Сцепленная с Х-хромосомой спинальная мышечная атрофия типа 2 (SMAX2, XLSMA), также известная как множественный врожденный артрогрипоз типа 1, сцепленный с Х-хромосомой (AMCX1), является редким неврологическим заболеванием, при котором происходит гибель двигательных нейронов в переднем роге спинного мозга, что приводит к генерализованной потере мышечной массы ( атрофии ). Заболевание вызывается мутацией в гене UBA1 и передается по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой, от матерей-носителей больным сыновьям. [1] [2]
У пораженных детей наблюдается общая мышечная слабость, слабый крик и вялые конечности; следовательно, это состояние обычно проявляется при рождении или даже до него. Симптомы напоминают более тяжелые формы более распространенной спинальной мышечной атрофии (СМА); однако SMAX2 вызывается другим генетическим дефектом , и только генетическое тестирование может правильно определить заболевание. [ необходима цитата ]
Расстройство обычно приводит к летальному исходу в младенчестве или раннем детстве из-за прогрессирующей дыхательной недостаточности , хотя сообщалось о выживании в подростковом возрасте. [3] Как и в случае со многими генетическими расстройствами , не существует известного лечения SMAX2. Соответствующая паллиативная помощь может повысить качество жизни и продлить ее продолжительность. [ необходима цитата ]
XL-СМА характеризуется тяжелой гипотонией и арефлексией с потерей клеток передних рогов спинного мозга (т. е. нижних двигательных нейронов). [4] Течение заболевания похоже на течение наиболее тяжелых форм классической аутосомно-рецессивной СМА, вызванной мутацией SMN1: СМА типа 0 (СМА0) и СМА типа I (СМА1). [4] При СМА0 пренатальное начало слабости и плохое внутриутробное движение приводит к врожденным контрактурам . [4] При СМА1 двигательные навыки регрессируют до шестимесячного возраста; пораженные дети никогда не могут сидеть самостоятельно. [4]
Слабость XL-SMA часто возникает еще до рождения и проявляется многоводием и слабой подвижностью в утробе матери, что приводит к врожденным контрактурам . [4] Более того, слабость XL-SMA прогрессирует.
Ниже приведен список известных симптомов XL-СМА: [5]
Примечание: Клинический диагноз спинальной мышечной атрофии 2-го типа, сцепленной с Х-хромосомой, следует рассматривать у детей, у которых наблюдаются следующие признаки: [4]
Сцепленная с Х-хромосомой спинальная мышечная атрофия типа 2 наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Ген, связанный с этим расстройством, UBA1 , расположен на Х-хромосоме в Xp11.3 и содержит 27 экзонов; более того, трансляция начинается со второго экзона. [6] У мужчин, если Х-хромосома содержит измененную копию гена, то у мужчины будет расстройство. У женщин мутация гена должна произойти на обеих Х-хромосомах, чтобы у женщины возникло расстройство. Поскольку у женщин вряд ли будут две измененные копии гена, мужчины страдают этим расстройством гораздо чаще, чем женщины. [ необходима цитата ]
Недавнее исследование привело к обнаружению трех редких новых вариантов в экзоне 15 UBA1, которые сегрегировали с заболеванием: две миссенс-мутации, присутствующие в каждой из одной семьи XLSMA (314370.0001, 314370.0002), и одна синонимичная замена C на T (314370.0003), выявленная в трех других неродственных семьях. [6] Более того, в шестой семье не были выявлены ни две миссенс-мутации, ни синонимичная замена. [6] Рамсер и др. (2008) продемонстрировали, что синонимичная замена C на T приводит к значительному снижению экспрессии UBA1 и изменяет схему метилирования экзона 15, что подразумевает вероятную роль этого элемента ДНК в экспрессии UBA1 в процессе развития у людей. [1] [6] Таким образом, SMAX2 является одним из нескольких нейродегенеративных расстройств, связанных с дефектами пути убиквитин-протеасома. [6] Тяжесть SMAX2 не меняется независимо от типа причинной мутации.
Компоненты, которые могут привести к диагностике, включают наличие клинических симптомов, [7] доказательств дегенерации и анализ семейного анамнеза. Одним из заметных признаков SMAX2 является потеря клеток передних рогов спинного мозга и ствола мозга. SMAX2 обычно подтверждается с помощью генетического тестирования , которое показывает мутацию в гене убиквитин-подобного модификатора-активирующего фермента 1 ( UBA1) . Ген UBA1 важен для диагностики, поскольку это единственный ген, который, как известно, соответствует дегенерации XL-SMA. В младенчестве важно искать следующее при рассмотрении диагноза спинальной мышечной атрофии, сцепленной с Х-хромосомой: [8]
У ребенка с этими симптомами, скорее всего, есть Х-сцепленная спинальная мышечная атрофия. Для подтверждения этого наиболее практичными мерами являются: [8]
После диагностики Х-сцепленной инфантильной спинальной мышечной атрофии пациенту рекомендуется пройти дополнительные обследования для облегчения симптомов, поскольку в настоящее время не существует известного лечения SMAX2. Типы рекомендуемых обследований классифицируются по питанию/кормлению и дыхательной функции. [ необходима цитата ]
Оценка питания и кормления направлена на определение: [8]
Респираторные оценки используются для: [8]
Другие обследования включают оценку существующих контрактур, неврологическую оценку для оценки мышечного тонуса и оказания помощи в обеспечении поддерживающего лечения, а также настоятельно рекомендуемые консультации с генетическим консультантом. [8]
Общее лечение направлено на облегчение симптомов и может включать искусственную вентиляцию легких , зондовое кормление , гастростомию и ортопедические вмешательства. [ необходима ссылка ]
Сцепленная с Х-хромосомой спинальная мышечная атрофия 2 типа считается редким заболеванием, и его распространенность неизвестна. [9] В настоящее время в Северной Америке, Европе, Мексике и Таиланде выявлено всего 14 многопоколенных семей с пораженными членами семьи. [10]