stringtranslate.com

СТАТ5А

Сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 5A — это белок , который у людей кодируется геном STAT5A . [5] [6] Ортологи STAT5A [7] были идентифицированы у нескольких плацентарных, для которых имеются полные данные о геноме.

Структура

STAT5a разделяет те же шесть функциональных доменов, что и другие члены семейства STAT . Он содержит 20 аминокислот, уникальных для его C-концевого домена, и на 96% похож на своего гомолога, STAT5b . Шесть функциональных доменов и соответствующие им положения аминокислот следующие:

В дополнение к шести функциональным доменам, были идентифицированы определенные аминокислоты как ключевые медиаторы функции STAT5a. Фосфорилирование тирозина 694 и гликозилирование треонина 92 важны для активности STAT5a. Мутация серина 710 в фенилаланин приводит к конститутивной активации. [8] [9]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства факторов транскрипции STAT . В ответ на цитокины и факторы роста члены семейства STAT фосфорилируются рецептор-ассоциированными киназами, а затем образуют гомо- или гетеродимеры, которые транслоцируются в ядро ​​клетки, где они действуют как активаторы транскрипции. Этот белок активируется и опосредует ответы многих клеточных лигандов, таких как IL2, IL3, IL7 GM-CSF, эритропоэтин, тромбопоэтин и различные гормоны роста. Активация этого белка при миеломе и лимфоме, связанная со слиянием генов TEL/JAK2, не зависит от клеточного стимула и, как было показано, необходима для опухолеобразования. Обнаружено, что мышиный аналог этого гена индуцирует экспрессию BCL2L1/BCL-X(L), что предполагает антиапоптотическую функцию этого гена в клетках. [10] Он также передает сигналы пролактина генам молочного белка и необходим для развития молочной железы. [11]

STAT5a и рак

Многие исследования указали на ключевую роль STAT5a при лейкемии , раке молочной железы , толстой кишки , головы и шеи , а также раке простаты . [8] [11] [12] [13] До недавнего времени уникальные характеристики и функции STAT5a при этих видах рака не были отделены от STAT5b , и необходимы дополнительные исследования их дифференциального поведения. Из-за своей неотъемлемой роли в развитии иммунных клеток STAT5a может способствовать развитию опухолей, нарушая иммунный надзор. [11]

Экспрессия STAT5a была тщательно изучена при раке простаты и груди, и только недавно показала некоторые перспективы при колоректальном раке и раке головы и шеи. Нефосфорилированный или неактивный STAT5a может подавлять рост опухоли при колоректальном раке, а активная экспрессия STAT5a в предраковых и опухолевых поражениях показала потенциал в качестве прогностического маркера при плоскоклеточной карциноме полости рта . [11] [14]

Рак простаты

STAT5a участвует в поддержании интегрированной структуры эпителия простаты и, как было показано, имеет решающее значение для жизнеспособности клеток и роста опухоли. Stat5a/b постоянно активен в клетках рака простаты , а ингибирование STAT5a/b привело к крупномасштабной апоптотической смерти, хотя конкретная роль STAT5a и распределение активности остаются в значительной степени неизвестными. [8] Известно, что пролактин активирует путь JAK2-STAT5a/b как в нормальном, так и в злокачественном эпителии простаты, но опять же, конкретная активность STAT5a остается неизвестной. [9]

Рак молочной железы

В нормальной ткани STAT5a опосредует эффекты пролактина в молочных железах. При раке груди сигнализация STAT5a важна для поддержания дифференциации опухоли и подавления прогрессирования заболевания. Первоначально исследования показали корреляцию между высокой экспрессией STAT5a и дифференциацией опухоли в моделях мышей, но гистопатологический анализ ткани рака груди человека показал другую тенденцию. Было показано, что низкие ядерные уровни STAT5a были связаны с неблагоприятными клиническими исходами и прогрессированием рака независимо от экспрессии STAT5b. Было высказано предположение, что высокий STAT5a является ингибитором инвазии и метастазирования и, следовательно, индикатором благоприятных клинических исходов. Из-за этих тенденций он был предложен в качестве предиктора ответа на терапию, такую ​​как лечение антиэстрогенами. [12] [15]

Терапевтические подходы к лечению

Поскольку специфическая активность STAT5a не была тщательно исследована, большинство потенциальных терапевтических методов лечения нацелены на STAT5a/b. До сих пор сообщалось о единственном потенциальном терапевтическом эффекте, специфичном для STAT5a, при колоректальном раке. Ингибирование STAT5a само по себе не повлияет на клетки колоректального рака, но в сочетании с химиотерапией, такой как цисплатин , оно может повысить химиочувствительность раковых клеток к препаратам. [13] В настоящее время терапевтические схемы сосредоточены на STAT5a/b, нацеливаясь и ингибируя различные медиаторы пути JAK2-STAT5 . [8]

Взаимодействия

Было показано, что STAT5A взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000126561 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000004043 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Hou J, Schindler U, Henzel WJ, Wong SC, McKnight SL (май 1995). «Идентификация и очистка человеческих Stat-белков, активированных в ответ на интерлейкин-2». Immunity . 2 (4): 321–9. doi : 10.1016/1074-7613(95)90140-X . PMID  7719937.
  6. ^ Lin JX, Mietz J, Modi WS, John S, Leonard WJ (июль 1996 г.). «Клонирование человеческого Stat5B. Восстановление индуцированной интерлейкином-2 активности связывания ДНК Stat5A и Stat5B в клетках COS-7». J. Biol. Chem . 271 (18): 10738–44. doi : 10.1074/jbc.271.18.10738 . PMID  8631883.
  7. ^ "OrthoMaM филогенетический маркер: STAT5A кодирующая последовательность". Архивировано из оригинала 2016-04-26 . Получено 2010-02-17 .
  8. ^ abcd Liao, Z; Lutz, J; Nevalainen, MT (февраль 2010 г.). «Транскрипционный фактор Stat5a/b как терапевтический целевой белок при раке простаты». Int. J. Biochem. Cell Biol . 42 (2): 186–92. doi :10.1016/j.biocel.2009.11.001. PMC 2818495. PMID  19914392 . 
  9. ^ ab Пестелл, Ричард Г.; Невалайнен, Марья Т. (2008-02-26). Рак простаты: сигнальные сети, генетика и новые стратегии лечения. Springer Science & Business Media. ISBN 9781603270793. Получено 2015-05-06 .
  10. ^ «Ген Энтреза: преобразователь сигнала STAT5A и активатор транскрипции 5A».
  11. ^ abcd Кар, П.; Супакар, П.К. (август 2006 г.). «Экспрессия Stat5a при плоскоклеточной карциноме полости рта, вызванной жеванием табака». Cancer Lett . 240 (2): 306–11. doi :10.1016/j.canlet.2005.09.023. PMID  16303247.
  12. ^ ab Peck, Amy R.; Witkiewicz, Agnieszka K.; Liu, Chengbao; Klimowicz, Alexander C.; Stringer, Ginger A.; Pequignot, Edward; Freydin, Boris; Yang, Ning; Ertel, Adam (2012-10-04). "Низкие уровни белка Stat5a при раке молочной железы связаны с прогрессированием опухоли и неблагоприятными клиническими исходами". Breast Cancer Research . 14 (5): R130. doi : 10.1186/bcr3328 . ISSN  1465-5411. PMC 4053108. PMID 23036105  . 
  13. ^ ab Zhang, Yanqiao (2012). «Нацеливание микроРНК на STAT5a усиливает химиочувствительность к цисплатину и 5-фторурацилу в клетках колоректального рака человека». Molecular Medicine Reports . 5 (5): 1215–9. doi : 10.3892/mmr.2012.801 . PMID  22367509.
  14. ^ ab Hu X, Dutta P, Tsurumi A, Li J, Wang J, Land H, Li WX (июнь 2013 г.). «Нефосфорилированный STAT5A стабилизирует гетерохроматин и подавляет рост опухоли». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 110 (25): 10213–10218. Bibcode :2013PNAS..11010213H. doi : 10.1073/pnas.1221243110 . PMC 3690839 . PMID  23733954. 
  15. ^ Tang, Jian-Zhong; Zuo, Ze-Hua; Kong, Xiang-Jun; Steiner, Michael; Yin, Zhinan; Perry, Jo K.; Zhu, Tao; Liu, Dong-Xu; Lobie, Peter E. (1 января 2010 г.). «Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)-5A and STAT5B Differentially Regulate Human Mammary Carcinoma Cell Behavior». Endocrinology . 151 (1): 43–55. doi : 10.1210/en.2009-0651 . ISSN  0013-7227. PMID  19966185.
  16. ^ Ота Дж, Кимура Ф, Сато К, Вакимото Н, Накамура Ю, Нагата Н, Сузу С, Ямада М, Симамура С, Мотоёси К (ноябрь 1998 г.). «Ассоциация CrkL со STAT5 в гемопоэтических клетках, стимулированных гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором или эритропоэтином». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 252 (3): 779–86. дои : 10.1006/bbrc.1998.9445. ПМИД  9837784.
  17. ^ ab Schulze WX, Deng L, Mann M (2005). "Фосфотирозиновый интерактом семейства рецепторных киназ ErbB". Mol. Syst. Biol . 1 (1): E1–E13. doi :10.1038/msb4100012. PMC 1681463. PMID  16729043 . 
  18. ^ Olayioye MA, Beuvink I, Horsch K, Daly JM, Hynes NE (июнь 1999). "Индуцированная рецептором ErbB активация факторов транскрипции stat опосредована тирозинкиназами Src". J. Biol. Chem . 274 (24): 17209–18. doi : 10.1074/jbc.274.24.17209 . PMID  10358079.
  19. ^ Williams CC, Allison JG, Vidal GA, Burow ME, Beckman BS, Marrero L, Jones FE (ноябрь 2004 г.). «Рецепторная тирозинкиназа ERBB4/HER4 регулирует экспрессию генов, функционируя как ядерный шаперон STAT5A». J. Cell Biol . 167 (3): 469–78. doi :10.1083/jcb.200403155. PMC 2172499. PMID  15534001 . 
  20. ^ Chin H, Nakamura N, Kamiyama R, Miyasaka N, Ihle JN, Miura O (декабрь 1996 г.). "Физические и функциональные взаимодействия между Stat5 и тирозин-фосфорилированными рецепторами эритропоэтина и интерлейкина-3". Blood . 88 (12): 4415–25. doi : 10.1182/blood.V88.12.4415.bloodjournal88124415 . PMID  8977232.
  21. ^ ab Fujitani Y, Hibi M, Fukada T, Takahashi-Tezuka M, Yoshida H, Yamaguchi T, Sugiyama K, Yamanaka Y, Nakajima K, Hirano T (февраль 1997 г.). «Альтернативный путь активации STAT, опосредованный прямым взаимодействием JAK и STAT». Oncogene . 14 (7): 751–61. doi :10.1038/sj.onc.1200907. PMID  9047382. S2CID  20789082.
  22. ^ Barahmand-Pour F, Meinke A, Groner B, Decker T (май 1998). "Взаимодействия Jak2-Stat5, проанализированные в дрожжах". J. Biol. Chem . 273 (20): 12567–75. doi : 10.1074/jbc.273.20.12567 . PMID  9575217.
  23. ^ Pircher TJ, Petersen H, Gustafsson JA, Haldosén LA (апрель 1999). «Внеклеточная сигнально-регулируемая киназа (ERK) взаимодействует с сигнальным трансдуктором и активатором транскрипции (STAT) 5a». Mol. Endocrinol . 13 (4): 555–65. doi : 10.1210/mend.13.4.0263 . PMID  10194762.
  24. ^ Dinerstein-Cali H, Ferrag F, Kayser C, Kelly PA, Postel-Vinay M (август 2000 г.). «Гормон роста (GH) индуцирует образование белковых комплексов, включающих Stat5, Erk2, Shc и серинфосфорилированные белки». Mol. Cell. Endocrinol . 166 (2): 89–99. doi :10.1016/S0303-7207(00)00277-X. PMID  10996427. S2CID  45725648.
  25. ^ Zhu M, John S, Berg M, Leonard WJ (январь 1999). «Функциональная связь Nmi со Stat5 и Stat1 в опосредованной IL-2 и IFNgamma сигнализации». Cell . 96 (1): 121–30. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80965-4 . PMID  9989503. S2CID  14758136.
  26. ^ Yu CL, Jin YJ, Burakoff SJ (январь 2000 г.). «Цитозольное дефосфорилирование тирозина STAT5. Потенциальная роль SHP-2 в регуляции STAT5». J. Biol. Chem . 275 (1): 599–604. doi : 10.1074/jbc.275.1.599 . PMID  10617656.
  27. ^ Chughtai N, Schimchowitsch S, Lebrun JJ, Ali S (август 2002 г.). «Пролактин индуцирует ассоциацию SHP-2 со Stat5, ядерную транслокацию и связывание с промотором гена бета-казеина в клетках молочной железы». J. Biol. Chem . 277 (34): 31107–14. doi : 10.1074/jbc.M200156200 . PMID  12060651.

Дальнейшее чтение