CX717 — это ампакинский препарат, созданный Кристофером Маррсом и Гэри Роджерсом в 1996 году [3] в Cortex Pharmaceuticals . Он влияет на нейротрансмиттер глутамат , а испытания показали, что препарат улучшает когнитивные функции и память. [4]
В 2005 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило заявку компании Cortex Pharmaceuticals на регистрацию нового исследуемого препарата (IND) для начала пилотных клинических испытаний фазы II в Соединенных Штатах .
Также в 2005 году Министерство обороны США профинансировало исследование, чтобы изучить CX717 и физиологические эффекты сонливости. Исследование показало, что резус-макаки работали быстрее и лучше после приема препарата, и он противодействовал эффекту лишения сна. [5] [4]
Однако исследование 2006 года, финансируемое DARPA, показало, что CX717 не улучшил когнитивные способности у людей, подвергнутых имитации работы в ночную смену. [6]
В начале марта 2006 года Cortex сообщила, что в небольшом пилотном исследовании фазы II CX717 продемонстрировал положительные клинические и статистические результаты по первичной конечной точке, шкале оценки СДВГ и подшкалам, связанным с вниманием и гиперактивностью, которые используются для одобрения всех доступных в настоящее время методов лечения СДВГ. Согласно пресс-релизу Cortex Pharmaceuticals, «в соответствии со всеми предыдущими исследованиями, в которых участвовало более 220 пациентов и здоровых взрослых, это исследование продемонстрировало, что CX717 безопасен, хорошо переносится и не вызывает увеличения частоты сердечных сокращений, артериального давления или других сердечно-сосудистых побочных эффектов».
В апреле 2007 года Cortex Pharmaceuticals представила в FDA два больших пакета данных относительно CX717. Один набор данных был отправлен в Отдел неврологических лекарственных препаратов FDA для лечения болезни Альцгеймера , а другой — в Отдел психиатрических продуктов, где компания подала вторую заявку на CX717 IND для лечения СДВГ. Согласно пресс-релизу Cortex Pharmaceuticals, представленный пакет данных «предоставляет четкие доказательства того, что специфические гистопатологические изменения, наблюдаемые в токсикологических исследованиях животных, которые ранее заставили FDA приостановить клинические испытания CX717, являются артефактом посмертной фиксации и не обнаруживаются в тканях животного, когда оно еще живо». [7]
Доктор философии Роджер Г. Столл, генеральный директор Cortex, заявил:
«Когда 6 октября 2006 года отделение неврологии сняло CX717 с клинического учета, доза была разрешена для продолжения исследования на пациентах с болезнью Альцгеймера , но эта доза была слишком низкой, чтобы позволить оценить препарат на пациентах с СДВГ. Для лучшего понимания причины гистопатологических изменений требовалась дополнительная информация. Теперь у нас есть существенная база данных, которая четко документирует тот факт, что гистологические изменения, вызывающие беспокойство, происходят посмертно, когда фиксирующий раствор используется для подготовки слайдов образцов тканей».
Однако в октябре 2007 года FDA отклонило заявку Cortex IND на исследование фазы IIb CX717 для лечения СДВГ, основываясь на тех же результатах токсикологии животных. Cortex ответила деактивацией заявки, хотя она «продолжит свои планы по разработке CX717 для острого лечения респираторной депрессии (RD) и продолжит свое исследование CX717 в своем исследовании ПЭТ-сканирования болезни Альцгеймера. Cortex считает, что заявка IND, ранее поданная в Отдел неврологических продуктов FDA для лечения болезни Альцгеймера, не будет затронута действиями DPP». [8] Компания надеется, что после того, как использование соединения для лечения острого состояния с высоким риском будет одобрено и хорошо зарекомендовало себя, будет показано, что риски более длительного использования в более высоких дозах, например, для лечения СДВГ, будут ниже, чем заключило FDA.
Относительно низкая пероральная биодоступность и проникновение через гематоэнцефалический барьер CX-717 в конечном итоге привели к тому, что Cortex отказалась от разработки 800 мг пероральной формулы CX-717 для лечения СДВГ [9] , хотя исследования ее действия на мозг продолжаются. [4] Однако неожиданное открытие сильного стимулирующего дыхательную систему эффекта ампакинов на пре-Ботцингеровский комплекс мозга привело к продолжению разработки внутривенной формулы CX-717 для использования вместе с опиоидными анальгетиками [10] наряду с пероральной формулой CX-1739, которая примерно в 3-5 раз сильнее CX-717 и имеет лучшую пероральную биодоступность, и проходит испытания для лечения апноэ во сне . [11] Дальнейшие исследования изучали неврологические механизмы, лежащие в основе антиреспираторного депрессивного действия CX-717, [12] и продемонстрировали, что его можно использовать у людей вместе с опиоидными препаратами для уменьшения этого побочного эффекта, не влияя на анальгезию. [13]
Другие препараты AMPAkine от Cortex Pharmaceuticals, такие как CX-546 и CX-614, уже исследовались для использования в лечении болезни Альцгеймера и СДВГ. Эти препараты были достаточно эффективны в снижении симптомов болезни Альцгеймера, и была надежда, что они также смогут замедлить прогрессирование заболевания, но и CX-546, и CX-614 имеют плохую биодоступность и активны только в очень высоких дозах 1000 мг или более. CX-717 и CX-1739 являются более новыми и более мощными препаратами в той же серии. [14] [15] [16]