19] и гепатоцитах. [20] Также было высказано предположение, что гормон увеличивает активацию транскрипции SREBP-1 посредством MAP-киназно-зависимого фосфорилирования независимо от изменений уровней мРНК. [21] Было показано, что наряду с инсулином глюкоза способствует активности SREBP-1 и экспрессии мРНК. [22]