Инсулин

Пептидный гормон

Инсулин – пептидный гормон, содержащий две цепи, соединенные дисульфидными мостиками.

Инсулин ( / ˈ ɪ n . sj ʊ . l ɪ n / , ^{[5] [6]} от латинского insula , «остров») — пептидный гормон , вырабатываемый бета-клетками островков поджелудочной железы , кодируемый у человека инсулином ( ИНС). ген . Он считается основным анаболическим гормоном организма. ^[7] Он регулирует метаболизм углеводов , жиров и белков , способствуя всасыванию глюкозы из крови в клетки печени , жировых клеток и скелетных мышц . ^[8] В этих тканях поглощенная глюкоза превращается либо в гликоген посредством гликогенеза , либо в жиры ( триглицериды ) посредством липогенеза , либо, в случае печени, в то и другое. ^[8] Производство и секреция глюкозы печенью сильно подавляется высокими концентрациями инсулина в крови. ^[9] Циркулирующий инсулин также влияет на синтез белков в самых разных тканях. Таким образом, это анаболический гормон, способствующий превращению малых молекул в крови в большие молекулы внутри клеток. Низкий уровень инсулина в крови имеет противоположный эффект, способствуя повсеместному катаболизму , особенно резервного жира в организме .

Бета-клетки чувствительны к уровню сахара в крови , поэтому они выделяют инсулин в кровь в ответ на высокий уровень глюкозы и подавляют секрецию инсулина, когда уровень глюкозы низкий. ^[10] Производство инсулина также регулируется глюкозой: высокий уровень глюкозы способствует выработке инсулина, тогда как низкий уровень глюкозы приводит к снижению выработки. ^[11] Инсулин усиливает поглощение и метаболизм глюкозы в клетках, тем самым снижая уровень сахара в крови. Соседние с ними альфа-клетки , следуя сигналам бета-клеток, ^[10] секретируют глюкагон в кровь противоположным образом: секреция увеличивается при низком уровне глюкозы в крови и снижается секреция при высоких концентрациях глюкозы. Глюкагон повышает уровень глюкозы в крови, стимулируя гликогенолиз и глюконеогенез в печени. ^{[8] [10]} Секреция инсулина и глюкагона в кровь в ответ на концентрацию глюкозы в крови является основным механизмом гомеостаза глюкозы . ^[10]

Снижение или отсутствие активности инсулина приводит к сахарному диабету – состоянию высокого уровня сахара в крови ( гипергликемии ). Существует два типа заболевания. При сахарном диабете 1 типа бета-клетки разрушаются в результате аутоиммунной реакции , в результате чего инсулин больше не может синтезироваться или секретироваться в кровь. ^[12] При сахарном диабете 2-го типа разрушение бета-клеток менее выражено, чем при 1-м типе, и не обусловлено аутоиммунным процессом. Вместо этого в островках поджелудочной железы происходит накопление амилоида , что, вероятно, нарушает их анатомию и физиологию. ^[10] Патогенез диабета 2 типа недостаточно изучен, но известно, что в этом участвуют снижение популяции островковых бета-клеток, снижение секреторной функции островковых бета-клеток, которые выживают, и резистентность периферических тканей к инсулину. ^[7] Диабет 2 типа характеризуется повышенной секрецией глюкагона, которая не зависит от концентрации глюкозы в крови и не реагирует на нее. Но инсулин по-прежнему выделяется в кровь в ответ на уровень глюкозы в крови. ^[10] В результате в крови накапливается глюкоза.

Белок инсулина человека состоит из 51 аминокислоты и имеет молекулярную массу 5808 Да . Это гетеродимер А -цепи и В-цепи, соединенных между собой дисульфидными связями . Структура инсулина незначительно различается у разных видов животных. Из-за этих различий инсулин из животных источников, не относящихся к человеку, несколько отличается по эффективности (влиянию на углеводный обмен ) от человеческого инсулина. Свиной инсулин особенно близок к человеческому варианту и широко использовался для лечения диабетиков 1 типа до того, как человеческий инсулин можно было производить в больших количествах с помощью технологий рекомбинантной ДНК . ^{[13] [14] [15] [16]}

Инсулин был первым открытым пептидным гормоном. ^[17] Фредерик Бантинг и Чарльз Бест , работавшие в лаборатории Джона Маклеода в Университете Торонто , были первыми, кто выделил инсулин из поджелудочной железы собаки в 1921 году. Фредерик Сэнгер секвенировал структуру аминокислот в 1951 году, что сделало инсулин первым белком быть полностью секвенированы. ^[18] Кристаллическая структура инсулина в твердом состоянии была определена Дороти Ходжкин в 1969 году. Инсулин также является первым белком, который был химически синтезирован и произведен с помощью технологии рекомбинантной ДНК . ^[19] Он включен в Примерный список основных лекарственных средств ВОЗ — наиболее важных лекарств, необходимых в базовой системе здравоохранения . ^[20]

Эволюция и распространение видов

Инсулин, возможно, появился более миллиарда лет назад. ^[21] Молекулярное происхождение инсулина восходит, по крайней мере, к простейшим одноклеточным эукариотам . ^[22] Известно, что инсулиноподобные белки существуют не только у животных, но и у грибов и простейших . ^[21]

Инсулин вырабатывается бета-клетками островков поджелудочной железы у большинства позвоночных и тельцами Брокмана у некоторых костистых рыб . ^[23] Конусные улитки : Conus geographus и Conus tulipa , ядовитые морские улитки, охотящиеся на мелкую рыбу, используют модифицированные формы инсулина в своих ядовитых коктейлях. Инсулиновый токсин, по структуре более близкий к инсулину рыб, чем к нативному инсулину улиток, замедляет добычу рыб, снижая уровень глюкозы в их крови. ^{[24] [25]}

Производство

Схема регуляции инсулина при высоком уровне глюкозы в крови

Инсулин вырабатывается исключительно в бета-клетках островков поджелудочной железы у млекопитающих и в тельце Брокмана у некоторых рыб. Человеческий инсулин вырабатывается из гена INS , расположенного на хромосоме 11. ^[26] У грызунов есть два функциональных гена инсулина; один является гомологом большинства генов млекопитающих ( Ins2 ), а другой представляет собой ретропозированную копию, которая включает последовательность промотора, но лишена интрона ( Ins1 ). ^[27] Транскрипция гена инсулина увеличивается в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. ^[28] Это в первую очередь контролируется факторами транскрипции , которые связывают энхансерные последовательности в ~ 400 парах оснований перед сайтом начала транскрипции гена. ^{[26] [28]}

Основными факторами транскрипции, влияющими на секрецию инсулина, являются PDX1 , NeuroD1 и MafA . ^{[29] [30] [31] [32]}

Во время состояния с низким содержанием глюкозы PDX1 (гомеобоксный белок 1 поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки) располагается на ядерной периферии в результате взаимодействия с HDAC1 и 2 , ^[33] что приводит к подавлению секреции инсулина. ^[34] Увеличение уровня глюкозы в крови вызывает фосфорилирование PDX1 , что приводит к его ядерной транслокации и связыванию элемента A3 в промоторе инсулина. ^[35] При транслокации он взаимодействует с коактиваторами HAT p300 и SETD7 . PDX1 влияет на модификации гистонов посредством ацетилирования и деацетилирования, а также метилирования . Также говорят, что он подавляет глюкагон . ^[36]

NeuroD1 , также известный как β2, регулирует экзоцитоз инсулина в β-клетках поджелудочной железы , напрямую индуцируя экспрессию генов , участвующих в экзоцитозе. ^[37] Он локализован в цитозоле , но в ответ на высокий уровень глюкозы гликозилируется с помощью OGT и/или фосфорилируется с помощью ERK , что вызывает транслокацию в ядро. В ядре β2 гетеродимеризуется с E47 , связывается с элементом E1 инсулинового промотора и привлекает коактиватор p300 , который ацетилирует β2. Он способен взаимодействовать с другими факторами транскрипции, а также при активации гена инсулина. ^[37]

MafA разлагается протеасомами при низком уровне глюкозы в крови . Повышенный уровень глюкозы делает неизвестный белок гликозилированным . Этот белок неизвестным образом действует как фактор транскрипции MafA , и MafA транспортируется из клетки. Затем MafA транслоцируется обратно в ядро, где связывается с элементом C1 промотора инсулина. ^{[38] [39]}

Эти факторы транскрипции работают синергически и в сложной схеме. Повышенный уровень глюкозы в крови может через некоторое время разрушить связывающую способность этих белков и, следовательно, снизить количество секретируемого инсулина, вызывая диабет . Снижение активности связывания может быть опосредовано окислительным стрессом , индуцированным глюкозой , и считается, что антиоксиданты предотвращают снижение секреции инсулина в глюкотоксичных β-клетках поджелудочной железы . Молекулы, передающие сигнал о стрессе, и активные формы кислорода ингибируют ген инсулина, вмешиваясь в работу кофакторов, связывающих факторы транскрипции, и самих факторов транскрипции. ^[40]

Несколько регуляторных последовательностей в промоторной области гена инсулина человека связываются с факторами транскрипции . В общем, A-боксы связываются с факторами Pdx1 , E-боксы связываются с NeuroD , C-боксы связываются с MafA , а элементы ответа цАМФ с CREB . Существуют также сайленсеры , подавляющие транскрипцию.

Синтез

Инсулин подвергается обширной посттрансляционной модификации на пути продукции. Производство и секреция в значительной степени независимы; подготовленный инсулин хранится в ожидании секреции. И С-пептид, и зрелый инсулин биологически активны. Клеточные компоненты и белки на этом изображении не в масштабе.

Инсулин синтезируется в виде неактивной молекулы-предшественника, белка длиной в 110 аминокислот, называемого «препроинсулин». Препроинсулин транслируется непосредственно в шероховатый эндоплазматический ретикулум (RER), где его сигнальный пептид удаляется сигнальной пептидазой с образованием «проинсулина». ^[26] Когда проинсулин складывается , противоположные концы белка, называемые «А-цепью» и «В-цепью», соединяются вместе тремя дисульфидными связями . ^[26] Затем свернутый проинсулин проходит через аппарат Гольджи и упаковывается в специализированные секреторные пузырьки . ^[26] В грануле проинсулин расщепляется пропротеинконвертазой 1/3 и пропротеинконвертазой 2 , удаляя среднюю часть белка, называемую « С-пептидом ». ^[26] Наконец, карбоксипептидаза Е удаляет две пары аминокислот с концов белка, в результате чего образуется активный инсулин – А- и В-цепи инсулина, теперь соединенные двумя дисульфидными связями. ^[26]

Полученный зрелый инсулин упаковывается внутри зрелых гранул в ожидании метаболических сигналов (таких как лейцин, аргинин, глюкоза и манноза) и стимуляции блуждающего нерва для экзоцитоза из клетки в кровоток. ^[41]

Было показано, что инсулин и родственные ему белки производятся внутри мозга, а снижение уровня этих белков связано с болезнью Альцгеймера. ^{[42] [43] [44]}

Высвобождение инсулина также стимулируется стимуляцией рецептора бета-2 и ингибируется стимуляцией рецептора альфа-1. Кроме того, кортизол, глюкагон и гормон роста противодействуют действию инсулина во время стресса. Инсулин также ингибирует высвобождение жирных кислот гормон-чувствительной липазой в жировой ткани. ^[8]

Состав

Строение инсулина. Левая сторона представляет собой заполняющую пространство модель мономера инсулина, который считается биологически активным. Углерод — зеленый, водород — белый, кислород — красный, азот — синий. Справа представлена ​​ленточная диаграмма гексамера инсулина, который, как полагают, является хранимой формой. Мономерная единица выделена цепью A синим цветом и цепью B голубым. Желтым цветом обозначены дисульфидные связи, а пурпурными сферами — ионы цинка.

Вопреки первоначальному мнению, что гормоны обычно представляют собой небольшие химические молекулы, инсулин, как первый пептидный гормон, структура которого известна, оказался довольно большим. ^[17] Один белок (мономер) человеческого инсулина состоит из 51 аминокислоты и имеет молекулярную массу 5808 Да . Молекулярная формула человеческого инсулина C ₂₅₇ H ₃₈₃ N ₆₅ O ₇₇ S ₆ . ^[45] Это комбинация двух пептидных цепей ( димеров ), называемых А-цепью и В-цепью, которые соединены между собой двумя дисульфидными связями . А-цепь состоит из 21 аминокислоты, а В-цепь — из 30 остатков. Связывающие (межцепочечные) дисульфидные связи образуются по остаткам цистеина между положениями А7-В7 и А20-В19. Внутри А-цепи между остатками цистеина в положениях А6 и А11 имеется дополнительная (внутрицепочечная) дисульфидная связь. А-цепь имеет две α-спиральные области А1-А8 и А12-А19, которые антипараллельны; в то время как B-цепь имеет центральную α-спираль (покрывающую остатки B9-B19), фланкированную дисульфидной связью с обеих сторон, и два β-листа (покрывающие B7-B10 и B20-B23). ^{[17] [46]}

Аминокислотная последовательность инсулина строго консервативна и лишь незначительно различается между видами. Бычий инсулин отличается от человеческого всего тремя аминокислотными остатками, а свиной – одним. Даже инсулин некоторых видов рыб достаточно похож на человеческий, чтобы быть клинически эффективным у людей. Инсулин у некоторых беспозвоночных по последовательности очень похож на человеческий инсулин и оказывает сходное физиологическое действие. Сильная гомология, наблюдаемая в последовательности инсулина у различных видов, позволяет предположить, что она сохранялась на протяжении большей части истории эволюции животных. Однако C-пептид проинсулина гораздо сильнее различается у разных видов; это тоже гормон, но вторичный. ^[46]

Инсулин вырабатывается и хранится в организме в виде гексамера (единица из шести молекул инсулина), при этом активной формой является мономер. Размер гексамера составляет около 36000 Да. Шесть молекул связаны вместе как три димерные единицы, образуя симметричную молекулу. Важной особенностью является наличие на оси симметрии атомов цинка (Zn ²⁺ ), окруженных тремя молекулами воды и тремя остатками гистидина в положении В10. ^{[17] [46]}

Гексамер представляет собой неактивную форму с долгосрочной стабильностью, которая позволяет защитить высокореактивный инсулин, но при этом легкодоступна. Преобразование гексамер-мономер является одним из центральных аспектов составов инсулина для инъекций. Гексамер гораздо более стабилен, чем мономер, что желательно по практическим соображениям; однако мономер является гораздо более быстро реагирующим препаратом, поскольку скорость диффузии обратно пропорциональна размеру частиц. Быстродействующий препарат означает, что инъекции инсулина не должны предшествовать приему пищи на несколько часов, что, в свою очередь, дает людям с диабетом большую гибкость в их ежедневном графике. ^[47] Инсулин может агрегировать и образовывать фибриллярные встречно-пальцевые бета-листы . Это может вызвать инъекционный амилоидоз и предотвратить хранение инсулина в течение длительного времени. ^[48]

Функция

Секреция

Бета-клетки островков Лангерганса выделяют инсулин в две фазы. Первая фаза высвобождения быстро запускается в ответ на повышение уровня глюкозы в крови и длится около 10 минут. Вторая фаза представляет собой устойчивое, медленное высвобождение вновь образованных везикул, запускаемое независимо от сахара, достигающее пика через 2–3 часа. Две фазы высвобождения инсулина предполагают, что гранулы инсулина присутствуют в различных заявленных популяциях или «пулах». Во время первой фазы экзоцитоза инсулина большая часть гранул, предрасполагающих к экзоцитозу, высвобождается после интернализации кальция. Этот пул известен как готовый к выпуску пул (RRP). Гранулы RRP составляют 0,3-0,7% от общей популяции инсулинсодержащих гранул и находятся непосредственно рядом с плазматической мембраной. Во время второй фазы экзоцитоза гранулы инсулина требуют мобилизации гранул на плазматической мембране и предыдущего препарата для их высвобождения. ^[49] Таким образом, вторая фаза высвобождения инсулина определяется скоростью, с которой гранулы готовятся к высвобождению. Этот пул известен как резервный пул (RP). RP высвобождается медленнее, чем RRP (RRP: 18 гранул/мин; RP: 6 гранул/мин). ^[50] Снижение высвобождения инсулина в первой фазе может быть самым ранним обнаруживаемым дефектом бета-клеток, предсказывающим начало диабета 2 типа . ^[51] Первая фаза высвобождения и чувствительность к инсулину являются независимыми предикторами диабета. ^[52]

Описание первой фазы выпуска следующее:

• Глюкоза поступает в β-клетки через транспортеры глюкозы GLUT2 . При низком уровне сахара в крови в β-клетки поступает мало глюкозы; при высоких концентрациях глюкозы в крови в эти клетки поступает большое количество глюкозы. ^[53]
• Глюкоза, попадающая в β-клетку, фосфорилируется до глюкозо-6-фосфата (G-6-P) под действием глюкокиназы ( гексокиназы IV ), которая не ингибируется G-6-P так, как это происходит с гексокиназой в других тканях (гексокиназа IV). I – III) подвержены влиянию этого продукта. Это означает, что внутриклеточная концентрация G-6-P остается пропорциональной концентрации сахара в крови. ^{[10] [53]}
• Глюкозо-6-фосфат вступает в гликолитический путь , а затем посредством реакции пируватдегидрогеназы в цикл Кребса , где в результате окисления ацетил-КоА (субстрата цикла Кребса) образуется множество высокоэнергетических молекул АТФ , что приводит к увеличению соотношение АТФ:АДФ внутри клетки. ^[54]
• Повышенное внутриклеточное соотношение АТФ:АДФ закрывает АТФ-чувствительный калиевый канал SUR1/ Kir6.2 (см. рецептор сульфонилмочевины ). Это предотвращает выход ионов калия (K ⁺ ) из клетки за счет облегченной диффузии, что приводит к накоплению внутриклеточных ионов калия. В результате внутренняя часть клетки становится менее отрицательной по отношению к внешней, что приводит к деполяризации поверхностной мембраны клетки.
• При деполяризации открываются потенциалзависимые каналы ионов кальция (Ca ²⁺ ) , позволяя ионам кальция перемещаться в клетку путем облегченной диффузии.
• Цитозольная концентрация ионов кальция также может быть увеличена за счет высвобождения кальция из внутриклеточных запасов посредством активации рианодиновых рецепторов. ^[55]
• Концентрация ионов кальция в цитозоле бета-клеток может также или дополнительно повышаться за счет активации фосфолипазы С в результате связывания внеклеточного лиганда (гормона или нейротрансмиттера) с мембранным рецептором, связанным с G-белком . Фосфолипаза С расщепляет мембранный фосфолипид, фосфатидил-инозитол-4,5-бисфосфат , на инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерин . Инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) затем связывается с рецепторными белками плазматической мембраны эндоплазматического ретикулума (ЭР). Это позволяет высвобождать ионы Ca ²⁺ из ЭР через IP3-зависимые каналы, что повышает цитозольную концентрацию ионов кальция независимо от влияния высокой концентрации глюкозы в крови. По этому пути действует парасимпатическая стимуляция островков поджелудочной железы, увеличивая секрецию инсулина в кровь. ^[56]
• Значительно увеличенное количество ионов кальция в цитоплазме клеток вызывает выброс в кровь ранее синтезированного инсулина, запасенного во внутриклеточных секреторных везикулах .

Это основной механизм высвобождения инсулина. Другие вещества, которые, как известно, стимулируют высвобождение инсулина, включают аминокислоты аргинин и лейцин, парасимпатическое высвобождение ацетилхолина ( действующее через путь фосфолипазы C), сульфонилмочевину , холецистокинин (CCK, также через фосфолипазу C) ^{[57] и} инкретины , полученные из желудочно-кишечного тракта , такие как как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP).

Высвобождение инсулина сильно ингибируется норадреналином (норадреналином), что приводит к повышению уровня глюкозы в крови во время стресса. Похоже, что высвобождение катехоламинов симпатической нервной системой оказывает противоречивое влияние на высвобождение инсулина бета-клетками, поскольку высвобождение инсулина ингибируется α ₂ -адренергическими рецепторами ^[58] и стимулируется β ₂ -адренергическими рецепторами. ^[59] Конечным эффектом норадреналина из симпатических нервов и адреналина из надпочечников на высвобождение инсулина является ингибирование из-за доминирования α-адренергических рецепторов. ^[60]

Когда уровень глюкозы снижается до обычного физиологического значения, высвобождение инсулина из β-клеток замедляется или прекращается. Если уровень глюкозы в крови падает ниже этого значения, особенно до опасно низкого уровня, высвобождение гипергликемических гормонов (чаще всего глюкагона из островков альфа-клеток Лангерганса) вызывает высвобождение глюкозы в кровь из запасов гликогена в печени, что дополняется глюконеогенезом, если гликоген магазины опустошаются. Повышая уровень глюкозы в крови, гипергликемические гормоны предотвращают или корректируют опасную для жизни гипогликемию.

Признаки нарушения высвобождения инсулина первой фазы можно увидеть в тесте на толерантность к глюкозе , который демонстрируется существенно повышенным уровнем глюкозы в крови через 30 минут после приема дозы глюкозы (75 или 100 г глюкозы), за которой следует медленное снижение уровня глюкозы в крови. следующие 100 минут, чтобы оставаться выше 120 мг/100 мл через два часа после начала теста. У нормального человека уровень глюкозы в крови корректируется (и может быть даже несколько завышен) к концу теста. Всплеск инсулина является «первой реакцией» на повышение уровня глюкозы в крови. Эта реакция индивидуальна и зависит от дозы, хотя ранее всегда предполагалось, что она зависит только от типа пищи.

Колебания

Высвобождение инсулина из поджелудочной железы колеблется с периодом 3–6 минут. ^[61]

Даже во время пищеварения, как правило, через один-два часа после еды, высвобождение инсулина из поджелудочной железы не является непрерывным, а колеблется с периодом 3–6 минут, изменяясь от генерации концентрации инсулина в крови более примерно 800 пмоль / л. до менее 100 пмоль/л (у крыс). ^[61] Считается, что это позволяет избежать подавления рецепторов инсулина в клетках-мишенях и помогает печени экстрагировать инсулин из крови. ^[61] Это колебание важно учитывать при введении инсулинстимулирующих препаратов, поскольку в идеале должна быть достигнута колеблющаяся концентрация высвобождения инсулина в крови, а не постоянная высокая концентрация. ^[61] Этого можно достичь путем ритмической доставки инсулина в воротную вену , путем доставки, активируемой светом, или путем трансплантации островковых клеток в печень. ^{[61] [62] [63]}

Уровень инсулина в крови

Идеализированная диаграмма показывает колебания уровня сахара в крови (красный) и сахароснижающего гормона инсулина (синий) у людей в течение дня, состоящего из трех приемов пищи. Кроме того, подчеркивается влияние еды , богатой сахаром , по сравнению с едой, богатой крахмалом .

Уровень инсулина в крови можно измерять в международных единицах , например, мкМЕ/мл, или в молярной концентрации , например, в пмоль/л, где 1 мкМЕ/мл равен 6,945 пмоль/л. ^[64] Типичный уровень в крови между приемами пищи составляет 8–11 мкМЕ/мл (57–79 пмоль/л). ^[65]

Преобразование сигнала

Эффекты инсулина инициируются его связыванием с рецептором инсулина (IR) , присутствующим в клеточной мембране. Молекула рецептора содержит субъединицы α- и β. Две молекулы соединяются, образуя так называемый гомодимер. Инсулин связывается с α-субъединицами гомодимера, обращенного к внеклеточной стороне клетки. Субъединицы β обладают ферментной активностью тирозинкиназы, которая запускается связыванием инсулина. Эта активность провоцирует аутофосфорилирование β-субъединиц, а затем фосфорилирование белков внутри клетки, известных как субстраты инсулиновых рецепторов (IRS). Фосфорилирование IRS активирует каскад сигнальной трансдукции, который приводит к активации других киназ, а также факторов транскрипции, которые опосредуют внутриклеточные эффекты инсулина. ^[66]

Каскад, приводящий к внедрению транспортеров глюкозы GLUT4 в клеточные мембраны мышечных и жировых клеток, синтезу гликогена в печени и мышечной ткани, а также превращению глюкозы в триглицериды в печени, жировой ткани и кормящей молочной железе. ткань железы действует посредством активации IRS-1 киназы фосфоинозитол-3 ( PI3K ). Этот фермент превращает фосфолипид клеточной мембраны под названием фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) в фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3), который, в свою очередь, активирует протеинкиназу B (PKB). Активированная ПКБ облегчает слияние эндосом , содержащих GLUT4 , с клеточной мембраной, что приводит к увеличению количества транспортеров GLUT4 в плазматической мембране. ^[67] PKB также фосфорилирует киназу гликогенсинтазы (GSK), тем самым инактивируя этот фермент. ^[68] Это означает, что его субстрат, гликогенсинтаза (GS), не может быть фосфорилирован и остается дефосфорилированным и, следовательно, активным. Активный фермент гликогенсинтаза (GS) катализирует лимитирующую стадию синтеза гликогена из глюкозы. Подобные дефосфорилирования влияют на ферменты, контролирующие скорость гликолиза , приводящего к синтезу жиров посредством малонил-КоА в тканях, способных генерировать триглицериды , а также на ферменты, контролирующие скорость глюконеогенеза в печени. Общий эффект этих окончательных дефосфорилирований ферментов заключается в том, что в тканях, которые могут осуществлять эти реакции, стимулируется синтез гликогена и жира из глюкозы, а производство глюкозы печенью посредством гликогенолиза и глюконеогенеза ингибируется. ^[69] Распад триглицеридов жировой тканью на свободные жирные кислоты и глицерин также ингибируется. ^[69]

После того как внутриклеточный сигнал, возникший в результате связывания инсулина с его рецептором, был получен, необходимо прекращение передачи сигнала. Как упомянуто ниже в разделе о деградации, эндоцитоз и деградация рецептора, связанного с инсулином, являются основным механизмом прекращения передачи сигнала. ^[41] Кроме того, сигнальный путь также завершается дефосфорилированием остатков тирозина в различных сигнальных путях тирозинфосфатазами. Известно также, что серин/треониновые киназы снижают активность инсулина.

Методами рентгеновской кристаллографии установлена ​​структура комплекса инсулин- инсулиновый рецептор . ^[70]

Физиологические эффекты

Влияние инсулина на усвоение глюкозы и метаболизм. Инсулин связывается со своим рецептором (1), который запускает множество каскадов активации белков (2). К ним относятся транслокация транспортера Glut-4 к плазматической мембране и приток глюкозы (3), синтез гликогена (4), гликолиз (5) и синтез триглицеридов (6).

Путь передачи сигнала инсулина начинается, когда инсулин связывается с белками инсулиновых рецепторов. Как только путь трансдукции завершается, везикулы-хранилища GLUT-4 становятся едиными с клеточной мембраной. В результате белковые каналы GLUT-4 внедряются в мембрану, позволяя транспортировать глюкозу в клетку.

Действия инсулина на глобальном уровне метаболизма человека включают:

• Увеличение потребления клетками определенных веществ, особенно глюкозы в мышечной и жировой ткани (около двух третей клеток организма) ^[71]
• Увеличение репликации ДНК и синтеза белка за счет контроля поглощения аминокислот.
• Модификация активности многочисленных ферментов .

К действиям инсулина (косвенному и прямому) на клетки относятся:

• Стимулирует усвоение глюкозы. Инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови, вызывая поглощение глюкозы клетками. Это возможно, поскольку инсулин вызывает внедрение транспортера GLUT4 в клеточные мембраны мышечной и жировой ткани, что позволяет глюкозе проникать в клетку. ^[66]
• Увеличение синтеза жиров – инсулин заставляет жировые клетки поглощать глюкозу из крови, которая превращается в триглицериды ; снижение инсулина вызывает обратный эффект. ^[71]
• Повышенная этерификация жирных кислот – заставляет жировую ткань вырабатывать нейтральные жиры (т. е. триглицериды ) из жирных кислот; снижение инсулина вызывает обратный эффект. ^[71]
• Снижение липолиза – приводит к уменьшению превращения запасов липидов жировых клеток в жирные кислоты и глицерин крови; снижение инсулина вызывает обратный эффект. ^[71]
• Индуцированный синтез гликогена. Когда уровень глюкозы высок, инсулин индуцирует образование гликогена путем активации фермента гексокиназы, который добавляет фосфатную группу в глюкозу, в результате чего молекула не может выйти из клетки. В то же время инсулин ингибирует фермент глюкозо-6-фосфатазу, удаляющую фосфатную группу. Эти два фермента являются ключевыми для образования гликогена. Кроме того, инсулин активирует ферменты фосфофруктокиназу и гликогенсинтазу, которые отвечают за синтез гликогена. ^[72]
• Снижение глюконеогенеза и гликогенолиза – снижается продукция глюкозы из неуглеводных субстратов, прежде всего в печени (подавляющее большинство эндогенного инсулина, поступающего в печень, никогда не покидает печень); снижение инсулина вызывает выработку глюкозы печенью из различных субстратов. ^[71]
• Снижение протеолиза – уменьшение распада белка ^[71]
• Снижение аутофагии – снижение уровня деградации поврежденных органелл. Постпрандиальные уровни полностью подавляют аутофагию. ^[73]
• Увеличение поглощения аминокислот – заставляет клетки поглощать циркулирующие аминокислоты; снижение инсулина тормозит всасывание. ^[71]
• Тонус артериальных мышц – заставляет мышцы артериальной стенки расслабляться, увеличивая кровоток, особенно в микроартериях; уменьшение инсулина уменьшает поток, позволяя этим мышцам сокращаться. ^[74]
• Увеличение секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка. ^{[ нужна цитата ]}
• Повышенное поглощение калия – заставляет клетки, синтезирующие гликоген (очень губчатое, «влажное» вещество, увеличивающее содержание внутриклеточной воды и сопутствующих ей ионов К ⁺ ) ^[75] , поглощать калий из внеклеточной жидкости; недостаток инсулина тормозит всасывание. Увеличение инсулином поглощения калия клетками снижает уровень калия в плазме крови. Возможно, это происходит за счет индуцированной инсулином транслокации Na ⁺ /K ⁺ -АТФазы на поверхность клеток скелетных мышц. ^{[76] [77]}
• Снижение почечной экскреции натрия. ^[78]
• В гепатоцитах связывание инсулина резко приводит к активации протеинфосфатазы 2А (PP2A) ^{, которая дефосфорилирует} бифункциональный фермент фруктозо-бисфосфатазу-2 (PFKB1) , ^{[ 79]} активируя активный центр фосфофруктокиназы-2 (PFK-2). ПФК-2 увеличивает выработку фруктозо-2,6-бисфосфата. Фруктозо-2,6-бисфосфат аллостерически активирует PFK-1 , что способствует гликолизу, а не глюконеогенезу. Повышенный гликолиз увеличивает образование малонил-КоА , молекулы, которая может быть задействована в липогенезе и которая аллостерически ингибирует карнитинпальмитоилтрансферазу I (CPT1) , митохондриальный фермент, необходимый для перемещения жирных кислот в межмембранное пространство митохондрий для получения жирных кислот. метаболизм. ^[80]

Инсулин также влияет на другие функции организма, такие как эластичность сосудов и когнитивные функции . Когда инсулин попадает в мозг человека, он улучшает обучение и память, в частности, благотворно влияет на вербальную память. ^[81] Усиление передачи сигналов инсулина в головном мозге посредством интраназального введения инсулина также усиливает острую терморегуляторную и глюкорегуляторную реакцию на прием пищи, что позволяет предположить, что инсулин центральной нервной системы способствует координации широкого спектра гомеостатических или регуляторных процессов в организме человека. ^[82] Инсулин также оказывает стимулирующее действие на гонадотропин -рилизинг гормон гипоталамуса , тем самым способствуя фертильности . ^[83]

Деградация

Как только молекула инсулина пристыковывается к рецептору и начинает действовать, она может быть высвобождена обратно во внеклеточную среду или же может быть разложена клеткой. Двумя основными местами клиренса инсулина являются печень и почки. ^[84] Он расщепляется ферментом протеин-дисульфидредуктазой (глутатион) , ^[85] который разрывает дисульфидные связи между цепями А и В. Печень выводит большую часть инсулина во время первого прохождения, тогда как почки выводят большую часть инсулина из системного кровообращения. Деградация обычно включает эндоцитоз комплекса инсулин-рецептор с последующим действием фермента, расщепляющего инсулин . По оценкам, молекула инсулина, вырабатываемая эндогенно бета-клетками, разлагается в течение примерно одного часа после ее первоначального высвобождения в кровообращение ( период полувыведения инсулина ~ 4–6 минут). ^{[86] [87]}

Регулятор эндоканнабиноидного метаболизма

Инсулин является основным регулятором метаболизма эндоканнабиноидов (ЭК) , и было показано, что лечение инсулином снижает внутриклеточные ЭК, 2-арахидоноилглицерин (2-АГ) и анандамид (АЕА), что соответствует инсулиночувствительным изменениям экспрессии ферментов метаболизма ЭК. . В инсулинорезистентных адипоцитах паттерны инсулин-индуцированной экспрессии ферментов нарушаются, что согласуется с повышенным синтезом ЭК и снижением деградации ЭК. Результаты показывают, что инсулинорезистентные адипоциты не способны регулировать метаболизм ЭК и снижают внутриклеточные уровни ЭК в ответ на стимуляцию инсулином, в результате чего у людей с инсулинорезистентностью, страдающих ожирением , наблюдается повышенная концентрация ЭК. ^{[88] [89]} Эта дисрегуляция способствует чрезмерному накоплению висцерального жира и снижению высвобождения адипонектина из брюшной жировой ткани, а также возникновению нескольких кардиометаболических факторов риска, которые связаны с ожирением и диабетом 2 типа . ^[90]

Гипогликемия

Гипогликемия , также известная как «низкий уровень сахара в крови», — это когда уровень сахара в крови снижается ниже нормального уровня. ^[91] Это может привести к различным симптомам , включая неуклюжесть, проблемы с речью, спутанность сознания, потерю сознания , судороги или смерть. ^[91] Также могут присутствовать чувство голода, потливость, дрожь и слабость. ^[91] Симптомы обычно появляются быстро. ^[91]

Наиболее распространенной причиной гипогликемии являются лекарства, используемые для лечения сахарного диабета, такие как инсулин и препараты сульфонилмочевины . ^{[92] [93]} Риск выше у диабетиков, которые едят меньше, чем обычно, занимаются спортом больше, чем обычно, или употребляют алкоголь . ^[91] Другие причины гипогликемии включают почечную недостаточность , некоторые опухоли , такие как инсулинома , заболевания печени , гипотиреоз , голодание , врожденные нарушения обмена веществ , тяжелые инфекции , реактивную гипогликемию и ряд лекарств, включая алкоголь. ^{[91] [93]} Низкий уровень сахара в крови может наблюдаться у здоровых детей, которые не ели в течение нескольких часов. ^[94]

Болезни и синдромы

Существует несколько состояний, при которых нарушение инсулина является патологичным:

• Сахарный диабет – общий термин, обозначающий все состояния, характеризующиеся гипергликемией. Он может быть следующих типов: ^[95]
  • Тип 1 – аутоиммунно-опосредованное разрушение инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы, приводящее к абсолютному дефициту инсулина.
  • Тип 2 – либо неадекватная выработка инсулина β-клетками, либо резистентность к инсулину , либо и то, и другое по не до конца понятным причинам.
    • Существует корреляция с диетой , малоподвижным образом жизни, ожирением , возрастом и метаболическим синдромом . Причинно-следственная связь была продемонстрирована на нескольких модельных организмах, включая мышей и обезьян; Важно отметить, что люди, не страдающие ожирением, действительно заболевают диабетом 2 типа из-за диеты, малоподвижного образа жизни и неизвестных факторов риска, хотя важно отметить, что это может не быть причинно-следственной связью.
    • вполне вероятно, что существует генетическая предрасположенность к развитию диабета 2 типа при определенных условиях окружающей среды.
  • Другие виды нарушения толерантности к глюкозе (см. Диабет ).
• Инсулинома – опухоль из бета-клеток, продуцирующих избыток инсулина или реактивную гипогликемию . ^[96]
• Метаболический синдром – плохо изученное состояние, впервые названное Джеральдом Ривеном синдромом X. Неясно, имеет ли синдром единую поддающуюся лечению причину или является результатом изменений в организме, приводящих к диабету 2 типа. Он характеризуется повышенным артериальным давлением, дислипидемией (нарушения форм холестерина в крови и других липидов крови) и увеличением окружности талии (по крайней мере, в популяциях большей части развитого мира). Основной причиной может быть резистентность к инсулину, которая предшествует диабету 2 типа и представляет собой снижение способности к инсулиновому ответу в некоторых тканях (например, мышцах, жире). Часто развиваются такие заболевания, как эссенциальная гипертония , ожирение , диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). ^[97]
• Синдром поликистозных яичников – сложный синдром у женщин репродуктивного возраста, при котором ановуляция и избыток андрогенов обычно проявляются в виде гирсутизма . Во многих случаях СПКЯ присутствует резистентность к инсулину. ^[98]

Медицинское использование

Два флакона инсулина. Производители дали им торговые названия Актрапид (слева) и НовоРапид (справа).

Биосинтетический человеческий инсулин (рДНК инсулина человека, МНН) для клинического применения производится по технологии рекомбинантной ДНК . ^[13] Биосинтетический человеческий инсулин имеет повышенную чистоту по сравнению с экстрактивным животным инсулином, повышенная чистота снижает образование антител. Исследователям удалось внедрить ген человеческого инсулина в растения в качестве еще одного метода производства инсулина («биофарминг») в сафлоре . ^[99] Ожидается, что этот метод снизит производственные затраты.

Доступно несколько аналогов человеческого инсулина. Эти аналоги инсулина тесно связаны со структурой человеческого инсулина и были разработаны для конкретных аспектов гликемического контроля с точки зрения быстрого действия (прандиальные инсулины) и длительного действия (базальные инсулины). ^[100] Первый биосинтетический аналог инсулина был разработан для клинического применения во время еды (прандиальный инсулин), Хумалог (инсулин лизпро), ^[101] он быстрее всасывается после подкожной инъекции, чем обычный инсулин, с эффектом через 15 минут после инъекции. Другими аналогами быстрого действия являются НовоРапид и Апидра со схожим профилем. ^[102] Все они быстро всасываются благодаря аминокислотным последовательностям, которые уменьшают образование димеров и гексамеров (мономерные инсулины всасываются быстрее). Инсулины быстрого действия не требуют интервала между инъекциями и приемом пищи, рекомендованного ранее для человеческого инсулина и инсулинов животных. Другой тип — инсулин длительного действия; первым из них был Лантус (инсулин гларгин). Они оказывают устойчивый эффект в течение длительного периода от 18 до 24 часов. Аналогично, другой аналог инсулина пролонгированного действия ( Левемир ) основан на подходе ацилирования жирных кислот. К этому аналогу присоединяется молекула миристиновой кислоты , которая связывает молекулу инсулина с обильным сывороточным альбумином, что, в свою очередь, продлевает эффект и снижает риск гипогликемии. Оба пролонгированных аналога необходимо принимать только один раз в день, и они используются у больных сахарным диабетом 1 типа в качестве базального инсулина. Также доступна комбинация инсулина быстрого и пролонгированного действия, что повышает вероятность достижения пациентами профиля инсулина, имитирующего профиль высвобождения собственного инсулина организмом. ^{[103] [104]} Инсулин также используется во многих клеточных линиях, таких как CHO-s, HEK 293 или Sf9, для производства моноклональных антител, вирусных вакцин и продуктов генной терапии. ^[105]

Инсулин обычно вводится подкожно с помощью одноразовых шприцев с иглами , через инсулиновую помпу или с помощью инсулиновых ручек многократного использования с одноразовыми иглами. Ингаляционный инсулин также доступен на рынке США.

Одноразовая игла для шприц-ручки Dispovan от HMD ^[106] — первая в Индии игла для инсулиновой ручки, упрощающая самостоятельное введение инсулина. Эти иглы-ручки с очень тонкими стенками и коническим острием с несколькими скосами обеспечивают комфорт пациента, сводя к минимуму боль и обеспечивая бесперебойную доставку лекарств. Целью продукта является предоставление доступных игл для ручек в развивающуюся часть страны через широкий канал распространения. Кроме того, универсальная конструкция этих игл гарантирует совместимость со всеми инсулиновыми ручками.

В отличие от многих лекарств, инсулин нельзя принимать внутрь , поскольку, как и почти все другие белки, попадающие в желудочно-кишечный тракт , он расщепляется до фрагментов, после чего теряется всякая активность. Были проведены некоторые исследования способов защиты инсулина от пищеварительного тракта, чтобы его можно было вводить перорально или сублингвально. ^{[107] [108]}

В 2021 году Всемирная организация здравоохранения добавила инсулин в свой примерный список жизненно важных лекарств . ^[109]

Инсулин и все другие лекарства бесплатно предоставляются людям с диабетом Национальной службой здравоохранения в странах Соединенного Королевства. ^[110]

История обучения

Открытие

В 1869 году, изучая под микроскопом строение поджелудочной железы , Пауль Лангерганс , студент-медик из Берлина , выявил некоторые ранее незамеченные скопления ткани, разбросанные по всей массе поджелудочной железы. ^[111] Функция «кучек клеток», позже известных как островки Лангерганса , первоначально оставалась неизвестной, но Эдуард Лагесс позже предположил, что они могут производить секреты, которые играют регулирующую роль в пищеварении. ^[112] Сын Пауля Лангерганса, Арчибальд, также помог понять эту регулирующую роль.

В 1889 году врач Оскар Минковский в сотрудничестве с Йозефом фон Мерингом удалил поджелудочную железу у здоровой собаки, чтобы проверить ее предполагаемую роль в пищеварении. При анализе мочи они обнаружили сахар, впервые установив связь между поджелудочной железой и диабетом. В 1901 году еще один крупный шаг был сделан американским врачом и ученым Юджином Линдсеем Опи , когда он выделил роль поджелудочной железы до островков Лангерганса: «Сахарный диабет, когда в результате поражения поджелудочной железы возникает разрушение острова Лангерганса и возникает только тогда, когда эти тела частично или полностью уничтожены». ^{[113] [114] [115]}

В течение следующих двух десятилетий исследователи предприняли несколько попыток изолировать секрет островков. В 1906 году Джордж Людвиг Цульцер добился частичного успеха в лечении собак экстрактом поджелудочной железы, но продолжить свою работу он не смог. Между 1911 и 1912 годами Э. Л. Скотт из Чикагского университета попробовал водные экстракты поджелудочной железы и отметил «небольшое уменьшение глюкозурии», но не смог убедить своего директора в ценности своей работы; оно было закрыто. Исраэль Кляйнер продемонстрировал аналогичные эффекты в Университете Рокфеллера в 1915 году, но Первая мировая война прервала его работу, и он к ней не вернулся. ^[116]

В 1916 году Николае Паулеску разработал водный экстракт поджелудочной железы , который при введении собаке, страдающей диабетом , оказывал нормализующее действие на уровень сахара в крови . Ему пришлось прервать свои эксперименты из-за Первой мировой войны , и в 1921 году он написал четыре статьи о своей работе, проведенной в Бухаресте , и своих испытаниях на собаке, страдающей диабетом. Позже в том же году он опубликовал «Исследование роли поджелудочной железы в усвоении пищи». ^{[117] [118]}

Название «инсулин» было придумано Эдвардом Альбертом Шарпи-Шафером в 1916 году для гипотетической молекулы, вырабатываемой островками Лангерганса поджелудочной железы (от латинского insula — островок или остров), которая контролирует метаболизм глюкозы. Без ведома Шарпи-Шафера Жан де Мейер в 1909 году ввел очень похожее слово «инсулин» для той же молекулы. ^{[119] [120]}

Экстракция и очистка

В октябре 1920 года канадец Фредерик Бантинг пришел к выводу, что пищеварительные выделения, которые первоначально изучал Минковский, разрушают секрет островков, что делает невозможным успешное извлечение. Хирург по образованию, Бантинг знал, что закупорка протока поджелудочной железы приведет к атрофии большей части поджелудочной железы, в то время как островки Лангерганса останутся нетронутыми. Он предположил, что из островков можно получить относительно чистый экстракт, когда большая часть остальной части поджелудочной железы исчезнет. Он сделал для себя заметку: «Перевяжите протоки поджелудочной железы собаки. Поддерживайте собак в живых до тех пор, пока ацинусы не вырождаются, оставляя островки. Постарайтесь изолировать их внутреннюю секрецию + уменьшить гликомочевину [так в оригинале]». ^{[121] [122]}

Чарльз Бест и Кларк Ноубл ок. 1920 год

Весной 1921 года Бантинг отправился в Торонто , чтобы объяснить свою идею Джону Маклеоду , профессору физиологии Университета Торонто . Маклеод поначалу был настроен скептически, поскольку Бантинг не имел опыта исследований и не был знаком с новейшей литературой, но он согласился предоставить Бантингу лабораторное помещение для проверки своих идей. Тем летом Маклауд также договорился о том, чтобы два студента работали лаборантами Бантинга, но Бантингу требовался только один лаборант. Чарльз Бест и Кларк Ноубл подбросили монетку; Бест выиграл жеребьевку и взял на себя первую смену. Это оказалось неудачным для Нобла, поскольку Бантинг держал Беста все лето и в конечном итоге поделился с Бестом половиной своих денег, полученных Нобелевской премией, и заслуги за открытие. ^[123] 30 июля 1921 года Бантинг и Бест успешно выделили экстракт («ислетин») из островков собаки с перевязанными протоками и ввели его собаке, страдающей диабетом, обнаружив, что экстракт снижает уровень сахара в крови на 40% в 1921 году. час. ^{[124] [122]}

Бантинг и Бест представили свои результаты Маклеоду по его возвращению в Торонто осенью 1921 года, но Маклауд указал на недостатки экспериментальной схемы и предложил повторить эксперименты с большим количеством собак и лучшим оборудованием. Он перевел Бантинга и Беста в лучшую лабораторию и начал платить Бантингу зарплату из своих исследовательских грантов. Несколько недель спустя второй раунд экспериментов также увенчался успехом, и в ноябре Маклеод помог опубликовать их результаты в частном порядке в Торонто. Столкнувшись с трудоёмкой задачей по перевязыванию протоков собак и ожиданию нескольких недель для извлечения инсулина, Бантинг придумал идею экстрагировать инсулин из поджелудочной железы плода теленка, у которой ещё не развились пищеварительные железы. К декабрю им также удалось извлечь инсулин из поджелудочной железы взрослой коровы. Маклауд прекратил все остальные исследования в своей лаборатории, чтобы сосредоточиться на очистке инсулина. Он пригласил биохимика Джеймса Коллипа помочь с этой задачей, и команда почувствовала себя готовой к клиническим испытаниям в течение месяца. ^[122]

Таблица Элизабет Хьюз, используемая для отслеживания крови, мочи, диеты в граммах и диетических рецептов в граммах.

11 января 1922 года Леонарду Томпсону , 14-летнему диабетику, умиравшему в больнице общего профиля Торонто , сделали первую инъекцию инсулина. ^{[125] [126] [127] [128]} Однако экстракт был настолько нечистым, что у Томпсона возникла тяжелая аллергическая реакция , и дальнейшие инъекции были отменены. В течение следующих 12 дней Коллип день и ночь работал над улучшением экстракта бычьей поджелудочной железы. Вторая доза была введена 23 января, устранив типичную для диабета глюкозурию , не вызвав при этом каких-либо явных побочных эффектов. Первым американским пациентом стала Элизабет Хьюз , дочь госсекретаря США Чарльза Эванса Хьюза . ^{[129] [130]} Первым пациентом, получившим лечение в США, был будущий художник-гравёр по дереву Джеймс Д. Хэвенс ; ^[131] Джон Ралстон Уильямс импортировал инсулин из Торонто в Рочестер, штат Нью-Йорк , для лечения Хейвенса. ^[132]

^{Бантинг и Бест никогда не работали хорошо с Коллипом, считая его чем} -то вроде нарушителя, ^{и Коллип} вскоре после этого покинул проект. Весной 1922 года Бесту удалось усовершенствовать свои методы до такой степени, что можно было извлекать большие количества инсулина по требованию, но препарат оставался нечистым. Фармацевтическая фирма Eli Lilly and Company предложила помощь вскоре после первых публикаций в 1921 году, и они приняли предложение Лилли в апреле. В ноябре главный химик Лилли Джордж Б. Уолден обнаружил изоэлектрическое осаждение и смог производить большие количества высокоочищенного инсулина. Вскоре после этого инсулин был предложен для продажи широкой публике.

Патент

К концу января 1922 года напряженность между четырьмя «соавторами» инсулина и Коллипом на короткое время возникла угроза отдельно запатентовать свой процесс очистки. Поэтому Джон Дж. Фитцджеральд , директор некоммерческого учреждения общественного здравоохранения Connaught Laboratories , выступил в роли миротворца. В результате соглашения от 25 января 1922 года были установлены два ключевых условия: 1) сотрудники подпишут контракт, обязывающий не получать патент с коммерческой фармацевтической фирмой в течение начального периода работы с Connaught; и 2) что никакие изменения в исследовательской политике не будут допущены, если их предварительно не обсудят Фитцджеральд и четыре сотрудника. ^[133] Это помогло сдержать разногласия и связало исследование с общественным мандатом Коннахта.

Первоначально Маклауд и Бантинг особенно неохотно патентовали свой процесс получения инсулина по соображениям медицинской этики. Однако сохранялись опасения, что частная третья сторона может перехватить и монополизировать исследование (на что намекали Эли Лилли и Компания ^[134] ), и что безопасное распространение будет трудно гарантировать без возможности контроля качества. С этой целью Эдвард Кэлвин Кендалл дал ценный совет. Он выделил тироксин в клинике Мэйо в 1914 году и запатентовал этот процесс по соглашению между ним, братьями Мэйо и Университетом Миннесоты , передав патент государственному университету. ^[135] 12 апреля Бантинг, Бест, Коллип, Маклеод и Фицджеральд совместно написали президенту Университета Торонто , предлагая аналогичную договоренность с целью передачи патента Совету управляющих университета. ^[136] В письме подчеркивалось, что: ^[137]

Патент не будет использоваться ни для каких иных целей, кроме как для предотвращения изъятия патента другими лицами. Когда подробности метода приготовления будут опубликованы, любой сможет приготовить экстракт, но никто не сможет обеспечить прибыльную монополию.

Поручение Совету управляющих Университета Торонто было завершено 15 января 1923 года за символическую выплату в размере 1 доллар США. ^[138] Эта договоренность была отмечена в журнале The World's Work в 1923 году как «шаг вперед в медицинской этике». ^[139] В 2010-х годах большое внимание средств массовой информации уделялось вопросам здравоохранения и доступности лекарств .

После дальнейшей обеспокоенности по поводу попыток Eli Lilly запатентовать отдельные части производственного процесса, помощник директора Connaught и глава подразделения инсулина Роберт Дефрис разработал политику объединения патентов, которая требует от производителей свободно делиться любыми улучшениями производственного процесса без ущерба для доступности. ^[140]

Структурный анализ и синтез

Очищенный инсулин животного происхождения изначально был единственным типом инсулина, доступным для экспериментов и диабетиков. Джон Джейкоб Абель был первым, кто получил кристаллическую форму в 1926 году. ^[141] Доказательства природы белка были впервые предоставлены Майклом Сомоджи , Эдвардом А. Дойзи и Филипом А. Шаффером в 1924 году. ^[142] Это было полностью доказано, когда Ханс Йенсен и Эрл А. Эванс-младший выделили аминокислоты фенилаланин и пролин в 1935 году. ^[143]

Аминокислотная структура инсулина была впервые охарактеризована в 1951 году Фредериком Сэнгером ^{[18] [144]} , а первый синтетический инсулин был произведен одновременно в лабораториях Панайотиса Катсоянниса в Питтсбургском университете и Хельмута Зана в RWTH Ахенского университета в середине 1951 года. -1960-е годы. ^{[145] [146] [147] [148] [149]} Синтетический кристаллический бычий инсулин был получен китайскими исследователями в 1965 году. ^[150] Полная трехмерная структура инсулина была определена методом рентгеновской кристаллографии в исследовании Дороти Ходжкин . лаборатория в 1969 году. ^[151]

Ханс Э. Вебер открыл препроинсулин, работая научным сотрудником в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе в 1974 году. В 1973–1974 годах Вебер изучил методы выделения, очистки и трансляции информационной РНК. Для дальнейшего исследования инсулина он получил ткани поджелудочной железы на бойне в Лос-Анджелесе, а затем из животных в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. Он выделил и очистил общую информационную РНК из островковых клеток поджелудочной железы, которую затем транслировал в ооцитах Xenopus laevis и осаждал с помощью антител против инсулина. Когда общий транслированный белок подвергали электрофорезу в SDS-полиакриламидном геле и градиенту сахарозы, выделяли пики, соответствующие инсулину и проинсулину. Однако, к удивлению Вебера, был выделен третий пик, соответствующий молекуле, большей, чем проинсулин. Повторив эксперимент несколько раз, он постоянно отмечал этот большой пик перед проинсулином, который, как он определил, должен быть более крупной молекулой-предшественником, расположенной выше проинсулина. В мае 1975 г. на собрании Американской диабетической ассоциации в Нью-Йорке Вебер выступил с устной презентацией своей работы ^[152] , в которой он первым назвал эту молекулу-предшественник «препроинсулином». После устного выступления Вебер был приглашен на ужин, чтобы обсудить свою статью и выводы Дональда Штайнера , исследователя, который внес свой вклад в характеристику проинсулина. Год спустя, в апреле 1976 года, эта молекула была дополнительно охарактеризована и секвенирована Штайнером, ссылаясь на работу и открытие Ганса Вебера. ^[153] Препроинсулин стал важной молекулой для изучения процесса транскрипции и трансляции.

Первый генетически модифицированный синтетический «человеческий» инсулин был произведен с использованием кишечной палочки в 1978 году Артуром Риггсом и Кейичи Итакура в Научно-исследовательском институте Бекмана в Городе надежды в сотрудничестве с Гербертом Бойером из Genentech . ^{[14] [15]} Компания Genentech, основанная Суонсоном, Бойером и Эли Лилли и компанией , в 1982 году начала продавать первый коммерчески доступный биосинтетический человеческий инсулин под торговой маркой Humulin . ^[15] Подавляющее большинство инсулина, используемого во всем мире, представляет собой биосинтетический рекомбинантный «человеческий» инсулин или его аналоги. ^[16] Недавно группа канадских исследователей-новаторов применила другой подход, используя легко выращиваемое растение сафлора для производства гораздо более дешевого инсулина. ^[154]

Рекомбинантный инсулин вырабатывается либо в дрожжах (обычно Saccharomyces cerevisiae ), либо в кишечной палочке . ^[155] В дрожжах инсулин может быть сконструирован в виде одноцепочечного белка с сайтом эндопротеазы KexII (дрожжевой гомолог PCI/PCII), который отделяет цепь А инсулина от укороченной на С-конце цепи инсулина B. Химически синтезированный С-концевой хвост затем прививается к инсулину путем обратного протеолиза с использованием недорогой протеазы трипсина; обычно лизин на С-концевом хвосте защищен химической защитной группой для предотвращения протеолиза. Простота модульного синтеза и относительная безопасность модификаций в этой области объясняют распространенность аналогов инсулина с С-концевыми модификациями (например, лизпро, аспарт, глулизин). Синтез Genentech и полностью химический синтез, такой как синтез Брюса Меррифилда, не являются предпочтительными, поскольку эффективность рекомбинации двух цепей инсулина низка, в первую очередь из-за конкуренции с осаждением B-цепи инсулина.

Нобелевские премии

Фредерик Бантинг (справа), к которому присоединился Чарльз Бест в 1924 году.

Нобелевский комитет в 1923 году приписал практическое извлечение инсулина команде из Университета Торонто и присудил Нобелевскую премию двум мужчинам: Фредерику Бантингу и Джону Маклеоду . ^[156] В 1923 году они были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие инсулина. Бантинг, разгневанный тем, что Бест не был упомянут, ^[157] поделился с ним своим призом, а Маклауд немедленно поделился своим с Джеймсом Коллипом . Патент на инсулин был продан Университету Торонто за один доллар.

Две другие Нобелевские премии были присуждены за работу над инсулином. Британский молекулярный биолог Фредерик Сэнгер , определивший первичную структуру инсулина в 1955 году, был удостоен Нобелевской премии по химии 1958 года . ^[18] Розалин Сассман Ялоу получила Нобелевскую премию по медицине 1977 года за разработку радиоиммунного анализа инсулина.

Несколько Нобелевских премий также имеют косвенную связь с инсулином. Джордж Майнот , со-лауреат Нобелевской премии 1934 года за разработку первого эффективного лечения пернициозной анемии , страдал сахарным диабетом . Уильям Касл заметил, что открытие в 1921 году инсулина, пришедшего вовремя, чтобы сохранить Майноту жизнь, стало, таким образом, также ответственным за открытие лекарства от злокачественной анемии . ^[158] Дороти Ходжкин была удостоена Нобелевской премии по химии в 1964 году за разработку кристаллографии , метода, который она использовала для расшифровки полной молекулярной структуры инсулина в 1969 году. ^[151]

Споры

Николае Паулеску

Работа, опубликованная Бантингом, Бестом, Коллипом и Маклеодом, представляла собой получение очищенного экстракта инсулина, пригодного для использования на людях. ^[159] Хотя Паулеску открыл принципы лечения, его солевой экстракт нельзя было использовать на людях; он не был упомянут в Нобелевской премии 1923 года. Ян Мюррей особенно активно работал над исправлением «исторической ошибки» в отношении Николае Паулеску . Мюррей был профессором физиологии в Медицинском колледже Андерсона в Глазго , Шотландия , заведующим отделением метаболических заболеваний в ведущей больнице Глазго, вице-президентом Британской ассоциации диабета и одним из основателей Международной федерации диабета. . Мюррей писал:

Недостаточное признание было дано Паулеску, выдающемуся румынскому ученому, который на момент начала своих исследований командой из Торонто уже преуспел в выделении антидиабетического гормона поджелудочной железы и доказал его эффективность в снижении гипергликемии у собак, больных диабетом. ^[160]

В частном общении Арне Тиселиус , бывший глава Нобелевского института, выразил личное мнение, что Паулеску был в равной степени достоин премии 1923 года. ^[161]

Смотрите также

• Уход
  • Традиционная инсулинотерапия
  • Диабетическая кома
  • Инсулинотерапия
  • Интенсивная инсулинотерапия
  • Инсулиновая помпа
• Анатомия и психология
  • Лептин
• Другое медицинское/диагностическое использование
  • Тест на толерантность к инсулину
  • Тройной болюсный тест
• Путь передачи сигнала инсулина
  • Путь передачи сигнала инсулина и регуляция уровня глюкозы в крови
• Другое использование
  • Яд конусной улитки
• Список канадских изобретений и открытий

Рекомендации

1. GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000254647 — Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000000215 — Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. «Инсулин | Значение инсулина в Lexico». Лексико-словари | Английский . Архивировано из оригинала 1 августа 2020 года.
6. «Инсулин - Английский словарь WordReference.com» . www.wordreference.com .
7. Voet D, Voet JG (2011). Биохимия (4-е изд.). Нью-Йорк: Уайли.
8. Страйер Л (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 773–74. ISBN 0-7167-2009-4.
9. Сонксен П., Сонксен Дж. (июль 2000 г.). «Инсулин: понимание его действия на здоровье и болезни». Британский журнал анестезии . 85 (1): 69–79. дои : 10.1093/бья/85.1.69 . ПМИД  10927996.
10. Koeslag JH, Saunders PT, Terblanche E (июнь 2003 г.). «Переоценка гомеостата глюкозы в крови, которая всесторонне объясняет комплекс сахарный диабет 2 типа и синдром X». Журнал физиологии (опубликован в 2003 г.). 549 (Часть 2): 333–46. doi : 10.1113/jphysicalol.2002.037895. ПМК 2342944 . ПМИД  12717005. 
11. Андрали, Шринат С.; Сэмпли, Меган Л.; Вандерфорд, Натан Л.; Озджан, Сабире (01 октября 2008 г.). «Регуляция глюкозой экспрессии гена инсулина в бета-клетках поджелудочной железы». Биохимический журнал . 415 (1): 1–10. дои : 10.1042/BJ20081029. ISSN  1470-8728. ПМИД  18778246.
12. Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (01 февраля 2009 г.). «Инъекция инсулина [». ПабМед Здоровье . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США . Проверено 12 октября 2012 г.
13. Информационный портал о лекарствах NLM - Инсулин человеческий USAN Druginfo.nlm.nih.gov
14. «Объявлено о первом успешном лабораторном производстве человеческого инсулина». Выпуск новостей . Генентек. 6 сентября 1978 г. Архивировано из оригинала 27 сентября 2016 г. Проверено 26 сентября 2016 г.
15. Тоф I (1994). «Технология рекомбинантной ДНК в синтезе человеческого инсулина». Издательство «Маленькое дерево» . Проверено 3 ноября 2009 г.
16. Aggarwal SR (декабрь 2012 г.). «Что питает биотехнологический двигатель с 2011 по 2012 год». Природная биотехнология . 30 (12): 1191–7. дои : 10.1038/nbt.2437. PMID  23222785. S2CID  8707897.
17. Вайс М., Штайнер Д.Ф., Филипсон Л.Х. (2000). «Биосинтез инсулина, секреция, структура и взаимосвязь структура-активность». В Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, Dungan K, Grossman A, et al. (ред.). Эндотекст . MDText.com, Inc. PMID  25905258 . Проверено 18 февраля 2020 г.
18. Stretton AO (октябрь 2002 г.). «Первая последовательность. Фред Сэнгер и инсулин». Генетика . 162 (2): 527–32. дои : 10.1093/генетика/162.2.527. ПМЦ 1462286 . ПМИД  12399368. 
19. «Открытие и развитие инсулина как метода лечения восходит к 19 веку». Диабет . 15 января 2019 г. Проверено 17 февраля 2020 г.
20. «19-й Примерный список основных лекарственных средств ВОЗ (апрель 2015 г.)» (PDF) . ВОЗ. Апрель 2015 года . Проверено 10 мая 2015 г.
21. де Соуза AM, Лопес Х.А. (ноябрь 2004 г.). «Инсулин или инсулиноподобные исследования на одноклеточных организмах: обзор». Браз. Арх. Биол. Технол . 47 (6): 973–81. дои : 10.1590/S1516-89132004000600017 . ISSN  1516-8913 . Проверено 30 июня 2022 г.
22. ЛеРойт Д., Шилоах Дж., Хеффрон Р., Рубиновиц С., Таненбаум Р., Рот Дж. (август 1985 г.). «Связанный с инсулином материал у микробов: сходства и различия с инсулинами млекопитающих». Канадский журнал биохимии и клеточной биологии . 63 (8): 839–849. дои : 10.1139/o85-106. ПМИД  3933801.
23. Райт-младший, Ян Х, Хирценко О, Сюй БАЙ, Ю В, Похайдак Б (2014). «Обзор ксенотрансплантации рыбьих островков с использованием доноров тилапии дикого типа и производство трансгенной тилапии, экспрессирующей «гуманизированный» инсулин тилапии». Ксенотрансплантация . 21 (6): 485–95. дои : 10.1111/xen.12115. ПМЦ 4283710 . ПМИД  25040337. 
24. «Смертоносная морская улитка использует инсулин, используемый в качестве оружия, чтобы сделать свою жертву вялой» . Хранитель . 19 января 2015 г.
25. Сафави-Хемами Х, Гаевяк Дж, Карант С, Робинсон С.Д., Юберхайде Б, Дуглас А.Д., Шлегель А., Империал Дж.С., Уоткинс М., Бандиопадьяй П.К., Янделл М., Ли К., Перселл А.В., Нортон Р.С., Эллгаард Л., Оливера Б.М. (февраль 2015 г.). «Специализированный инсулин используется в качестве химического оружия конусными улитками, охотящимися за рыбой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (6): 1743–48. Бибкод : 2015PNAS..112.1743S. дои : 10.1073/pnas.1423857112 . ПМК 4330763 . ПМИД  25605914. 
26. Токарз В.Л., Макдональд П.Е., Клип А (июль 2018 г.). «Клеточная биология системной функции инсулина». J Клеточная Биол . 217 (7): 2273–2289. дои : 10.1083/jcb.201802095. ПМК 6028526 . ПМИД  29622564. 
27. Шиао М.С., Ляо Б.И., Лонг М., Ю. Х.Т. (март 2008 г.). «Адаптивная эволюция двухгенной системы инсулина у мышей». Генетика . 178 (3): 1683–91. doi : 10.1534/genetics.108.087023. ПМК 2278064 . ПМИД  18245324. 
28. Фу З, Гилберт Э.Р., Лю Д. (январь 2013 г.). «Регуляция синтеза и секреции инсулина и дисфункция бета-клеток поджелудочной железы при диабете». Карр Диабет Rev. 9 (1): 25–53. дои : 10.2174/157339913804143225. ПМЦ 3934755 . ПМИД  22974359. 
29. Бернардо А.С., Хэй CW, Дочерти К. (ноябрь 2008 г.). «Факторы транскрипции поджелудочной железы и их роль в рождении, жизни и выживании бета-клеток поджелудочной железы» (PDF) . обзор. Молекулярная и клеточная эндокринология . 294 (1–2): 1–9. doi :10.1016/j.mce.2008.07.006. PMID  18687378. S2CID  28027796.
30. Раттер Г.А., Пуллен Т.Дж., Ходсон DJ, Мартинес-Санчес А. (март 2015 г.). «Идентификация β-клеток поджелудочной железы, чувствительность к глюкозе и контроль секреции инсулина». обзор. Биохимический журнал . 466 (2): 203–18. дои : 10.1042/BJ20141384. PMID  25697093. S2CID  2193329.
31. Раттер Г.А., Таваре Дж.М., Палмер Д.Г. (июнь 2000 г.). «Регуляция экспрессии генов млекопитающих с помощью глюкозы». обзор. Новости физиологических наук . 15 (3): 149–54. doi : 10.1152/физиологияонлайн.2000.15.3.149. ПМИД  11390898.
32. Пуату В., Хэгман Д., Штейн Р., Артнер И., Робертсон Р.П., Хармон Дж.С. (апрель 2006 г.). «Регуляция гена инсулина глюкозой и d-кислотами». обзор. Журнал питания . 136 (4): 873–76. дои : 10.1093/jn/136.4.873. ПМЦ 1853259 . ПМИД  16549443. 
33. Волон С., Вассер-Когнет М., Кан А. (октябрь 2000 г.). «Глюкозная регуляция транскрипции генов». обзор. Журнал биологической химии . 275 (41): 31555–58. дои : 10.1074/jbc.R000016200 . ПМИД  10934218.
34. Кристенсен Д.П., Даллёф М., Лунд М., Расмуссен Д.Н., Нильсен М.Д., Биллеструп Н., Груннет Л.Г., Мандруп-Поульсен Т. (2011). «Ингибирование гистонов деацетилазы (HDAC) как новое лечение сахарного диабета». Молекулярная медицина . 17 (5–6): 378–90. doi :10.2119/molmed.2011.00021. ПМК 3105132 . ПМИД  21274504. 
35. Ван В, Ши Ц, Го Т, Ян З, Цзя З, Чен П, Чжоу С (июнь 2016 г.). «PDX1 и ISL1 по-разному координируют свои действия с эпигенетическими модификациями, регулируя экспрессию гена инсулина при различных концентрациях глюкозы». Молекулярная и клеточная эндокринология . 428 : 38–48. дои : 10.1016/j.mce.2016.03.019 . ПМИД  26994512.
36. Ван X, Вэй X, Пан Q, И Ф (август 2012 г.). «Гистондеацетилазы и их ингибиторы: молекулярные механизмы и терапевтическое значение при сахарном диабете». Акта Фармацевтика Синика Б. 2 (4): 387–95. дои : 10.1016/j.apsb.2012.06.005 .
37. Андрали СС, Сэмпли М.Л., Вандерфорд Н.Л., Озджан С. (октябрь 2008 г.). «Регуляция глюкозой экспрессии гена инсулина в бета-клетках поджелудочной железы». обзор. Биохимический журнал . 415 (1): 1–10. дои : 10.1042/BJ20081029. ПМИД  18778246.
38. Кането Х, Мацуока Т.А., Кавасима С., Ямамото К., Като К., Мияцука Т., Катаками Н., Мацухиса М. (июль 2009 г.). «Роль MafA в бета-клетках поджелудочной железы». Обзоры расширенной доставки лекарств . 61 (7–8): 489–96. дои : 10.1016/j.addr.2008.12.015. ПМИД  19393272.
39. Арамата С., Хан С.И., Катаока К. (декабрь 2007 г.). «Роль и регуляция транскрипционного фактора MafA в островковых бета-клетках». Эндокринный журнал . 54 (5): 659–66. doi : 10.1507/endocrj.KR-101 . ПМИД  17785922.
40. Кането Х, Мацуока Т.А. (октябрь 2012 г.). «Участие окислительного стресса в подавлении биосинтеза инсулина при диабете». Международный журнал молекулярных наук . 13 (10): 13680–90. дои : 10.3390/ijms131013680 . ПМЦ 3497347 . ПМИД  23202973. 
41. Наджар С (2003). «Действие инсулина: молекулярная основа диабета». ЭЛС . Джон Уайли и сыновья. doi : 10.1038/npg.els.0001402. ISBN 978-0470016176. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
42. Гастин Н. (07.03.2005). «Исследователи обнаруживают связь между инсулином и болезнью Альцгеймера». ЭврекАлерт! . Американская ассоциация содействия развитию науки . Проверено 1 января 2009 г.
43. де ла Монте С.М., Вандс-младший (февраль 2005 г.). «Обзор экспрессии инсулина и инсулиноподобного фактора роста, передачи сигналов и нарушений в центральной нервной системе: значение для болезни Альцгеймера» (PDF) . Журнал болезни Альцгеймера . 7 (1): 45–61. дои : 10.3233/JAD-2005-7106. ПМИД  15750214.
44. Стин Э, Терри Б.М., Ривера Э.Дж., Кэннон Дж.Л., Нили Т.Р., Таварес Р., Сюй XJ, Вандс-младший, де ла Монте С.М. (февраль 2005 г.). «Нарушение экспрессии инсулина и инсулиноподобного фактора роста и сигнальных механизмов при болезни Альцгеймера — это диабет 3 типа?» (PDF) . Журнал болезни Альцгеймера . 7 (1): 63–80. дои : 10.3233/jad-2005-7107. PMID  15750215. S2CID  28173722.
45. «Инсулин человеческий». ПабХим . Проверено 26 февраля 2019 г.
46. Fu Z, Гилберт Э.Р., Лю Д. (январь 2013 г.). «Регуляция синтеза и секреции инсулина и дисфункция бета-клеток поджелудочной железы при диабете». Текущие обзоры диабета . 9 (1): 25–53. дои : 10.2174/157339913804143225. ПМЦ 3934755 . ПМИД  22974359. 
47. Данн М.Ф. (август 2005 г.). «Взаимодействия цинка и лиганда модулируют сборку и стабильность гексамера инсулина - обзор». Биометаллы . 18 (4): 295–303. doi : 10.1007/s10534-005-3685-y. PMID  16158220. S2CID  8857694.
48. Иванова М.И., Сиверс С.А., Савайя М.Р., Уолл Дж.С., Айзенберг Д. (ноябрь 2009 г.). «Молекулярные основы сборки фибрилл инсулина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (45): 18990–5. Бибкод : 2009PNAS..10618990I. дои : 10.1073/pnas.0910080106 . ПМЦ 2776439 . ПМИД  19864624. 
49. Омар-Хмеади М, Идевалл-Хагрен О (март 2021 г.). «Биогенез и экзоцитоз инсулиновых гранул». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 78 (5): 1957–1970. дои : 10.1007/s00018-020-03688-4. ПМЦ 7966131 . ПМИД  33146746. 
50. Братанова-Точкова Т.К., Ченг Х., Дэниел С., Гунавардана С., Лю Ю.Дж., Малвейни-Муса Дж. и др. (февраль 2002 г.). «Механизмы запуска и увеличения, пулы гранул и двухфазная секреция инсулина». Диабет . 51 (Приложение 1): S83–S90. doi : 10.2337/diabetes.51.2007.S83 . ПМИД  11815463.
51. Герих Дж. Э. (февраль 2002 г.). «Является ли снижение высвобождения инсулина первой фазы самым ранним обнаруживаемым отклонением у людей, которым суждено развить диабет 2 типа?». Диабет . 51 (Приложение 1): S117–S121. doi : 10.2337/diabetes.51.2007.s117 . ПМИД  11815469.
52. Лоренцо С., Вагенкнехт Л.Е., Реверс М.Дж., Картер А.Дж., Бергман Р.Н., Хэнли А.Дж., Хаффнер С.М. (сентябрь 2010 г.). «Индекс расположения, эффективность глюкозы и переход к диабету 2 типа: исследование инсулинорезистентного атеросклероза (IRAS)». Уход при диабете . 33 (9): 2098–2103. дои : 10.2337/dc10-0165. ПМЦ 2928371 . ПМИД  20805282. 
53. Schuit F, Moens K, Heimberg H, Pipeleers D (ноябрь 1999 г.). «Клеточное происхождение гексокиназы в островках поджелудочной железы». Журнал биологической химии (опубликован в 1999 г.). 274 (46): 32803–09. дои : 10.1074/jbc.274.46.32803 . ПМИД  10551841.
54. Шуит Ф, Де Вос А, Фарфари С, Моенс К, Пайпелерс Д, Брун Т, Прентки М (июль 1997 г.). «Метаболическая судьба глюкозы в очищенных островковых клетках. Регулируемый глюкозой анаплероз в бета-клетках». Журнал биологической химии (опубликован в 1997 г.). 272 (30): 18572–79. дои : 10.1074/jbc.272.30.18572 . ПМИД  9228023.
55. Сантулли Г., Пагано Г., Сарду С., Се В., Рейкен С., Д'Асия С.Л., Канноне М., Марцилиано Н., Тримарко Б., Гиз Т.А., Лакампань А., Маркс А.Р. (май 2015 г.). «Канал высвобождения кальция RyR2 регулирует высвобождение инсулина и гомеостаз глюкозы». Журнал клинических исследований . 125 (5): 1968–78. дои : 10.1172/JCI79273. ПМК 4463204 . ПМИД  25844899. 
56. Страйер Л. (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 343–44. ISBN 0-7167-2009-4.
57. Коустон Э.Э., Миллер Ж.Дж. (март 2010 г.). «Терапевтический потенциал новых препаратов, нацеленных на рецептор холецистокинина 1 типа». Британский журнал фармакологии . 159 (5): 1009–21. дои : 10.1111/j.1476-5381.2009.00489.x. ПМЦ 2839260 . ПМИД  19922535. 
58. Накаки Т., Накадате Т., Като Р. (август 1980 г.). «Альфа-2-адренорецепторы, модулирующие высвобождение инсулина из изолированных островков поджелудочной железы». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 313 (2): 151–53. дои : 10.1007/BF00498572. PMID  6252481. S2CID  30091529.
59. Лейден Б.Т., Дурай В., Лоу В.Л. младший (2010). «Рецепторы, связанные с G-белком, островки поджелудочной железы и диабет». Природное образование . 3 (9): 13.
60. Сиркар С (2007). Медицинская физиология . Штутгарт: Издательская группа Thieme. стр. 537–38. ISBN 978-3-13-144061-7.
61. Хеллман Б, Гилф Э, Грейпенгиссер Э, Данск Х, Салехи А (2007). «[Колебания инсулина — клинически важный ритм. Противодиабетические средства должны увеличивать пульсирующий компонент выброса инсулина]». Лякартиднинген (на шведском языке). 104 (32–33): 2236–39. ПМИД  17822201.
62. Сарод Б.Р., Ковер К., Тонг П.Ю., Чжан С., Фридман Ш. (ноябрь 2016 г.). «Световой контроль высвобождения инсулина и уровня глюкозы в крови с помощью инъекционного фотоактивируемого депо». Молекулярная фармацевтика . 13 (11): 3835–3841. doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00633. ПМК 5101575 . ПМИД  27653828. 
63. Джайн П.К., Карунакаран Д., Фридман Ш. (январь 2013 г.). «Строительство депо фотоактивированного инсулина» (PDF) . Ангеванде Хеми . 52 (5): 1404–9. дои : 10.1002/anie.201207264. PMID  23208858. Архивировано из оригинала (PDF) 02 ноября 2019 г. Проверено 3 ноября 2019 г.
64. Роулетт Р. (13 июня 2001 г.). «Словарь единиц измерения». Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл. Архивировано из оригинала 28 октября 2013 г.
65. Ивасе Х., Кобаяши М., Накадзима М., Такатори Т. (январь 2001 г.). «Соотношение инсулина и С-пептида можно использовать для судебно-медицинской диагностики передозировки экзогенного инсулина». Международная судебно-медицинская экспертиза . 115 (1–2): 123–127. дои : 10.1016/S0379-0738(00)00298-X. ПМИД  11056282.
66. «Справочник по диабету, 4-е издание, отрывок № 4: Нормальная физиология секреции и действия инсулина». Диабет под контролем. Бесплатный еженедельный информационный бюллетень о диабете для медицинских работников . 28 июля 2014 г. Проверено 1 июня 2017 г.
67. Макманус Э.Дж., Сакамото К., Армит Л.Дж., Рональдсон Л., Шпиро Н., Маркес Р., Алесси Д.Р. (апрель 2005 г.). «Роль, которую фосфорилирование GSK3 играет в передаче сигналов инсулина и Wnt, определенная с помощью нокинного анализа». Журнал ЭМБО . 24 (8): 1571–83. doi : 10.1038/sj.emboj.7600633. ПМЦ 1142569 . ПМИД  15791206. 
68. Fang X, Yu SX, Lu Y, Bast RC, Woodgett JR, Mills GB (октябрь 2000 г.). «Фосфорилирование и инактивация киназы гликогенсинтазы 3 протеинкиназой А». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (22): 11960–75. Бибкод : 2000PNAS...9711960F. дои : 10.1073/pnas.220413597 . ПМК 17277 . ПМИД  11035810. 
69. Страйер Л (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 351–56, 494–95, 505, 605–06, 773–75. ISBN 0-7167-2009-4.
70. Ментинг Дж., Уиттакер Дж., Маргеттс М.Б., Уиттакер Л.Дж., Конг Г.К., Смит Б.Дж., Уотсон С.Дж., Закова Л., Клетвикова Е., Йирачек Дж., Чан С.Дж., Штайнер Д.Ф., Додсон Г.Г., Бжозовский AM, Вайс М.А., Уорд CW, Лоуренс МК (январь 2013 г.). «Как инсулин взаимодействует с основным сайтом связывания на рецепторе инсулина». Природа . 493 (7431): 241–245. Бибкод :2013Natur.493..241M. дои : 10.1038/nature11781. ПМЦ 3793637 . ПМИД  23302862. 
    Саймон Лаудер (9 января 2013 г.). «Австралийские исследователи взломали механизм связывания инсулина». Австралийская комиссия по радиовещанию.
71. Димитриадис Г., Митроу П., Ламбадиари В., Марату Э., Раптис С.А. (август 2011 г.). «Эффекты инсулина в мышечной и жировой ткани». Исследования диабета и клиническая практика . 93 (Приложение 1): S52–59. дои : 10.1016/S0168-8227(11)70014-6. ПМИД  21864752.
72. «Физиологические эффекты инсулина». www.vivo.colostate.edu . Проверено 1 июня 2017 г.
73. Бергамини Э, Каваллини Г, Донати А, Гори З (октябрь 2007 г.). «Роль аутофагии в старении: ее существенная часть в антивозрастном механизме ограничения калорий». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1114 (1): 69–78. Бибкод : 2007NYASA1114...69B. дои : 10.1196/анналы.1396.020. PMID  17934054. S2CID  21011988.
74. Чжэн С, Лю Цз (июнь 2015 г.). «Сосудистая функция, действие инсулина и физические упражнения: сложное взаимодействие». Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 26 (6): 297–304. дои : 10.1016/j.tem.2015.02.002. ПМЦ 4450131 . ПМИД  25735473. 
75. Крейцман С.Н., Коксон А.Ю., Саз К.Ф. (июль 1992 г.). «Запасы гликогена: иллюзии легкой потери веса, чрезмерного набора веса и искажения оценок состава тела» (PDF) . Американский журнал клинического питания . 56 (Приложение 1): 292S–93S. дои : 10.1093/ajcn/56.1.292S. PMID  1615908. Архивировано из оригинала (PDF) 18 октября 2012 г.
76. Бензиан Б., Чибалин А.В. (сентябрь 2008 г.). «Границы: регуляция натриевого насоса скелетных мышц: парадигма транслокации». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 295 (3): E553–58. дои : 10.1152/ajpendo.90261.2008. PMID  18430962. S2CID  10153197.
77. Клаузен Т. (сентябрь 2008 г.). «Регуляторная роль транслокации насосов Na+-K+ в скелетных мышцах: гипотеза или реальность?». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 295 (3): E727–28, ответ автора 729. doi :10.1152/ajpendo.90494.2008. PMID  18775888. S2CID  13410719.
78. Гупта А.К., Кларк Р.В., Киршнер К.А. (январь 1992 г.). «Влияние инсулина на почечную экскрецию натрия». Гипертония . 19 (Приложение 1): I78–82. doi :10.1161/01.HYP.19.1_Suppl.I78. ПМИД  1730458.
79. Райдер М.Х., Бертран Л., Вертоммен Д., Михельс П.А., Руссо Г.Г., Хюэ Л. (1 августа 2004 г.). «6-фосфофрукто-2-киназа/фруктозо-2,6-бисфосфатаза: борьба с бифункциональным ферментом, контролирующим гликолиз». Биохимический журнал . 381 (3): 561–579. дои : 10.1042/BJ20040752. ПМЦ 1133864 . ПМИД  15170386. 
80. Ван Ю, Ю В, Ли С, Го Д, Хэ Дж, Ван Ю (11 марта 2022 г.). «Ацетил-КоА-карбоксилазы и болезни». Границы онкологии . 12 . дои : 10.3389/fonc.2022.836058 . ПМЦ 8963101 . ПМИД  35359351. 
81. Бенедикт С., Халльшмид М., Хатке А., Шультес Б., Фем Х.Л., Борн Дж., Керн В. (ноябрь 2004 г.). «Интраназальный инсулин улучшает память у людей» (PDF) . Психонейроэндокринология . 29 (10): 1326–1334. doi :10.1016/j.psyneuen.2004.04.003. PMID  15288712. S2CID  20321892.
82. Бенедикт С., Бреде С., Шиот Х.Б., Ленерт Х., Шультес Б., Борн Дж., Халльшмид М. (январь 2011 г.). «Интраназальный инсулин усиливает постпрандиальный термогенез и снижает постпрандиальный уровень инсулина в сыворотке крови у здоровых мужчин». Диабет . 60 (1): 114–118. дои : 10.2337/db10-0329. ПМК 3012162 . ПМИД  20876713. 
83. Комнинос АН, Джаясена CN, Дхилло WS (2014). «Взаимосвязь между гормонами кишечника и жировой ткани и репродукцией». Обновление репродукции человека . 20 (2): 153–174. дои : 10.1093/humupd/dmt033 . PMID  24173881. S2CID  18645125.
84. Ко Х.Е., Цао С., Миттендорфер Б. (январь 2022 г.). «Клиренс инсулина при ожирении и диабете 2 типа». Международный журнал молекулярных наук . 23 (2): 596. doi : 10.3390/ijms23020596 . ПМЦ 8776220 . ПМИД  35054781. 
85. «EC 1.8.4.2». iubmb.qmul.ac.uk . Проверено 25 июля 2022 г.
86. Дакворт У.К., Беннетт Р.Г., Хэмел Ф.Г. (октябрь 1998 г.). «Деградация инсулина: прогресс и потенциал». Эндокринные обзоры . 19 (5): 608–24. дои : 10.1210/edrv.19.5.0349 . ПМИД  9793760.
87. Палмер Б.Ф., Генрих В.Л. «Углеводный и инсулиновый обмен при хронической болезни почек». UpToDate, Inc.
88. D'Eon TM, Пирс К.А., Ройс Дж.Дж., Тайлер А., Чен Х., Тейшейра С.Р. (май 2008 г.). «Роль резистентности адипоцитов к инсулину в патогенезе повышения уровня эндоканнабиноидов, связанного с ожирением». Диабет . 57 (5): 1262–68. дои : 10.2337/db07-1186 . ПМИД  18276766.
89. Гатта-Черифи Б, Кота Д (февраль 2016 г.). «Новый взгляд на роль эндоканнабиноидной системы в регуляции энергетического баланса». Международный журнал ожирения . 40 (2): 210–19. дои : 10.1038/ijo.2015.179 . PMID  26374449. S2CID  20740277.
90. Ди Марзо V (август 2008 г.). «Эндоканнабиноидная система при ожирении и диабете 2 типа». Диабетология . 51 (8): 1356–67. дои : 10.1007/s00125-008-1048-2 . ПМИД  18563385.
91. «Гипогликемия». Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек . Октябрь 2008 г. Архивировано из оригинала 1 июля 2015 г. Проверено 28 июня 2015 г.
92. Янаи Х., Адачи Х., Кацуяма Х., Морияма С., Хамасаки Х., Сако А. (февраль 2015 г.). «Причинные противодиабетические препараты и основные клинические факторы гипогликемии у пациентов с диабетом». Всемирный журнал диабета . 6 (1): 30–6. дои : 10.4239/wjd.v6.i1.30 . ПМЦ 4317315 . ПМИД  25685276. 
93. Шриер Р.В. (2007). Справочник по внутренним болезням реальные пациенты, реальные ответы (3-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 119. ИСБН 9780781765299. Архивировано из оригинала 1 июля 2015 года.
94. Перкин РМ (2008). Детская госпитальная медицина : учебник стационарного ведения (2-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. п. 105. ИСБН 9780781770323. Архивировано из оригинала 1 июля 2015 года.
95. Макдональд ИА (ноябрь 2016 г.). «Обзор последних данных, касающихся сахара, резистентности к инсулину и диабета». Европейский журнал питания . 55 (Приложение 2): 17–23. дои : 10.1007/s00394-016-1340-8. ПМК 5174139 . ПМИД  27882410. 
96. Геттье Дж. М., Горден П. (март 2010 г.). «Секреция инсулина и инсулинпродуцирующие опухоли». Экспертный обзор эндокринологии и обмена веществ . 5 (2): 217–227. дои : 10.1586/eem.09.83. ПМЦ 2853964 . ПМИД  20401170. 
97. Саклайен М.Г. (февраль 2018 г.). «Глобальная эпидемия метаболического синдрома». Текущие отчеты о гипертонии . 20 (2): 12. дои : 10.1007/s11906-018-0812-z. ПМК 5866840 . ПМИД  29480368. 
98. Эль Хайек С., Битар Л., Хамдар Л.Х., Мирза Ф.Г., Дауд Г. (05.04.2016). «Синдром поликистозных яичников: обновленный обзор». Границы в физиологии . 7 : 124. doi : 10.3389/fphys.2016.00124 . ПМЦ 4820451 . ПМИД  27092084. 
99. Марсиал Г.Г. (13 августа 2007 г.). «От SemBiosys, новый вид инсулина». Внутри Уолл-стрит . Архивировано из оригинала 17 ноября 2007 года.
100. Аналог инсулина
101. Веккьо I, Торнали С, Брагацци Н.Л., Мартини М (23 октября 2018 г.). «Открытие инсулина: важная веха в истории медицины». Границы эндокринологии . 9 : 613. дои : 10.3389/fendo.2018.00613 . ПМК 6205949 . ПМИД  30405529. 
102. Гаст К., Шулер А., Вольф М., Талхаммер А., Бертольд Х., Нагель Н. и др. (ноябрь 2017 г.). «Быстродействующие и человеческие инсулины: кинетика диссоциации гексамеров при разбавлении фармацевтического состава». Фармацевтические исследования . 34 (11): 2270–2286. дои : 10.1007/s11095-017-2233-0. ПМЦ 5643355 . ПМИД  28762200. 
103. Ульрих Х., Снайдер Б., Гарг С.К. (2007). «Сочетание инсулинов для оптимального контроля уровня глюкозы в крови при диабете I и 2 типа: акцент на инсулин глулизин». Сосудистое здоровье и управление рисками . 3 (3): 245–54. ПМК 2293970 . ПМИД  17703632. 
104. Сильвер Б., Рамайя К., Эндрю С.Б., Фредрик О., Баджадж С., Калра С. и др. (апрель 2018 г.). «Руководство EADSG: инсулинотерапия при диабете». Терапия диабета . 9 (2): 449–492. дои : 10.1007/s13300-018-0384-6. ПМК 6104264 . ПМИД  29508275. 
105. «Человеческий инсулин для инновационных биологических препаратов». Ново Нордиск Фарматех . 22 октября 2021 г.
106. "Китай и Дэйв Кей Мэн? Он был персонажем HMD Кисси Уинстона Нью-Йорка». amarujala.com . Проверено 8 июля 2022 г.
107. Вонг С.И., Мартинес Дж., Дасс С.Р. (2016). «Поральная доставка инсулина для лечения диабета: статус-кво, проблемы и возможности». Журнал фармации и фармакологии . 68 (9): 1093–108. дои : 10.1111/jphp.12607 . ПМИД  27364922.
108. Шах Р.Б., Патель М., Маахс Д.М., Шах В.Н. (2016). «Методы доставки инсулина: прошлое, настоящее и будущее». Международный журнал фармацевтических исследований . 6 (1): 1–9. дои : 10.4103/2230-973X.176456 . ПМЦ 4787057 . ПМИД  27014614. 
109. Шарма, Северная Каролина (01 октября 2021 г.). «ВОЗ добавляет новые лекарства в свой список основных лекарств». мята . Проверено 9 октября 2021 г.
110. «Бесплатные рецепты (Англия)» . Диабет Великобритании . Проверено 21 ноября 2022 г. Если вы используете инсулин или лекарства для лечения диабета... вы не платите ни за какие лекарства, которые вам прописали.
111. Сакула А (июль 1988 г.). «Пауль Лангерганс (1847-1888): дань столетию». Журнал Королевского медицинского общества . 81 (7): 414–5. дои : 10.1177/014107688808100718. ПМК 1291675 . ПМИД  3045317. 
112. Пети Х. «Эдуард Лагесс (1861–1927)». Музей региональной больницы Лилля (на французском языке) . Проверено 25 июля 2018 г.
113. Опи Э.Л. (1901). «Сахарный диабет, связанный с гиалиновой дегенерацией островков Лангерганса поджелудочной железы». Бюллетень больницы Джонса Хопкинса . 12 (125): 263–64. hdl :2027/coo.31924069247447.
114. Опи Э.Л. (1901). «О связи хронического интерстициального панкреатита с островами Лангерганса и сахарным диабетом». Журнал экспериментальной медицины . 5 (4): 397–428. дои : 10.1084/jem.5.4.397. ПМК 2118050 . ПМИД  19866952. 
115. Опи Э.Л. (1901). «Связь сахарного диабета с поражениями поджелудочной железы. Гиалиновая дегенерация островов Лангерганса». Журнал экспериментальной медицины . 5 (5): 527–40. дои : 10.1084/jem.5.5.527. ПМК 2118021 . ПМИД  19866956. 
116. Американский институт питания (1967). «Материалы тридцать первого ежегодного собрания Американского института питания». Журнал питания . 92 (4): 509. дои : 10.1093/jn/92.4.507.
117. Паулеско, Северная Каролина (31 августа 1921 г.). «Исследование роли поджелудочной железы в усвоении питательных веществ». Международные архивы физиологии . 17 : 85–109.
118. Лестрада Х (1997). «75-летие открытия инсулина». Диабет и обмен веществ . 23 (1): 112.
119. де Лейва А, Брюгес Э, де Лейва-Перес А (2011). «Открытие инсулина: продолжающиеся споры спустя девяносто лет». Endocrinologia y Nutrición (английское издание) . 58 (9): 449–456. дои : 10.1016/j.endoen.2011.10.001.
120. Веккьо I, Торнали С, Брагацци Н.Л., Мартини М (23 октября 2018 г.). «Открытие инсулина: важная веха в истории медицины». Границы эндокринологии . 9 : 613. дои : 10.3389/fendo.2018.00613 . ПМК 6205949 . ПМИД  30405529. 
121. Бантинг Ф.Г. (31 октября 1920 г.). «Заметка от 31/20 октября из блокнота 1920/21 года». Библиотеки Университета Торонто .
122. Розенфельд L (декабрь 2002 г.). «Инсулин: открытие и противоречие». Клиническая химия . 48 (12): 2270–88. дои : 10.1093/клинчем/48.12.2270 . ПМИД  12446492.
123. Райт-младший (декабрь 2002 г.). «Почти знаменит: Э. Кларк Ноубл, связующий звено в открытии инсулина и винбластина». CMAJ . 167 (12): 1391–96. ПМЦ 137361 . ПМИД  12473641. 
124. Кришнамурти К. (2002). Пионеры научных открытий. Публикации Миттала. п. 266. ИСБН 978-81-7099-844-0. Проверено 26 июля 2011 г.
125. Блисс М (июль 1993 г.). «Переписывание истории болезни: Чарльз Бест и миф о Бантинге и Бесте» (PDF) . Журнал истории медицины и смежных наук . 48 (3): 253–74. дои : 10.1093/jhmas/48.3.253 . ПМИД  8409364.
126. «Работа над диабетом показывает прогресс в борьбе с болезнью» . Торонто Стар Еженедельник . Библиотеки Университета Торонто. 14 января 1922 года.
127. Флетчер А.А. (ноябрь 1962 г.). «Ранний клинический опыт применения инсулина». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 87 (20): 1052–5. ПМК 1849803 . ПМИД  13945508. 
128. Бантинг Ф.Г. (декабрь 1921 г. - январь 1922 г.). «Записи пациентов Леонарда Томпсона». Библиотеки Университета Торонто .
129. Цугер А (4 октября 2010 г.). «Открытие первого чудодейственного лекарства». Нью-Йорк Таймс . Проверено 6 октября 2010 г. Элизабет Хьюз была веселой, симпатичной маленькой девочкой пяти футов ростом, с прямыми каштановыми волосами и непреодолимым интересом к птицам. На диете Аллена ее вес упал до 65 фунтов, затем до 52 фунтов, а затем, после приступа диареи, который чуть не убил ее весной 1922 года, до 45 фунтов. К тому времени она прожила три года, намного дольше, чем ожидалось. А потом ее мать услышала новость: в Канаде наконец-то выделили инсулин.
130. Бантинг Ф.Г. (16 августа 1922 г.). «Диаграмма Элизабет Хьюз». Библиотеки Университета Торонто .
131. Вудбери, DO (февраль 1963 г.). «Пожалуйста, спасите моего сына!». Библиотеки Университета Торонто .
132. Маркотт Б (22 ноября 2010 г.). «Джон Уильямс из Рочестера, человек научных талантов». Демократ и хроника . Рочестер, Нью-Йорк . Компания Ганнетт . стр. 1Б, 4Б. Архивировано из оригинала 23 ноября 2010 года . Проверено 22 ноября 2010 г.
133. Комитет по инсулину Совета управляющих Университета Торонто (25 января 1922 г.). «Меморандум о сотрудничестве Антитоксиновых лабораторий Коннахта в исследованиях, проводимых доктором Бантингом, мистером Бестом и доктором Коллипом под общим руководством профессора Дж. Дж. Р. Маклауда с целью получения экстракта поджелудочной железы, оказывающего специфическое воздействие на кровь. концентрация сахара». Библиотеки Университета Торонто .
134. Блисс М (2007). Открытие инсулина (изд. к 25-летию). Чикаго: Издательство Чикагского университета. п. 132. ИСБН 9780226058993. OCLC  74987867. Компания «Лилли» была бы рада поработать с Торонто, писал Клоуз и намекал, возможно, намеренно, а может и нет, что Торонто можно обойти: «Я до сих пор воздерживался от начала работы в наших лабораториях в области этого вопроса. поскольку я стремился избежать каким-либо образом вторгаться в сферу ваших интересов и ваших коллег до тех пор, пока вы не опубликуете свои результаты. задать вопрос без промедления, желательно сотрудничая с вами и вашими коллегами...»
135. Кендалл ЕС (10 апреля 1922 г.). «Письмо доктору Дж. Дж. Р. Маклеоду от 04.10.1922». Библиотеки Университета Торонто: открытие и раннее развитие инсулина .
136. Маклеод Дж. Дж. (28 апреля 1924 г.). «Заявление, зачитанное Дж. Дж. Р. Маклаудом на заседании Инсулинового комитета относительно патентов и гонораров 28 апреля 1924 г.». Библиотеки Университета Торонто: открытие и раннее развитие инсулина .
137. Блисс М (2007). Открытие инсулина (изд. к 25-летию). Чикаго: Издательство Чикагского университета. стр. 131–133. ISBN 9780226058993. OCLC  74987867.
138. Бантинг Ф.Г., Best C, Collip JS (15 января 1923 г.). «Поручение губернаторам Университета Торонто». Библиотеки Университета Торонто: открытие и раннее развитие инсулина .
139. «Копия статьи: Шаг вперед в медицинской этике». Библиотеки Университета Торонто: открытие и раннее развитие инсулина . Мировая работа. Февраль 1923 года.
140. Блисс М (2007). Открытие инсулина (изд. к 25-летию). Чикаго: Издательство Чикагского университета. п. 181. ИСБН 9780226058993. OCLC  74987867.
141. Абель JJ (февраль 1926 г.). «Кристаллический инсулин». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 12 (2): 132–6. Бибкод : 1926PNAS...12..132A. дои : 10.1073/pnas.12.2.132 . ПМЦ 1084434 . ПМИД  16587069. 
142. Сомоги М., Дойзи Э.А., Шаффер П.А. (май 1924 г.). «О приготовлении инсулина» (PDF) . Журнал биологической химии . 60 (1): 31–58. дои : 10.1016/S0021-9258(18)85220-6 .
143. Дженсен Х, Эванс Э.А. (1 января 1935 г.). «Исследования кристаллического инсулина Xviii. Природа свободных аминогрупп в инсулине и выделение фенилаланина и пролина из кристаллического инсулина» (PDF) . Журнал биологической химии . 108 (1): 1–9. дои : 10.1016/S0021-9258(18)75301-5 .
144. Сэнгер Ф, Таппи Х (сентябрь 1951 г.). «Аминокислотная последовательность фенилаланильной цепи инсулина. I. Идентификация низших пептидов из частичных гидролизатов». Биохимический журнал . 49 (4): 463–81. дои : 10.1042/bj0490463. ПМК 1197535 . ПМИД  14886310. ; Сэнгер Ф., Таппи Х. (сентябрь 1951 г.). «Аминокислотная последовательность фенилаланильной цепи инсулина. 2. Исследование пептидов из ферментных гидролизатов». Биохимический журнал . 49 (4): 481–90. дои : 10.1042/bj0490481. ПМК 1197536 . ПМИД  14886311. ; Сэнгер Ф., Томпсон Э.О. (февраль 1953 г.). «Аминокислотная последовательность в глицильной цепи инсулина. I. Идентификация низших пептидов из частичных гидролизатов». Биохимический журнал . 53 (3): 353–66. дои : 10.1042/bj0530353. ПМК 1198157 . ПМИД  13032078. ; Сэнгер Ф., Томпсон Э.О. (февраль 1953 г.). «Аминокислотная последовательность в глицильной цепи инсулина. II. Исследование пептидов из ферментных гидролизатов». Биохимический журнал . 53 (3): 366–74. дои : 10.1042/bj0530366. ПМК 1198158 . ПМИД  13032079. 
145. Кацояннис П.Г., Фукуда К., Томецко А., Сузуки К., Тилак М. (1964). «Инсулиновые пептиды. X. Синтез B-цепи инсулина и ее сочетание с природным или синтетическим A-Chin для генерации активности инсулина». Журнал Американского химического общества . 86 (5): 930–32. дои : 10.1021/ja01059a043.
146. Кунг YT, Ду YC, Хуан WT, Чен CC, Кэ LT (ноябрь 1965 г.). «Тотальный синтез кристаллического бычьего инсулина». Scientia Sinica . 14 (11): 1710–6. ПМИД  5881570.
147. Марглин А., Меррифилд Р.Б. (ноябрь 1966 г.). «Синтез бычьего инсулина твердофазным методом». Журнал Американского химического общества . 88 (21): 5051–2. дои : 10.1021/ja00973a068. ПМИД  5978833.
148. Костин Дж.Э. (январь 2004 г.). «В чем преимущество наличия меланина в частях центральной нервной системы (например, черной субстанции)?». ИУБМБ Жизнь . Time Inc. 56 (1): 47–9. дои : 10.1080/15216540310001659029 . PMID  14992380. S2CID  85423381.
149. Воллмер А., Дикен М.Л., Федервиш М., Де Мейтс П. (2002). Структура инсулина и родственных белков, функции и фармакология. Бостон: Академическое издательство Kluwer. ISBN 978-1-4020-0655-5.
150. Цоу CL (2015). 对人工合成结晶牛胰岛素的回忆[Память об исследованиях синтеза бычьего инсулина].生命科学 [Китайский бюллетень наук о жизни] (на упрощенном китайском языке). 27 (6): 777–79.
151. Бланделл Т.Л., Катфилд Дж.Ф., Катфилд С.М., Додсон Э.Дж., Додсон Г.Г., Ходжкин, округ Колумбия, и др. (июнь 1971 г.). «Положения атомов в ромбоэдрических кристаллах инсулина 2-цинка». Природа . 231 (5304): 506–11. Бибкод : 1971Natur.231..506B. дои : 10.1038/231506a0. PMID  4932997. S2CID  4158731.
152. Вебер, HE (1975) Диабет 24, 405. (см. рисунок)
153. Чан С.Дж., Кейм П., Штайнер Д.Ф. Бесклеточный синтез препроинсулинов крысы: характеристика и определение частичной аминокислотной последовательности. Proc Natl Acad Sci. США 1976;73:1964-1968.
154. «Сафлоры могут стать новым источником инсулина | Новости CTV» . www.ctvnews.ca . Февраль 2010 года . Проверено 12 ноября 2019 г.
155. Кьельдсен Т. (сентябрь 2000 г.). «Дрожжевая секреторная экспрессия предшественников инсулина» (PDF) . Прикладная микробиология и биотехнология . 54 (3): 277–86. дои : 10.1007/s002530000402. PMID  11030562. S2CID  9246671. Архивировано из оригинала (PDF) 27 сентября 2017 г.
156. «Нобелевская премия по физиологии и медицине 1923 года». Нобелевский фонд.
157. Фельман А (22 ноября 2018 г.). «Кто открыл инсулин?». Медицинские новости сегодня .
158. Замок ВБ (1962). «Лекция Гордона Уилсона. Столетие любопытства по поводу злокачественной анемии». Труды Американской клинической и климатологической ассоциации . 73 : 54–80. ПМК 2249021 . ПМИД  21408623. 
159. Бантинг Ф.Г., Лучший Чемпион, Коллип Дж.Б., Кэмпбелл В.Р., Флетчер А.А. (март 1922 г.). «Экстракты поджелудочной железы в лечении сахарного диабета». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 12 (3): 141–46. ПМЦ 1524425 . ПМИД  20314060. 
160. Друри, Мичиган (июль 1972 г.). «Золотой юбилей инсулина». Журнал Ирландской медицинской ассоциации . 65 (14): 355–63. ПМИД  4560502.
161. Мюррей I (апрель 1971 г.). «Паулеско и выделение инсулина». Журнал истории медицины и смежных наук . 26 (2): 150–57. дои : 10.1093/jhmas/XXVI.2.150. ПМИД  4930788.

дальнейшее чтение

• Laws GM, Reaven A (1999). Инсулинорезистентность: метаболический синдром X. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. ISBN 978-0-89603-588-1.
• Лихи Дж.Л., Чефалу WT (22 марта 2002 г.). Инсулиновая терапия (1-е изд.). Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN 978-0-8247-0711-8.
• Кумар С., О'Рахилли С. (14 января 2005 г.). Инсулинорезистентность: действие инсулина и его нарушения при заболеваниях . Чичестер, Англия: Уайли. ISBN 978-0-470-85008-4.
• Эрлих А., Шредер К.Л. (16 июня 2000 г.). Медицинская терминология для медицинских профессий (4-е изд.). Томсон Делмар Обучение. ISBN 978-0-7668-1297-0.
• Дразнин Б. , ЛеРойт Д. (сентябрь 1994 г.). Молекулярная биология диабета: аутоиммунитет и генетика; Синтез и секреция инсулина . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. ISBN 978-0-89603-286-6.
• Мисбин Р.И. (февраль 2022 г.). ИНСУЛИН — история от инсайдера FDA. Вашингтон, округ Колумбия: Издательство «Политика и проза». ISBN 978-1-62429-391-7.
• Знаменитые канадские врачи: сэр Фредерик Бантинг из Библиотеки и архивов Канады
• Маккидж К., Гоа КЛ (2001). «Инсулин гларгин: обзор его терапевтического применения в качестве средства длительного действия для лечения сахарного диабета 1 и 2 типов». Наркотики . 61 (11): 1599–624. дои : 10.2165/00003495-200161110-00007. PMID  11577797. S2CID  46972328.
• де Лейва А., Брюгес Э., де Лейва-Перес А. (ноябрь 2011 г.). «[Открытие инсулина: продолжающиеся споры спустя девяносто лет]». Эндокринология и питание (на испанском языке). 58 (9): 449–56. дои :10.1016/j.endonu.2011.10.001. ПМИД  22036099.
• Веккио И, Торнали С, Брагацци Н.Л., Мартини М (2018). «Открытие инсулина: важная веха в истории медицины». Границы эндокринологии . 9 : 613. дои : 10.3389/fendo.2018.00613 . ПМК  6205949 . ПМИД  30405529.

Внешние ссылки

• Коллекция библиотек Университета Торонто: открытие и раннее развитие инсулина, 1920–1925 гг.
• Цифровые архивы CBC – Бантинг, Бест, Маклауд, Коллип: в поисках лекарства от диабета
• Анимации действия инсулина в организме на сайте AboutKidsHealth.ca (архивировано 9 марта 2011 г.)
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P01308 (Инсулин) в PDBe-KB .