Реакция Бишлера-Напиральского

Реакция Бишлера –Наперальски — это внутримолекулярная реакция электрофильного ароматического замещения , которая позволяет проводить циклизацию β-арилэтиламидов или β-арилэтилкарбаматов. Впервые она была открыта в 1893 году Августом Бишлером и Бернардом Наперальски  [de] в сотрудничестве с Basel Chemical Works и Цюрихским университетом . Реакция наиболее часто используется в синтезе дигидроизохинолинов, которые впоследствии могут быть окислены до изохинолинов .

Общая схема реакции Бишлера-Напиральского.

Механизмы

В литературе описаны два типа механизмов реакции Бишлера-Напиральского. Механизм I включает промежуточный дихлорфосфорил-иминоэфир, тогда как Механизм II включает промежуточный ион нитрилия (оба показаны в скобках). Эта механистическая дисперсия возникает из-за неоднозначности относительно времени элиминирования карбонильного кислорода в исходном амиде .

Механизм реакции Бишлера-Напиральского с участием промежуточного имин-эфирного соединения .

В Механизме I элиминирование происходит с образованием имина после циклизации; в то время как в Механизме II элиминирование дает промежуточный нитрилий до циклизации. В настоящее время считается, что условия реакции влияют на преобладание одного механизма над другим (см. условия реакции).

Механизм реакции Бишлера-Напиральского с участием промежуточного нитрилия .

В определенной литературе Механизм II дополняется образованием промежуточного имидоилхлорида , полученного путем замены хлорида на группу кислоты Льюиса непосредственно перед ионом нитрилия. Поскольку азот дигидроизохинолина является основным, для получения депротонированного продукта необходима нейтрализация.

Общие реагенты и условия реакции

Реакция Бишлера-Напиральского проводится в кипящих кислых условиях и требует дегидратирующего агента . Фосфорилхлорид (POCl ₃ ) широко используется и цитируется для этой цели. Кроме того, SnCl ₄ и эфират BF 3 использовались с фенетиламидами, в то время как Tf ₂ O и полифосфорная кислота (PPA) использовались с фенетилкарбаматами. Для реагентов, не имеющих электронодонорных групп в бензольном кольце, наиболее эффективен пентоксид фосфора (P ₂ O ₅ ) в кипящем POCl _3. В зависимости от используемого дегидратирующего реагента температура реакции варьируется от комнатной температуры до 100 °C.

Похожие реакции

Известно несколько реакций, связанных с реакцией Бишлера-Наперальского. В реакции Моргана-Уоллса связующим звеном между ароматическим кольцом и амидным азотом является орто -замещенное ароматическое кольцо. Этот N -ацил-2-аминобифенил циклизуется с образованием фенантридина . Реакция Пикте-Шпенглера протекает из β-ариламина через конденсацию с альдегидом . Эти два компонента образуют имин, который затем циклизуется с образованием тетрагидроизохинолина.

Реакция Пикте-Гамса

Реакция Пикте–Гамса протекает из β-гидрокси-β-фенэтиламида. Она включает дополнительную дегидратацию в тех же условиях, что и циклизация, давая изохинолин . [ ^{1] [2]} Как и в случае с реакцией Бишлера–Напиральского, реакция Пикте–Гамса требует сильно дегидратирующей кислоты Льюиса, такой как фосфорилхлорид или пентоксид фосфора.

Структурные эффекты и альтернативные продукты

Существуют задокументированные вариации реакции Бишлера-Наперальского, продукты которых различаются либо структурой исходного реагента, либо подгонкой условий реакции, либо и тем, и другим. Например, исследование, проведенное Дои и коллегами, показывает, что наличие или отсутствие электронодонорных групп в арильной части β-арилэтиламидов и соотношение дегидратирующих реагентов влияют на закономерности замыкания кольца посредством электрофильного ароматического замещения , что приводит к двум возможным продуктам (см. ниже). Другие исследования вариаций реакции Бишлера-Наперальского изучали влияние нитро- и ацетальных арильных групп на образование продукта (см. ссылки).

Пример механистического и продуктового изменения в реакции Бишлера-Наперальского. Обработка N-[2-(4-метоксифенил)-этил]-4–метоксибензамида с помощью POCl ₃ приводит к образованию нормального продукта, 7-метокси-1-(4-метоксифенил)-3,4-дигидроизохинолина. Обработка исключительно с помощью P ₂ O ₅ приводит к образованию смеси нормального продукта и неожиданного продукта, 6-метокси-1-(4-метоксифенил)-3,4-дигидроизохинолина. Образование аномального продукта приписывается циклизации через ипсо- углерод на фенильном кольце с получением спиро- промежуточного соединения.

Смотрите также

• Реакция Померанца–Фрича

Ссылки

1. "Синтез Пикте-Гамса". Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents . 2010. pp. 2206–2209. doi :10.1002/9780470638859.conrr498. ISBN 9780470638859.
2. Фиттон, Алан О.; Фрост, Джонатан Р.; Закария, Марван М.; Эндрю, Грэм (1973). «Наблюдения за механизмом реакции Пикте-Гамса». J. Chem. Soc., Chem. Commun. (22): 889–890. doi :10.1039/C39730000889.

• Август Бишлер , Бернар Наперальский (1893). «Zur Kenntniss einer neuen Isochinolinsynthese». Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 26 (2): 1903–1908. дои : 10.1002/cber.189302602143.
• Capilla, AS; Romero, M.; Pujol, MD; Caignard, DH; Renard, P. (2001). «Синтез изохинолинов и тетрагидроизохинолинов как потенциальных противоопухолевых агентов». Tetrahedron . 57 (39): 8297. doi :10.1016/S0040-4020(01)00826-2.
• Doi, S.; Shirai, N.; Sato, Y. (1997). «Аномальные продукты в синтезе изохинолина Бишлера–Наперальского». J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (15): 2217. doi :10.1039/a701332i.
• Фодор, Г. и Нагубанди, С. (1980). "Корреляция реакций фон Брауна, Риттера, Бишлера-Наперальски, Бекмана и Шмидта через промежуточные соединения нитрилиевой соли". Тетраэдр . 36 (10): 1279. doi :10.1016/0040-4020(80)85039-3.
• Исикава, Т.; Шимука, К.; Нариока, Т.; Ногучи, С.; Сайто, Т.; Исикава, А.; Ямадзаки, Э.; Хараяма, Т.; Секи, Х.; Ямагучи, К.Дж. (2000). «Аномальные эффекты заместителей в реакции Бишлера-Наперальского 2-арилароматических формамидов». Орг. Хим . 65 (26): 9143–9151. дои : 10.1021/jo0012849. ПМИД  11149862.
• Wang, X.-j.; Tan, J.; Grozinger, K. (1998). "Значительно улучшенные условия для циклизации фенетилкарбаматов в N-алкилированные 3,4-дигидроизохинолоны". Tetrahedron Lett . 39 (37): 6609. doi :10.1016/S0040-4039(98)01395-1.
• Kitson, SL (2007). «Механизм экзоциклических и эндоциклических продуктов дегидратации Бишлера–Наперальски в радиосинтезе ( R )-(−)-[6a- ¹⁴ C]апоморфина». Журнал меченых соединений и радиофармацевтических препаратов . 50 (5–6): 290. doi :10.1002/jlcr.1270.
• Ли, Джи Дж. (2007). Реакции имен: сборник подробных механизмов и синтетических приложений . Берлин, Гейдельберг: Springer . doi :10.1007/978-3-642-01053-8. ISBN 978-3-642-01053-8.