Синаптотропная гипотеза , также называемая синаптотропной гипотезой , представляет собой нейробиологическую гипотезу роста нейронов и образования синапсов . Гипотеза была впервые сформулирована Дж. Э. Воном в 1988 году [1] и остается в центре внимания текущих исследований. [2] Синаптотропная гипотеза предполагает, что входной сигнал от пресинаптической клетки к постсинаптической (и созревание возбуждающих синаптических входов) в конечном итоге может изменить ход формирования синапсов в дендритных и аксональных ветвях. Это образование синапсов необходимо для развития нейрональной структуры в функционирующем мозге. [2]
Дендриты нейронов центральной нервной системы растут за счет добавления и сокращения тонких ветвей. Этот процесс очень динамичен. Лишь небольшая часть вновь добавленных ветвей фактически сохраняется и становится долговечными компонентами беседки. Этот процесс предполагает, что ветви исследуют окружающую среду, чтобы обнаружить подходящие клетки, с которыми можно сформировать синапсы. [2] В результате гипотеза предсказывает, что рост будет направлен в регионы, содержащие больше пресинаптических элементов. [1] Эту морфологию можно стабилизировать, создавая нуклеацию микротрубочек в микротрубочках. [2]
Формирование новых синапсов начинается с первоначального контакта между клетками посредством межклеточной адгезии . Этот контакт часто происходит между аксональными или дендритными филоподиями , которые очень динамичны и редко стабилизируются. Далее адгезивный контакт преобразуется в зарождающийся синапс, который содержит глутаматергические рецепторы NMDA , но не рецепторы AMPA . Однако активация NMDAR глутаматом может вызвать рекрутирование AMPAR из постсинаптической плотности . Они также имеют относительно высокую концентрацию везикул с плотным ядром , которые, как полагают, доставляют структурные белки в пресинаптический участок. [2]
Созревание глутаматергических синапсов включает изменения в амплитуде синаптической передачи, опосредованной АМРА-рецептором, а также в составе субъединиц NMDAR. Далее он включает в себя сборку постсинаптической плотности, которая представляет собой белково-плотную область, выполняющую как структурные, так и сигнальные функции. Синаптические везикулы также рекрутируются, что приводит к увеличению надежности синаптической передачи. [2]
Хотя нейроны обычно имеют базовую морфологическую структуру (состоящую из древовидного дендритного ствола, тела клетки и выходного аксона), количество пре- и постсинаптических элементов уникально для каждого нейрона и имеет решающее значение для понимания их сложного комплекса. нейронная функция.
Синаптотропная гипотеза предполагает, что функция управляет формой, поскольку пригодность новых синапсов постоянно проверяется филоподиями на первых стадиях дендритогенеза, определяя тем самым форму нейронной архитектуры. [3]
Некоторые интерпретируют синаптотропную гипотезу как говорящую, что манипуляции, которые увеличивают образование и созревание синапсов, способствуют образованию более крупных дендритных ветвей, в то время как методы лечения, которые уменьшают созревание синапсов, приводят к уменьшению ветвей. Однако противоположный результат был обнаружен при различных манипуляциях с молекулярными путями, лежащими в основе синаптогенеза. В результате появилась модифицированная версия гипотезы, «в которой ступенчатые уровни синаптического созревания производят соответствующие уровни стабилизации». [3] Это другой взгляд на синаптотропную гипотезу, которая все еще учитывает молекулярные механизмы дендритогенеза и синаптогенеза.
Синаптотропная гипотеза предсказывает, что молекулы клеточной адгезии , которые важны для формирования синапсов, также будут сильно влиять на рост дендритных стволов. Было показано, что это относится и к кадгеринам . [4]
Когда пептиды , имитирующие цитоплазматические хвосты АМРА-рецепторов, экспрессируются в отдельных нейронах Xenopus , доставка АМРА-рецепторов к возникающим синапсам в этих клетках сводится к минимуму. Эти клетки, как и нормальные нейроны, расширяют и втягивают дендритные ветви. В нормальной клетке некоторые из этих ветвей образуют синапсы, чего не происходит в нейронах, экспрессирующих пептид. В результате эти клетки имеют минимальные дендритные ветви. [5] Это связано с тем, что без АМРА-рецепторов нейрон не может заставить соседние нейроны активировать потенциалы действия , что не позволяет их синапсам укрепляться.
Как описано ранее, характер ветвления дендритов зависит от начального контакта филоподий с афферентными аксонами. Гипотеза предсказывает, что области с многочисленными предполагаемыми пресинаптическими окончаниями будут привлекать больше растущих дендритов. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи использовали развивающийся спинной мозг мыши. Компьютерная система трехмерной реконструкции использовалась с препаратами спинного мозга мышей по методу Гольджи . Относительная длина и плотность дендритов в различных зонах спинного мозга указывают на то, что рост дендритов первоначально происходит преимущественно в направлении маргинальной зоны (из-за синаптогенных пресинаптических окончаний). Однако это предвзятое распределение теряется по мере формирования синапсов в промежуточной зоне. Это исследование согласуется с предсказаниями синаптотропной гипотезы дендритного ветвления. [1]
Доказательства против синаптотропной гипотезы получены в экспериментах с «мышами, нокаутными по Munc 18», мышами, у которых отсутствовал белок Munc 18-1 , без которого мыши никогда не высвобождают нейротрансмиттеры из синаптических везикул. Несмотря на это, у мышей развивается нормальный мозг, прежде чем они умирают сразу после рождения. [2]
Технология динамической морфометрии включает в себя новые методы маркировки, визуализации и количественной оценки дендритогенеза. Прозрачные, развивающиеся снаружи эмбрионы позвоночных Xenopus laevis и рыбок данио позволяют напрямую визуализировать организм на критических стадиях развития, сохраняя при этом эмбрионы нетронутыми. Отдельные нейроны головного мозга можно пометить флуоресцентно с помощью электропорации отдельных клеток, оставив при этом остальную часть мозга неизмененной. Кроме того, двухфотонная микроскопия позволяет in vivo создавать трехмерные изображения нейронов глубоко внутри живого мозга с минимальным повреждением мозга. Новое компьютерное программное обеспечение теперь также может отслеживать и измерять рост дендритов. [3] Эти методы представляют собой новый тип технологии визуализации, которая может отслеживать процесс дендритогенеза и может помочь предоставить доказательства либо несогласия, либо поддержки синаптотропной гипотезы.
Динамическая морфометрия и другие методы визуализации использовались для наблюдения как за ростом дендритов, так и за синаптогенезом — двумя процессами, взаимосвязь между которыми недостаточно изучена. Нешипистые дендритные веточки, экспрессирующие флуоресцентный постсинаптический маркерный белок, были визуализированы по мере их разветвления (у личинок рыбок данио), и это подтвердило роль вновь вытянувшихся дендритных филоподий в синаптогенезе, их созревание в дендритные ветви и результат, а именно рост и ветвление дендритного дерева. [1] Эти данные подтверждают модель, согласно которой образование синапсов может направлять разветвление дендритов, что является основным принципом синаптотропной гипотезы.