Ro15-4513 ( ИЮПАК : этил-8-азидо-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо-1,4-бензодиазепин-3-карбоксилат) [1] представляет собой слабый частичный обратный агонист класс бензодиазепиновых препаратов, разработанный Хоффманном-Ла Рошем в 1980-х годах. [2] Он действует как обратный агонист (который действует аналогично конкурентному антагонисту ) и, следовательно, может быть противоядием при острых нарушениях, вызванных спиртами , включая этанол , изопропанол , трет-бутиловый спирт , трет-амиловый спирт. , 3-метил-3-пентанол , метилпентинол и этхлорвинол .
Ro15-4513 структурно связан с антидотом бензодиазепинов флумазенилом .
Основной интерес к Ro15-4513 возник как противоядие от алкоголя . Флумазенил эффективно блокирует действие агонистов бензодиазепина, таких как алпразолам и диазепам, и поэтому используется для лечения передозировок этими препаратами, но неэффективен для блокирования действия алкоголя. Ro15-4513 был несколько менее эффективен, чем флумазенил, в блокировании действия бензодиазепинов, но вместо этого избирательно блокировал действие этанола . Это означало, что в отличие от флумазенила, который неэффективен при лечении передозировок алкоголем, Ro15-4513 показал потенциал в качестве полезного антидота от алкоголя. Считается, что Ro15-4513 противодействует эффектам этанола, поскольку азидогруппа в положении 8 бензольного кольца блокирует сайт связывания этанола на подтипе α5β3δ рецептора ГАМК А ; флумазенил, имеющий в этом положении фтор, не блокирует этот сайт связывания и, следовательно, не противодействует действию этанола.
К сожалению, Ro15-4513 имел ряд недостатков, которые делали его непригодным для разработки и маркетинга. Его довольно короткий период полураспада означает, что придется вводить несколько повторных доз в течение длительного периода, поскольку, если бы была использована только одна доза, действие алкоголя прекратилось бы до того, как алкоголь метаболизируется, и у пациента случился бы рецидив (аналогично проблемам с ренаркотизацией). наблюдается при лечении передозировки опиоидов длительного действия, таких как метадон, антагонистами короткого действия, такими как налоксон ). Кроме того, из-за своих антагонистических эффектов ГАМК Ro15-4513 вызывает серьезные побочные эффекты, включая тревогу , а в более высоких дозах - судороги , что требует тщательного контроля дозировки и может вызвать осложнения при клиническом использовании. Другая проблема заключается в том, что действие алкоголя не опосредовано исключительно рецепторами ГАМК; в более высоких дозах алкоголь также связывается с некоторыми другими мишенями, поэтому, хотя Ro15-4513 является эффективным противоядием против умеренного уровня алкогольной интоксикации, он может быть неэффективен при лечении опасных для жизни передозировок.
Кроме того, компания «Рош» была обеспокоена юридическими последствиями введения антидота от алкоголя, поскольку Ro15-4513 блокирует действие этанола, но не удаляет его из кровотока, что может привести к потенциальным проблемам, поскольку действие алкоголя будет лишь маскироваться. временно. В результате пациенты могут, например, почувствовать, что они трезвы, и выписаться из больницы, как только препарат подействует, а затем снова напиться, как только действие препарата закончится, возможно, разбив свою машину или попав в другие несчастные случаи, которые могут привести к юридическим последствиям для Рош.
Однако открытие Ro15-4513 сыграло важную роль в выяснении механизма действия этанола, используемого в качестве рекреационного наркотика, и теперь это соединение можно использовать в качестве шаблона для разработки более эффективного и длительного противоядия от этанола. в качестве альтернативы разработать селективный препарат-агонист, который мог бы воспроизвести желаемые эффекты алкоголя, но с меньшим количеством побочных эффектов.
Мечение Ro15-4513 углеродом-11 приводит к возможности его использования в ПЭТ-исследованиях головного мозга. Специфичность соединения к небольшому числу подтипов рецепторов ГАМК приводит к созданию при точном моделировании детальных изображений с четко выраженными лимбическими и корковыми структурами. Эти изображения могут быть полезны при количественном анализе таких состояний, как зависимость, которые, как известно, по крайней мере частично связаны с ГАМКергической системой. Полученные изображения аналогичны изображениям меченого флумазенила, хотя распределение варьируется, особенно в таких областях, как затылочная доля , мозжечок и базальные ганглии , поскольку подтип GABRA1 не селективно маркируется . [3] [4] [5] [6] [7]