Синтез хинолина Комба

Синтез хинолина Комба — это химическая реакция , о которой впервые сообщил Комбс в 1888 году. Дальнейшие исследования и обзоры синтеза хинолина Комба и его вариаций были опубликованы Алямкиной и др ., ^[1] Бергстромом и Франклином, ^[2] Борном, ^[3] и Джонсоном и Мэтьюзом. ^[4]

Синтез хинолина Комба часто используется для получения 2,4-замещенного хинолинового остова и уникален тем, что в нем используется субстрат β- дикетон , что отличается от других методов получения хинолина , таких как синтез Конрада-Лимпаха и реакция Дебнера .

Он включает конденсацию незамещенных анилинов ( 1 ) с β- дикетонами ( 2 ) с образованием замещенных хинолинов ( 4 ) после катализируемого кислотой замыкания кольца промежуточного основания Шиффа ( 3 ). ^[5]^[6]

Механизм

Механизм реакции ^[7] проходит три основных этапа, первый из которых представляет собой протонирование кислорода на карбониле в β-дикетоне , который затем подвергается реакции нуклеофильного присоединения с анилином . За внутримолекулярным переносом протона следует механизм E2 , который заставляет молекулу воды уйти. Депротонирование у атома азота генерирует основание Шиффа , которое таутомеризуется с образованием енамина , который протонируется через кислотный катализатор, которым обычно является концентрированная серная кислота (H ₂ SO ₄ ). Второй основной этап, который также является этапом, определяющим скорость , представляет собой аннелирование молекулы. Сразу после аннелирования происходит перенос протона, который устраняет положительный формальный заряд на атоме азота. Затем спирт протонируется, за которым следует дегидратация молекулы, в результате чего получается конечный продукт замещенного хинолина .

Региоселективность

Образование продукта хинолина зависит от взаимодействия как стерических , так и электронных эффектов . В недавнем исследовании Слуп ^[8] исследовал, как заместители будут влиять на региоселективность продукта, а также на скорость реакции во время определяющего скорость этапа в модифицированном пути Комба, который дал трифторметилхинолин в качестве продукта. Слуп сосредоточился конкретно на влиянии, которое замещенные трифторметил-β- дикетоны и замещенные анилины будут иметь на скорость образования хинолина . Одной из модификаций общего синтеза хинолина Комба было использование смеси полифосфорной кислоты (PPA) и различных спиртов (Слуп использовал этанол в своем эксперименте). Смесь дала катализатор полифосфорного эфира (PPE) , который оказался более эффективным в качестве дегидратирующего агента, чем концентрированная серная кислота (H ₂ SO ₄ ), которая обычно используется в синтезе хинолина Комба . Используя модифицированный синтез Комба, были обнаружены два возможных региоизомера : 2- _CF3- и 4-CF3 _- хинолины. Было отмечено, что стерические эффекты заместителей играют более важную роль на этапе электрофильного ароматического аннелирования , который является этапом, определяющим скорость , по сравнению с начальным нуклеофильным присоединением анилина к дикетону . Было также отмечено , что увеличение объема группы R на дикетоне и использование метоксизамещенных анилинов приводит к образованию 2-CF3 _- хинолинов . Если используются хлор- или фторанилины , основным продуктом будет региоизомер 4- _CF3 . Исследование приходит к выводу , что взаимодействие стерических и электронных эффектов приводит к предпочтительному образованию 2-CF3 _- хинолинов , что дает нам некоторую информацию о том , как манипулировать синтезом хинолина Комба для образования желаемого региоизомера в качестве продукта.

Важность синтеза хинолина

Существует несколько способов синтеза хинолина , одним из которых является синтез хинолина Комба . Синтез производных хинолина был распространен в биомедицинских исследованиях из-за эффективности синтетических методов, а также относительно низкой стоимости производства этих соединений, которые также могут производиться в больших масштабах. Хинолин является важным гетероциклическим производным, которое служит строительным блоком для многих фармакологических синтетических соединений . Хинолин и его производные обычно используются в противомалярийных препаратах, фунгицидах, антибиотиках, красителях и ароматизаторах. ^[9]Хинолин и его производные также играют важную роль в других биологических соединениях, которые участвуют в сердечно-сосудистой, противораковой и противовоспалительной активности. Кроме того, исследователи, такие как Ло Цзай-ган и др. [ ^10] , недавно рассмотрели синтез и использование производных хинолина в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1 . Они также рассмотрели, как размещение заместителей в производных хинолина влияет на первичную ингибирующую активность против ВИЧ.

Смотрите также

Ссылки

^ Алямкина, Е.А.; Ямашкин, СА; Артаева, НН; Юровская, МА (2010). «Использование 4-амино-2-фенилиндолов в синтезе пирролохинолинов реакцией Комба». Вестник Московского университета. Химия . 65 (5): 335–340. doi :10.3103/s0027131410050111. S2CID 94147793.
^ Бергстром, Ф. В.; Франклин, Э. К. (1944). Гексациклические соединения: пиридин, хинолин и изохинолин в гетероциклических азотистых соединениях . Калифорния: Химический факультет Стэнфордского университета. стр. 156.
^ Борн, Дж. Л. (1972). «Механизм образования бензо[g]хинолинов через реакцию Комба». J. Org. Chem . 37 (24): 3952–3953. doi :10.1021/jo00797a045.
^ Джонсон, WS; Мэтьюз, FJ (1944). «Исследования циклизации в ряду бензохинолина». J. Am. Chem. Soc . 66 (2): 210–215. doi :10.1021/ja01230a016.
^ Комбс, А (1888). Бык. Соц. Хим. о . 49:89 . {{cite journal}}: Отсутствует или пусто |title=( помощь )
^ Бергстром, Ф. В. (1944). «Гетероциклические азотистые соединения. Часть IIA. Гексациклические соединения: пиридин, хинолин и изохинолин». Chem. Rev. 35 (2): 156. doi :10.1021/cr60111a001.
^ Ли, Дж. Дж. (2009). В «Синтезе хинолина Комба»; Реакции имен: Сборник подробных механизмов и синтетических приложений . Springer. стр. 131–132. ISBN 978-3-642-01053-8.
^ Sloop, JC (2009). «Образование хинолина через модифицированную реакцию Комба: исследование кинетики, эффектов заместителей и механистических путей». J. Phys. Org. Chem . 22 (2): 110–117. doi :10.1002/poc.1433.
^ "Хинолины". Sigma-Aldrich . Sigma-Aldrich Co. LLC . Получено 7 декабря 2013 г. .
^ Luo, ZG; Zeng, CC; Wang, F.; HE, HQ; Wang, CX (2009). «Синтез и биологическая активность производных хинолина как ингибиторов интегразы ВИЧ-1». Chem. Res. Chinese Universities . 25 : 841–845.

Дальнейшее чтение

Алямкина, Е.А.; Ямашкин, СА; Артаева, НН; Юровская, МА (2010). «Использование 4-амино-2-фенилиндолов в синтезе пирролохинолинов по реакции Комба». Вестник Московского университета. Химия . 65 (5): 335–340. doi :10.3103/s0027131410050111. S2CID 94147793.
Бергстром, Ф. В. и Франклин, Э. К. Гексациклические соединения: пиридин, хинолин и изохинолин в гетероциклических азотистых соединениях. Калифорния: Химический факультет Стэнфордского университета, 1944 , 156.
Борн, Дж. Л. (1972). «Механизм образования бензо[g]хинолинов через реакцию Комба». J. Org. Chem . 37 (24): 3952–3953. doi :10.1021/jo00797a045.
Джонсон, WS; Мэтьюз, FJ (1944). «Исследования циклизации в ряду бензохинолина». J. Am. Chem. Soc . 66 (2): 210–215. doi :10.1021/ja01230a016.
Luo, ZG; Zeng, CC; Wang, F.; HE; Wang, CX (2009). «Синтез и биологическая активность производных хинолина как ингибиторов интегразы ВИЧ-1». Chem. Res. Chinese Universities . 25 : 841–845.
Мизани, Ф.; Богерт, М.Т. (1945). «Поиск лучших лекарств от тропических болезней. III. Дальнейшие эксперименты в группе хинолина». J. Org. Chem . 10 (5): 458–463. doi :10.1021/jo01181a012. PMID 21004582.
Робертс, Э.; Тернер, Э.Э. (1927). «Факторы, контролирующие образование некоторых производных хинолина, и новый аспект проблемы замещения в ряду хинолина». J. Chem. Soc. : 1832–1857. doi :10.1039/jr9270001832.
Sloop, JC (2009). «Образование хинолина посредством модифицированной реакции Комба: исследование кинетики, эффектов заместителей и механистических путей». J. Phys. Org. Chem . 22 (2): 110–117. doi :10.1002/poc.1433.