stringtranslate.com

Рапастинель

Рапастинель ( INNПодсказка Международное непатентованное название) (ранее кодовое название разработки GLYX-13 ) — это новый антидепрессант , который разрабатывался компанией Allergan (ранее Naurex ) в качестве дополнительной терапии для лечения резистентной к лечению депрессии . [1] [2] Это центрально активный , вводимый внутривенно (неперорально активный ) амидированный тетрапептид , который действует как новый и селективный модулятор рецептора NMDA . [1] [2 ] [3] Препарат является быстродействующим и длительно действующим антидепрессантом, а также надежным когнитивным усилителем благодаря своей способности усиливать опосредованную рецептором NMDA передачу сигнала и синаптическую пластичность . [1] [2] [3]

Клиническая разработка

3 марта 2014 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило рапастинел статус Fast Track для разработки в качестве дополнительной терапии при резистентном к лечению большом депрессивном расстройстве. [4] По состоянию на 2015 год препарат завершил II фазу клинической разработки для этого показания и достиг подтверждения концепции в качестве быстродействующего антидепрессанта, продемонстрировав снижение симптомов депрессии на 1-7 день, по оценке HAM-D , без возникновения психотомиметических или других существенных побочных эффектов. [5] 29 января 2016 года компания Allergan (которая приобрела Naurex в июле 2015 года) объявила, что рапастинел получил статус Breakthrough Therapy от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для дополнительной терапии большого депрессивного расстройства. [6]

6 марта 2019 года компания Allergan объявила, что рапастинел не смог отличить от плацебо во время испытаний фазы III. [7] Ранние успешные клинические исследования рапастинела при депрессии стимулировали разработку соединений следующего поколения с аналогичными механизмами действия, включая апимостинел (GATE-202, NRX-1074), аналог 2-го поколения с улучшенной эффективностью , и зелквистинел (GATE-251, AGN-241751), малая молекула 3-го поколения с улучшенной эффективностью и высокой пероральной биодоступностью. [8]

Доклиническая разработка

Рапастинел был первоначально изобретен Джозефом Москалем, соучредителем Naurex, посредством структурной модификации B6B21 , моноклонального антитела , которое аналогичным образом связывается с рецептором NMDA и модулирует его. [2] [9] [10] [11] Рапастинел связывается с новым и уникальным доменом на комплексе рецептора NMDA, который отличается от сайта связывания коагониста глицина . [3] [12] Рапастинел демонстрирует двухфазный ответ на дозу in vitro. [3] [13] В терапевтически значимых концентрациях рапастинел усиливает опосредованную глутаматом активность рецептора NMDA, независимо от коагонизма глицина, и увеличивает величину опосредованной NMDAR синаптической пластичности в возбуждающих синапсах в mPFC . [3] [13] Положительная модуляция рецепторов NMDA рапастинелом вызывает антидепрессивные эффекты, которые сходны с эффектами антагониста рецепторов NMDA кетамина , однако рапастинел не имеет побочных эффектов, подобных кетамину, таких как когнитивные нарушения и психотомиметические симптомы. [14] [15]

В дополнение к его быстрому и устойчивому антидепрессивному эффекту, рапастинел, как было показано, улучшает память и обучение как у молодых взрослых, так и у стареющих крыс с нарушениями обучения . [16] Было показано, что он увеличивает долгосрочную потенциацию коллатералей Шаффера - CA1 in vitro . В сочетании с задачей обучения, рапастинел также, как было показано, повышает экспрессию гена гиппокампа NR1 , субъединицы рецептора NMDA, у трехмесячных крыс. [17] Нейропротекторные эффекты также были продемонстрированы у монгольских песчанок, задерживая гибель CA1, CA3 и пирамидальных нейронов зубчатой ​​извилины в условиях недостатка глюкозы и кислорода. [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Henter ID, Park LT, Zarate CA (май 2021 г.). «Новые глутаматергические модуляторы для лечения расстройств настроения: текущий статус». CNS Drugs . 35 (5): 527–543. doi :10.1007/s40263-021-00816-x. PMC  8201267 . PMID  33904154.
  2. ^ abcd Moskal JR, Burgdorf JS, Stanton PK, Kroes RA, Disterhoft JF, Burch RM, Khan MA (2016). «Разработка Rapastinel (ранее GLYX-13); быстродействующего и длительного антидепрессанта». Current Neuropharmacology . 15 (1): 47–56. doi :10.2174/1570159x14666160321122703. PMC 5327451. PMID  26997507 . 
  3. ^ abcde Donello JE, Banerjee P, Li YX, Guo YX, Yoshitake T, Zhang XL и др. (март 2019 г.). «Положительная модуляция рецепторов N-метил-D-аспартата рапастинелом способствует быстрому и устойчивому антидепрессантоподобному эффекту». Международный журнал нейропсихофармакологии . 22 (3): 247–259. doi : 10.1093/ijnp/pyy101. PMC 6403082. PMID  30544218 . 
  4. ^ «FDA предоставило статус ускоренного рассмотрения новому быстродействующему антидепрессанту GLYX-13 компании Naurex» (пресс-релиз) – через www.prnewswire.com.
  5. ^ Preskorn S, Macaluso M, Mehra DO, Zammit G, Moskal JR, Burch RM (март 2015 г.). «Рандомизированное доказательство концепции испытания GLYX-13, частичного агониста глицинового участка рецептора N-метил-D-аспартата, при большом депрессивном расстройстве, не поддающемся лечению предыдущим антидепрессантом». Журнал психиатрической практики . 21 (2): 140–149. doi :10.1097/01.pra.0000462606.17725.93. PMID  25782764. S2CID  36800194.
  6. ^ «Препарат Rapastinel компании Allergan получил от FDA статус прорывной терапии для дополнительного лечения большого депрессивного расстройства (БДР)». www.prnewswire.com (пресс-релиз) . Получено 13 мая 2022 г.
  7. ^ "Allergan объявляет о результатах 3-й фазы исследования препарата Рапастинел в качестве дополнительного средства лечения большого депрессивного расстройства (БДР)". Архивировано из оригинала 22 июня 2023 г.
  8. ^ "Home - Gate Neurosciences". Архивировано из оригинала 2023-09-05 . Получено 2022-05-13 .
  9. ^ Haring R, Stanton PK, Scheideler MA, Moskal JR (июль 1991 г.). «Глицин-подобная модуляция рецепторов N-метил-D-аспартата моноклональным антителом, усиливающим долгосрочную потенциацию». Journal of Neurochemistry . 57 (1): 323–332. doi :10.1111/j.1471-4159.1991.tb02131.x. PMID  1828831. S2CID  37941813.
  10. ^ Moskal JR, Kuo AG, Weiss C, Wood PL, O'Connor Hanson A, Kelso S и др. (декабрь 2005 г.). «GLYX-13: пептид, полученный из моноклональных антител, который действует как модулятор рецептора N-метил-D-аспартата». Neuropharmacology . 49 (7): 1077–1087. doi :10.1016/j.neuropharm.2005.06.006. PMID  16051282. S2CID  7372648.
  11. ^ Burgdorf J, Zhang XL, Weiss C, Matthews E, Disterhoft JF, Stanton PK, Moskal JR (апрель 2011 г.). «Модулятор рецептора N-метил-D-аспартата GLYX-13 улучшает обучение и память у молодых взрослых и стареющих крыс с нарушениями обучения». Neurobiology of Aging . 32 (4): 698–706. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.012. PMC 3035742 . PMID  19446371. 
  12. ^ Pothula S, Liu RJ, Wu M, Sliby AN, Picciotto MR, Banerjee P, Duman RS (март 2021 г.). «Положительная модуляция рецепторов NMDA с помощью AGN-241751 оказывает быстрое антидепрессантоподобное действие через возбуждающие нейроны». Neuropsychopharmacology . 46 (4): 799–808. doi :10.1038/s41386-020-00882-7. PMC 8027594 . PMID  33059355. 
  13. ^ ab Zhang XL, Sullivan JA, Moskal JR, Stanton PK (декабрь 2008 г.). «Частичный агонист глицинового участка рецептора NMDA, GLYX-13, одновременно усиливает LTP и снижает LTD в синапсах коллатерали Шаффера-CA1 в гиппокампе». Neuropharmacology . 55 (7): 1238–1250. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.08.018. PMC 2661239 . PMID  18796308. 
  14. ^ Pothula S, Kato T, Liu RJ, Wu M, Gerhard D, Shinohara R и др. (сентябрь 2021 г.). «Специфическая модуляция рецепторов NMDA в зависимости от типа клеток запускает действие антидепрессантов». Молекулярная психиатрия . 26 (9): 5097–5111. doi :10.1038/s41380-020-0796-3. PMID  32488125. S2CID  219175373.
  15. ^ Като Т, Думан РС (январь 2020 г.). «Рапастинел, новый глутаматергический агент с кетаминоподобным антидепрессивным действием: конвергентные механизмы». Фармакология, биохимия и поведение . 188 : 172827. doi : 10.1016/j.pbb.2019.172827. PMID  31733218. S2CID  207976034.
  16. ^ Burgdorf J, Zhang XL, Weiss C, Matthews E, Disterhoft JF, Stanton PK, Moskal JR (апрель 2011 г.). «Модулятор рецептора N-метил-D-аспартата GLYX-13 улучшает обучение и память у молодых взрослых и стареющих крыс с нарушениями обучения». Neurobiology of Aging . 32 (4): 698–706. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.012. PMC 3035742 . PMID  19446371. 
  17. ^ Moskal JR, Kuo AG, Weiss C, Wood PL, O'Connor Hanson A, Kelso S и др. (декабрь 2005 г.). «GLYX-13: пептид, полученный из моноклональных антител, который действует как модулятор рецептора N-метил-D-аспартата». Neuropharmacology . 49 (7): 1077–1087. doi :10.1016/j.neuropharm.2005.06.006. PMID  16051282. S2CID  7372648.
  18. ^ Stanton PK, Potter PE, Aguilar J, Decandia M, Moskal JR (август 2009 г.). «Нейропротекция с помощью нового функционального частичного агониста глицинового сайта NMDAR, GLYX-13». NeuroReport . 20 (13): 1193–1197. doi :10.1097/WNR.0b013e32832f5130. PMID  19623090. S2CID  6269255.

Внешние ссылки