stringtranslate.com

Реакция Мицунобу

Реакция Мицунобу — это органическая реакция , которая преобразует спирт в различные функциональные группы, такие как эфир , с использованием трифенилфосфина и азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат (DEAD) или диизопропилазодикарбоксилат (DIAD). [1] Хотя DEAD и DIAD используются чаще всего, существует множество других азодикарбоксилатов, которые облегчают обработку и/или очистку и в некоторых случаях облегчают использование более основных нуклеофилов. Она была открыта Ойо Мицунобу (1934–2003). В типичном протоколе растворяют спирт, карбоновую кислоту и трифенилфосфин в тетрагидрофуране или другом подходящем растворителе (например, диэтиловом эфире ), охлаждают до 0 °C с помощью ледяной бани, медленно добавляют DEAD, растворенный в ТГФ, затем перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. [2] Спирт реагирует с фосфином, создавая хорошую уходящую группу, а затем подвергается инверсии стереохимии в классическом стиле S N 2 , поскольку нуклеофил вытесняет его. Обычный побочный продукт образуется, когда азодикарбоксилат вытесняет уходящую группу вместо желаемого нуклеофила. Это происходит, если нуклеофил недостаточно кислый ( pK a больше 13) или недостаточно нуклеофилен из-за стерических или электронных ограничений. Разновидность этой реакции с использованием азотного нуклеофила известна как реакция Фукуямы–Мицунобу.

Реакция Мицунобу
Реакция Мицунобу

Было опубликовано несколько обзоров. [3] [4] [5] [6] [7]

Механизм реакции

Механизм реакции Мицунобу довольно сложен. Идентификация промежуточных продуктов и их роль были предметом дискуссий.

Сначала трифенилфосфин ( 2 ) осуществляет нуклеофильную атаку на диэтилазодикарбоксилат ( 1 ), образуя промежуточный бетаин 3 , который депротонирует карбоновую кислоту ( 4 ) с образованием ионной пары 5. Образование ионной пары 5 происходит очень быстро.

Начальные стадии механизма, предложенного для реакции Мицунобу.
Начальные стадии механизма, предложенного для реакции Мицунобу.

Вторая фаза механизма, как предполагается, центрирована на фосфоре, при этом DEAD был преобразован в гидразин. Соотношение и взаимопревращение промежуточных продуктов 8 – 11 зависят от pK a карбоновой кислоты и полярности растворителя. [8] [9] [10] Хотя присутствует несколько промежуточных продуктов фосфора, атака карбоксилат-аниона на промежуточное соединение 8 является единственным продуктивным путем, образующим желаемый продукт 12 и оксид трифенилфосфина ( 13 ).

Последние стадии механизма, предложенного для реакции Мицунобу.
Последние стадии механизма, предложенного для реакции Мицунобу.

Образование оксифосфониевого интермедиата 8 происходит медленно и облегчается алкоксидом. Поэтому общая скорость реакции контролируется основностью карбоксилата и сольватацией. [11]

Порядок добавления реагентов

Порядок добавления реагентов реакции Мицунобу может быть важен. Обычно спирт, карбоновую кислоту и трифенилфосфин растворяют в тетрагидрофуране или другом подходящем растворителе (например, диэтиловом эфире ), охлаждают до 0 °C с помощью ледяной бани, медленно добавляют DEAD, растворенный в ТГФ, затем перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Если это не удается, то предварительное формирование бетаина может дать лучшие результаты. Чтобы предварительно сформировать бетаин, добавьте DEAD к трифенилфосфину в тетрагидрофуране при 0 °C, затем добавьте спирт и, наконец, кислоту. [12]

Вариации

Другие нуклеофильные функциональные группы

Помимо карбоновых кислот, в качестве нуклеофилов могут выступать и многие другие функциональные группы . Для успешного протекания реакции нуклеофил должен иметь p K a менее 15.

Модификации

Было разработано несколько модификаций исходной комбинации реагентов для упрощения разделения продукта и избежания производства такого большого количества химических отходов. В одном из вариантов реакции Мицунобу используется связанный со смолой трифенилфосфин и вместо DEAD используется ди -трет -бутилазодикарбоксилат. Окисленная трифенилфосфиновая смола может быть удалена фильтрацией, а побочный продукт ди- трет -бутилазодикарбоксилат удаляется обработкой трифторуксусной кислотой . [18] Брюс Х. Липшуц разработал альтернативу DEAD, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат (DCAD), где побочный продукт гидразина может быть легко удален фильтрацией и переработан обратно в DCAD. [19]

Также сообщалось о модификации, в которой DEAD может использоваться в каталитических, а не стехиометрических количествах, однако эта процедура требует использования стехиометрического (диацетоксииод)бензола для окисления побочного продукта гидразина обратно в DEAD. [20]

Дентон и его коллеги сообщили о окислительно-восстановительно-нейтральном варианте реакции Мицунобу, в котором для активации субстрата используется катализатор фосфора (III), обеспечивающий инверсию при нуклеофильной атаке, а для удаления побочного продукта — воды — используется ловушка Дина-Старка . [21]

Фосфорановые реагенты

Цунода и др. показали, что можно объединить трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат в один реагент: фосфоранилид . Оба ( цианометилен )триметилфосфоран (CMMP, R = Me) и (цианометилен)трибутилфосфоран (CMBP, R = Bu) оказались особенно эффективными. [22]

Механизм фосфоранового варианта реакции Мицунобу
Механизм фосфоранового варианта реакции Мицунобу

Илид действует как восстановитель и основание. Побочными продуктами являются ацетонитрил ( 6 ) и оксид триалкилфосфина ( 8 ).

Использует

Реакция Мицунобу была применена в синтезе арильных эфиров : [23]

Применение реакции Мицунобу

С этими конкретными реагентами конверсия с DEAD не удается, поскольку гидроксильная группа является лишь слабокислой. Вместо этого используется родственный 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP), промежуточный бетаин которого является более сильным основанием. Фосфин представляет собой трифенилфосфин на полимерной подложке (PS-PPh 3 ).

Реакция была использована для синтеза хинина , колхицина , сараина, морфина , стигмателлина , эудистомина , осельтамивира , стрихнина и нуфарамина . [24]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Мицунобу, О.; Ямада, И. (1967). «Получение эфиров карбоновой и фосфорной кислот с помощью четвертичных фосфониевых солей». Бюллетень химического общества Японии . 40 (10): 2380–2382. doi :10.1246/bcsj.40.2380.
  2. ^ "Процедура органического синтеза". orgsyn.org . Получено 13 февраля 2023 г. .
  3. ^ Мицунобу, О. (1981). «Использование диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в синтезе и трансформации природных продуктов». Синтез . 1981 (1): 1–28. doi :10.1055/s-1981-29317.
  4. ^ Кастро, BR (1983). "Замена спиртовых гидроксильных групп галогенами и другими нуклеофилами через оксифосфониевые промежуточные соединения". Замена спиртовых гидроксильных групп галогенами и другими нуклеофилами через оксифосфониевые промежуточные соединения . Т. 29. С. 1–162. doi :10.1002/0471264180.or029.01. ISBN 9780471264187. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  5. ^ Хьюз, Д. Л. (1992). «Реакция Мицунобу». Органические реакции . Т. 42. С. 335–656. doi :10.1002/0471264180.or042.02. ISBN 9780471264187.
  6. ^ Хьюз, Д. Л. (1996). «Прогресс в реакции Мицунобу. Обзор». Organic Preparations and Procedures International . 28 (2): 127–164. doi :10.1080/00304949609356516.
  7. ^ Swamy, KCK; Kumar, NNB; Balaraman, E. & Kumar, KVPP (2009). «Mitsunobu и родственные реакции: достижения и применение». Chemical Reviews . 109 (6): 2551–2651. doi :10.1021/cr800278z. PMID  19382806.
  8. ^ Гроховски, Э.; Хилтон, Б. Д.; Куппер, Р. Дж.; Михейда, К. Дж. (1982). «Механизм реакций дегидратации, вызванных трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом (реакция Мицунобу). Центральная роль промежуточных соединений пятивалентного фосфора». Журнал Американского химического общества . 104 (24): 6876–6877. doi :10.1021/ja00388a110.
  9. ^ Кэмп, Д.; Дженкинс, И. Д. (1989). «Механизм реакции этерификации Мицунобу. Часть I. Участие фосфоранов и солей оксифосфония». Журнал органической химии . 54 (13): 3045–3049. doi :10.1021/jo00274a016.
  10. ^ Кэмп, Д.; Дженкинс, И. Д. (1989). «Механизм реакции этерификации Мицунобу. Часть II. Участие (ацилокси)алкоксифосфоранов». Журнал органической химии . 54 (13): 3049–3054. doi :10.1021/jo00274a017.
  11. ^ Хьюз, DL; Ример, РА; Берган, Джей-Джей; Грабовски, EJJ (1988). «Механистическое исследование реакции этерификации Мицунобу». Журнал Американского химического общества . 110 (19): 6487–6491. дои : 10.1021/ja00227a032.
  12. ^ Volante, R. (1981). «Новый, высокоэффективный метод превращения спиртов в тиолэстеры и тиолы». Tetrahedron Letters . 22 (33): 3119–3122. doi :10.1016/S0040-4039(01)81842-6.
  13. ^ Хегедус, Л.С.; Холден, М.С.; МакКерин, Дж.М. (1984). "цис-N-ТОСИЛ-3-МЕТИЛ-2-АЗАБИЦИКЛО[3.3.0]ОКТ-3-ЕН". Органические синтезы . 62 : 48; Собрание томов , т. 7, стр. 501.
  14. ^ Manhas, Maghar S.; Hoffman, WH; Lal, Bansi; Bose, Ajay K. (1975). «Стероиды. Часть X. Удобный синтез алкилариловых эфиров». Журнал химического общества, Perkin Transactions 1 (5): 461–463. doi :10.1039/P19750000461.
  15. ^ Биттнер, Шмуэль; Ассаф, Йонит (1975). «Использование активированных спиртов при образовании арильных эфиров». Химия и промышленность (6): 281.
  16. ^ Куросава, В.; Кан, Т.; Фукуяма, Т. (2002). "ПОЛУЧЕНИЕ ВТОРИЧНЫХ АМИНОВ ИЗ ПЕРВИЧНЫХ АМИНОВ С ПОМОЩЬЮ 2-НИТРОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДОВ: N-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-3-ФЕНИЛПРОПИЛАМИН". Органические синтезы . 79 : 186; Собрание томов , т. 10, стр. 482..
  17. ^ Майерс, Эндрю Г.; Чжэн, Бин (1996). «Новый и стереоспецифический синтез алленов в один шаг из пропаргиловых спиртов». Журнал Американского химического общества . 118 (18): 4492–4493. doi :10.1021/ja960443w. ISSN  0002-7863.
  18. ^ Пеллетье, Дж. К.; Кинкейд, С. (2000). «Модификации реакции Мицунобу, позволяющие изолировать продукт без хроматографии: применение к небольшой параллельной библиотеке». Tetrahedron Letters . 41 (6): 797–800. doi :10.1016/S0040-4039(99)02214-5.
  19. ^ Lipshutz, BH; Chung, DW; Rich. B.; Corral, R. (2006). «Упрощение реакции Мицунобу. Ди-п-хлорбензил азодикарбоксилат: новый азодикарбоксилат». Organic Letters . 8 (22): 5069–5072. doi :10.1021/ol0618757. PMID  17048845.
  20. ^ But, TY; Toy, PH (2006). «Органокаталитические реакции Мицунобу». Журнал Американского химического общества . 128 (30): 9636–9637. doi :10.1021/ja063141v. PMID  16866510.
  21. ^ Beddoe, Rhydian H.; Andrews, Keith G.; Magné, Valentin; Cuthbertson, James D.; Saska, Jan; Shannon-Little, Andrew L.; Shanahan, Stephen E.; Sneddon, Helen F.; Denton, Ross M. (30 августа 2019 г.). «Окислительно-нейтральные органокаталитические реакции Мицунобу». Science . 365 (6456): 910–914. Bibcode :2019Sci...365..910B. doi : 10.1126/science.aax3353 . ISSN  0036-8075. PMID  31467220. S2CID  201672396.
  22. ^ Tsunoda, T.; Nagino, C.; Oguri, M.; Itô, S. (1996). «Алкилирование типа Мицунобу с активными метиновыми соединениями». Tetrahedron Letters . 37 (14): 2459–2462. doi :10.1016/0040-4039(96)00318-8.
  23. ^ Humphries, PS; Do, QQT; Wilhite, DM (2006). "ADDP и PS-PPh3: эффективный протокол Мицунобу для приготовления агонистов пиридинового эфира PPAR". Beilstein Journal of Organic Chemistry . 2 (21): 21. doi : 10.1186 /1860-5397-2-21 . PMC 1705810. PMID  17076898. 
  24. ↑ Реакция Мицунобу на SynArchive. Доступ 26 апреля 2014 г.