Электрофильное ароматическое замещение — это органическая реакция , в которой атом, присоединенный к ароматической системе (обычно водороду), заменяется электрофилом . Некоторые из наиболее важных электрофильных ароматических замещений — ароматическое нитрование , ароматическое галогенирование , ароматическое сульфирование , алкилирование и ацилирование, реакция Фриделя-Крафтса . [1]
Наиболее широко практикуемым примером этой реакции является этилирование бензола.
В 1999 году было произведено около 24 700 000 тонн. [2] (После дегидрирования и полимеризации производится товарный пластиковый полистирол .) В этом процессе кислоты используются в качестве катализатора для образования зарождающегося карбокатиона. Проводятся многие другие электрофильные реакции бензола, хотя и в гораздо меньших масштабах; они являются ценными маршрутами к ключевым промежуточным звеньям. Нитрование бензола достигается за счет действия иона нитрония в качестве электрофила. Сульфирование дымящей серной кислотой дает бензолсульфоновую кислоту . Ароматическое галогенирование бромом , хлором или йодом дает соответствующие арилгалогениды . Эта реакция обычно катализируется соответствующим тригалогенидом железа или алюминия.
Реакцию Фриделя -Крафтса можно проводить либо как ацилирование , либо как алкилирование . Часто используют трихлорид алюминия , но можно применить практически любую сильную кислоту Льюиса . Для реакции ацилирования требуется стехиометрическое количество трихлорида алюминия.
Общий механизм реакции, обозначенный механистическим символом Хьюза-Ингольда S E Ar , [3] начинается с атаки ароматического кольца на электрофил E + (2a). Этот этап приводит к образованию положительно заряженного и делокализованного циклогексадиенильного катиона , также известного как ион арения , промежуточное соединение Уиланда или ареновый σ-комплекс (2b). Охарактеризовано множество примеров этого карбокатиона , но при нормальных рабочих условиях эти высококислотные виды отдают протон, прикрепленный к углероду sp 3 , растворителю (или любому другому слабому основанию) для восстановления ароматичности. Конечным результатом является замена H на E в арильном кольце (3).
Иногда другие электрофуги (группы, которые могут уйти без своей электронной пары ) рядом с H + уходят, чтобы восстановить ароматичность; эти виды включают силильные группы (как SiR 3 + ), карбоксильную группу (как CO 2 + H + ), йодную группу ( как I + ) и третичные алкильные группы, такие как т -бутил (как R + ). Способность этих типов заместителей к удалению иногда используется синтетически, особенно в случае замены силила другой функциональной группой ( атака ipso ). Однако потеря таких групп, как йод или алкил, чаще всего является нежелательной побочной реакцией.
Как на региоселективность (различные модели замещения аренов ), так и на скорость электрофильного ароматического замещения влияют заместители, уже присоединенные к бензольному кольцу. С точки зрения региоселективности, некоторые группы способствуют замещению в орто- или пара- положениях, тогда как другие группы предпочитают замену в мета-положении. Эти группы называются либо орто-пара-направляющими , либо мета-направляющими соответственно. Кроме того, некоторые группы увеличивают скорость реакции ( активация ), а другие снижают скорость ( дезактивация ). Хотя закономерности региоселективности можно объяснить с помощью резонансных структур , влияние на кинетику можно объяснить как резонансными структурами , так и индуктивным эффектом .
Заместители обычно можно разделить на два класса по электрофильному замещению: активирующие и дезактивирующие по направлению к ароматическому кольцу. Активирующие заместители или активирующие группы стабилизируют катионный промежуточный продукт, образующийся во время замещения, путем отдачи электронов в кольцевую систему либо за счет индуктивного эффекта , либо за счет резонансных эффектов . Примерами активированных ароматических колец являются толуол , анилин и фенол .
Дополнительная электронная плотность, вносимая в кольцо заместителем, не распределяется равномерно по всему кольцу, а концентрируется на атомах 2, 4 и 6, поэтому активирующие заместители также являются орто/пара-директорами (см. ниже).
С другой стороны, дезактивирующие заместители дестабилизируют промежуточный катион и, таким образом, снижают скорость реакции за счет индуктивного или резонансного эффекта. Они делают это, удаляя электронную плотность из ароматического кольца. Деактивация ароматической системы означает, что для завершения реакции обычно требуются более суровые условия. Примером этого является нитрование толуола при производстве тринитротолуола (ТНТ). Если первое нитрование, на активированном толуольном кольце, можно провести при комнатной температуре и разбавленной кислоте, то второе, на дезактивированном нитротолуольном кольце, уже требует длительного нагревания и более концентрированной кислоты, а третье, на очень сильно дезактивированном кольце. динитротолуола необходимо проводить в кипящей концентрированной серной кислоте . Группы, которые электроноакцепторуют за счет резонанса, уменьшают электронную плотность, особенно в позициях 2, 4 и 6, оставляя позиции 3 и 5 как обладающие сравнительно более высокой реакционной способностью, поэтому эти типы групп являются метадиректорами (см. Ниже). Галогены электроотрицательны, поэтому они дезактивируются индукцией, но у них есть неподеленные пары, поэтому они являются донорами резонанса и, следовательно, орто/пара-директорами.
Группы с неподеленными парами электронов, такие как аминогруппа анилина , являются сильно активирующими и орто/пара -направленными за счет резонанса. Такие активирующие группы отдают эти неподеленные электроны пи- системе , создавая отрицательный заряд в орто- и пара-положениях. Таким образом, эти позиции являются наиболее реактивными по отношению к электрофилам с низким содержанием электронов. Эта повышенная реакционная способность может быть компенсирована стерическими препятствиями между активирующей группой и электрофилом, но, с другой стороны, существует два орто-положения для реакции и только одно пара-положение. Следовательно, конечный результат электрофильного ароматического замещения трудно предсказать, и обычно он устанавливается только путем проведения реакции и наблюдения за соотношением орто- и пара-замещения.
Помимо повышенной нуклеофильности исходного кольца, когда электрофил атакует орто- и пара-положения анилина, атом азота может отдавать электронную плотность пи - системе (образуя иминиевый ион ), давая четыре резонансные структуры (в отличие от три в основной реакции). Это существенно повышает стабильность катионного промежуточного продукта.
Когда электрофил атакует мета-положение, атом азота не может передать электронную плотность пи- системе , давая только три вкладчика в резонанс. Это рассуждение согласуется с низкими выходами метазамещенного продукта.
Другие заместители, такие как алкильные и арильные заместители , также могут передавать электронную плотность пи- системе ; однако, поскольку у них нет доступной неподеленной пары электронов, их способность делать это довольно ограничена. Таким образом, они лишь слабо активируют кольцо и не сильно ухудшают мета- позицию.
Направленное орто-металлирование — это особый тип ЭАС со специальными орто-директорами .
Негалогенные группы с атомами более электроотрицательными, чем углерод, например группа карбоновой кислоты (-CO 2 H), отнимают значительную электронную плотность из пи- системы. Эти группы являются сильно деактивирующими группами . Кроме того, поскольку замещенный углерод уже беден электронами, любая структура, имеющая резонансный вклад, в которой имеется положительный заряд на углероде, несущем электроноакцепторную группу (т.е. орто- или пара -атака), менее стабильна, чем другие. Следовательно, эти электроноакцепторные группы являются мета- направляющими, потому что это позиция, которая не имеет такой большой дестабилизации.
Реакция также протекает намного медленнее (относительная скорость реакции 6×10 -8 по сравнению с бензолом), поскольку кольцо менее нуклеофильно.
По сравнению с бензолом скорость электрофильного замещения пиридина значительно медленнее из-за более высокой электроотрицательности атома азота. Кроме того, азот в пиридине легко получает положительный заряд либо за счет протонирования (в результате нитрования или сульфирования ), либо за счет кислот Льюиса (таких как AlCl 3 ), используемых для катализа реакции. Это делает реакцию еще более медленной из-за наличия соседних формальных зарядов на углероде и азоте или двух формальных зарядов на локализованном атоме. Провести электрофильное замещение непосредственно в пиридине практически невозможно.
Чтобы провести реакцию, их можно провести двумя возможными реакциями, обе из которых являются косвенными.
Одним из возможных способов замещения пиридина является нуклеофильное ароматическое замещение. Даже в отсутствие катализаторов атом азота, будучи электроотрицательным, может сам удерживать отрицательный заряд. Другой способ - провести окисление перед электрофильным замещением. При этом образуется N -оксид пиридина , который за счет отрицательного атома кислорода делает реакцию быстрее, чем у пиридина и даже бензола. Затем оксид можно восстановить до замещенного пиридина.
Присоединение входящей группы к положению ароматического соединения, уже несущему замещающую группу (кроме водорода). Входящая группа может вытеснить эту группу заместителей, но также может сама быть исключена или мигрировать в другое положение на последующем этапе. Термин « ipso -замещение» не используется, поскольку он является синонимом замены. [4] Классическим примером является реакция салициловой кислоты со смесью азотной и серной кислот с образованием пикриновой кислоты . Нитрование 2-го положения приводит к потере CO 2 в качестве уходящей группы. Типичным примером является десульфонирование, при котором сульфонильная группа заменяется протоном. См. также перегруппировку Хаяши . В ароматических соединениях, замещенных кремнием, кремний реагирует путем замещения ipso .
По сравнению с бензолом фураны , тиофены и пирролы более подвержены электрофильному воздействию. Все эти соединения содержат атом с неподеленной парой электронов ( кислорода , серы или азота ) в качестве члена ароматического кольца, что существенно стабилизирует катионное промежуточное соединение. Примерами электрофильных замещений пиррола являются реакция Пикте-Шпенглера и реакция Бишлера-Наперальского .
Электрофильные ароматические замещения прохиральными углеродными электрофилами были адаптированы для асимметричного синтеза путем перехода на хиральные катализаторы на основе кислот Льюиса, особенно в реакциях типа Фриделя-Крафтса . Ранний пример касается присоединения хлораля к фенолам , катализируемого хлоридом алюминия , модифицированным (–)-ментолом . [5] Глиоксилатное соединение было добавлено к N,N-диметиланилину с хиральным бисоксазолиновым лигандом – каталитической системой трифлат меди ( II) также в гидроксиалкилировании Фриделя-Крафтса : [6]
В другом алкилировании N-метилпиррол реагирует с кротональдегидом , катализируемым трифторуксусной кислотой , модифицированной хиральным имидазолидиноном : [7]
Индол реагирует с енамидом, катализируемым хиральной фосфорной кислотой , производной БИНОЛа : [8]
В присутствии 10–20 % хирального катализатора достижима 80–90 % ее .