stringtranslate.com

С-пептид

Соединительный пептид , или С-пептид , представляет собой короткий полипептид из 31 аминокислоты, который соединяет А-цепь инсулина с его В-цепью в молекуле проинсулина . В контексте диабета или гипогликемии измерение уровня С-пептида в сыворотке крови можно использовать для различения различных состояний со схожими клиническими особенностями.

На пути синтеза инсулина сначала препроинсулин транслоцируется в эндоплазматический ретикулум бета-клеток поджелудочной железы с помощью А-цепи, С-пептида, В-цепи и сигнальной последовательности . Сигнальная последовательность отщепляется от N-конца пептида сигнальной пептидазой , оставляя проинсулин . После того как проинсулин упаковывается в везикулы в аппарате Гольджи (бета-гранулы), С-пептид удаляется, оставляя А-цепь и В-цепь связанными дисульфидными связями, образующими молекулу инсулина.

История

Проинсулин С-пептид был впервые описан в 1967 году в связи с открытием пути биосинтеза инсулина. [2] Выделение бычьего С-пептида, определение последовательности, получение человеческого С-пептида были проведены в 1971 году. [3] С-пептид служит линкером между А- и В-цепями инсулина и способствует эффективному сборка, сворачивание и переработка инсулина в эндоплазматическом ретикулуме. Эквимолярные количества С-пептида и инсулина затем сохраняются в секреторных гранулах бета-клеток поджелудочной железы и оба в конечном итоге высвобождаются в портальную циркуляцию. Первоначально С-пептид представлял единственный интерес как маркер секреции инсулина и, как таковой, имел большое значение для дальнейшего понимания патофизиологии диабета 1 и 2 типа. Первое задокументированное использование теста на С-пептид было в 1972 году . Однако за последнее десятилетие было обнаружено, что С-пептид сам по себе является биоактивным пептидом, влияющим на микрососудистый кровоток и здоровье тканей.

Функция

Клеточные эффекты С-пептида

Было показано, что C-пептид связывается с поверхностью ряда типов клеток, таких как нейрональные, эндотелиальные, фибробласты и почечные канальцы, в наномолярных концентрациях с рецептором, который, вероятно, связан с G-белком. Сигнал активирует Ca 2+ -зависимые внутриклеточные сигнальные пути, такие как MAPK, PLCγ и PKC, что приводит к усилению регуляции ряда факторов транскрипции, а также активности eNOS и Na+K+ATPase. [4] Известно, что последние два фермента снижают активность у пациентов с диабетом I типа и участвуют в развитии долгосрочных осложнений диабета I типа, таких как периферическая и автономная нейропатия.

Исследования in vivo на животных моделях диабета 1 типа установили, что введение C-пептида приводит к значительному улучшению функции нервов и почек. Таким образом, у животных с ранними признаками нейропатии, вызванной диабетом, лечение пептидом С в заместительной дозе приводит к улучшению функции периферических нервов, о чем свидетельствует увеличение скорости нервной проводимости, повышение активности Na+,K+-АТФазы нервов и значительное улучшение структурных изменений нервов. [5] Аналогичным образом, введение С-пептида животным с дефицитом С-пептида (модель 1 типа) с нефропатией улучшает функцию и структуру почек; он снижает экскрецию альбумина с мочой и предотвращает или уменьшает вызванные диабетом изменения клубочков, вторичные по отношению к расширению мезангиального матрикса. [6] [7] [8] [9] Также сообщалось, что C-пептид оказывает противовоспалительное действие, а также способствует восстановлению гладкомышечных клеток. [10] [11] Недавнее эпидемиологическое исследование предполагает U-образную связь между уровнем C-пептида и риском сердечно-сосудистых заболеваний. [12]

Клиническое использование тестирования C-пептида

У пациентов с диабетом можно измерить уровень C-пептида, чтобы отличить диабет 1 типа от диабета 2 типа или диабета зрелого возраста у молодых (MODY). [13] Измерение уровня С-пептида может помочь определить, сколько собственного естественного инсулина вырабатывает человек, поскольку С-пептид секретируется в эквимолярных количествах инсулину. Уровни C-пептида измеряются вместо уровней инсулина, поскольку C-пептид может оценить собственную секрецию инсулина у человека, даже если он получает инъекции инсулина, а также потому, что печень метаболизирует большое и переменное количество инсулина, секретируемого в воротную вену, но не метаболизирует C. -пептид, то есть С-пептид крови может быть лучшим показателем секреции портального инсулина, чем сам инсулин. [14] [15] Очень низкий уровень С-пептида подтверждает диабет 1 типа и инсулинозависимость и связан с высокой вариабельностью уровня глюкозы, гипергликемией и повышенным риском осложнений. Тест может быть менее полезным вблизи постановки диагноза, особенно если пациент имеет избыточный вес и резистентность к инсулину, поскольку уровни, близкие к диагнозу при диабете 1 типа, могут быть высокими и перекрываться с уровнями, наблюдаемыми при диабете 2 типа. [16]

С-пептид можно использовать для дифференциальной диагностики гипогликемии. Тест может использоваться для определения причины гипогликемии (низкий уровень глюкозы). Значения будут низкими, если человек принял передозировку инсулина, но не подавлен, если гипогликемия вызвана инсулиномой или производными сульфонилмочевины.

Искусственная (или реальная) гипогликемия может возникнуть вследствие тайного применения инсулина. Измерение уровня С-пептида поможет отличить здорового пациента от диабетика.

С-пептид может быть использован для определения возможности возникновения гастрином , связанных с синдромами множественных эндокринных новообразований ( МЭН 1 ). Поскольку значительное количество гастрином связано с МЭН, вовлекающими другие органы, производящие гормоны (поджелудочная железа, паращитовидные железы и гипофиз), более высокие уровни С-пептида вместе с наличием гастриномы позволяют предположить, что органы, помимо желудка, могут содержать новообразования .

Уровни С-пептида можно проверять у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), чтобы определить степень резистентности к инсулину.

Сверхчувствительные анализы С-пептида позволили обнаружить очень низкие уровни циркулирующего С-пептида даже у пациентов с длительным диабетом 1 типа . [17] Исследования показали, что наличие остаточного С-пептида при длительном диабете 1 типа связано с меньшим риском развития микрососудистых осложнений и значительным снижением частоты развития тяжелой гипогликемии . [18]

Терапия

Терапевтическое применение С-пептида изучалось в небольших клинических исследованиях при диабетической болезни почек. [19] [20] Creative Peptides, [21] Eli Lilly, [22] и Cebix [23] имели программы разработки лекарств для продукта C-пептида. У Cebix была единственная действующая программа, пока в декабре 2014 года она не завершила исследование фазы IIb, которое не выявило разницы между C-пептидом и плацебо, после чего компания прекратила свою программу и прекратила свою деятельность. [24] [25]

Рекомендации

  1. ^ C-Пептид - Краткое описание соединений, PubChem .
  2. ^ Штайнер Д.Ф., Каннингем Д., Шпигельман Л., Атен Б. (август 1967 г.). «Биосинтез инсулина: доказательства предшественника». Наука . 157 (3789): 697–700. Бибкод : 1967Sci...157..697S. дои : 10.1126/science.157.3789.697. PMID  4291105. S2CID  29382220.
  3. ^ Бранденбург Д (2008). «История и диагностическое значение С-пептида». Экспериментальные исследования диабета . 2008 : 576862. doi : 10.1155/2008/576862 . ISSN  1687-5214. ПМК 2396242 . ПМИД  18509495. 
  4. ^ Hills CE, Бранскилл, штат Нью-Джерси (2008). «Внутриклеточная передача сигналов с помощью C-пептида». Экспериментальные исследования диабета . 2008 : 635158. doi : 10.1155/2008/635158 . ПМК 2276616 . ПМИД  18382618. 
  5. ^ Сима А.А., Чжан В., Сугимото К., Генри Д., Ли З., Варен Дж., Грюнбергер Г. (июль 2001 г.). «С-пептид предотвращает и улучшает хроническую диабетическую полинейропатию I типа у крыс BB/Wor». Диабетология . 44 (7): 889–97. дои : 10.1007/s001250100570 . ПМИД  11508275.
  6. ^ Самнегорд Б., Якобсон С.Х., Яремко Г., Йоханссон Б.Л., Сьоквист М. (октябрь 2001 г.). «Влияние C-пептида на размер клубочков и почек, а также функцию почек у крыс с диабетом». Почки Интернешнл . 60 (4): 1258–65. дои : 10.1046/j.1523-1755.2001.00964.x . ПМИД  11576340.
  7. ^ Самнегорд Б., Якобсон С.Х., Яремко Г., Йоханссон Б.Л., Экберг К., Исакссон Б. и др. (март 2005 г.). «С-пептид предотвращает гипертрофию клубочков и расширение мезангиального матрикса у крыс с диабетом». Нефрология, Диализ, Трансплантация . 20 (3): 532–8. doi : 10.1093/ndt/gfh683. ПМИД  15665028.
  8. ^ Нордквист Л., Браун Р., Фашинг А., Перссон П., Палм Ф. (ноябрь 2009 г.). «Проинсулин С-пептид уменьшает гиперфильтрацию клубочков, вызванную диабетом, за счет расширения эфферентных артериол и ингибирования канальцевой реабсорбции натрия». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 297 (5): Ф1265-72. дои : 10.1152/ajprenal.00228.2009. ПМЦ 2781335 . ПМИД  19741019. 
  9. ^ Нордквист Л., Варен Дж. (2009). «С-пептид: недостающее звено диабетической нефропатии?». Обзор диабетических исследований . 6 (3): 203–10. doi :10.1900/RDS.2009.6.203 (неактивен 31 января 2024 г.). ПМЦ 2827272 . ПМИД  20039009. {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка )
  10. ^ Луппи П., Чифарелли В., Це Х., Пиганелли Дж., Трукко М. (август 2008 г.). «Человеческий C-пептид противодействует высокой эндотелиальной дисфункции, вызванной глюкозой, через путь ядерного фактора-каппаВ». Диабетология . 51 (8): 1534–43. дои : 10.1007/s00125-008-1032-x . ПМИД  18493738.
  11. ^ Могол Р.С., Скрэгг Дж.Л., Листер П., Уорбертон П., Ричес К., О'Реган DJ и др. (август 2010 г.). «Клеточные механизмы, с помощью которых проинсулин С-пептид предотвращает инсулин-индуцированное образование неоинтимы в подкожной вене человека». Диабетология . 53 (8): 1761–71. дои : 10.1007/s00125-010-1736-6. ПМК 2892072 . ПМИД  20461358. 
  12. ^ Коска Дж., Нуюджукян Д.С., Бан Г., Чжоу Дж.Дж., Ривен П.Д. (2021). «Связь низких уровней C-пептида натощак с сердечно-сосудистым риском, изменением уровня глюкозы от визита к визиту и тяжелой гипогликемией в исследовании диабета по делам ветеранов (VADT)». Сердечно-сосудистая диабетология . 20 (1): 232. doi : 10.1186/s12933-021-01418-z . ПМЦ 8656002 . ПМИД  34879878. 
  13. ^ Jones AG, Hattersley AT (июль 2013 г.). «Клиническая полезность измерения C-пептида при лечении пациентов с диабетом». Диабетическая медицина . 30 (7): 803–17. дои : 10.1111/dme.12159. ПМЦ 3748788 . ПМИД  23413806. 
  14. ^ Кларк П.М. (сентябрь 1999 г.). «Анализ инсулина, проинсулина (ов) и С-пептида». Анналы клинической биохимии . 36 (Часть 5) (5): 541–64. дои : 10.1177/000456329903600501. PMID  10505204. S2CID  32483378.
  15. ^ Шапиро Э.Т., Тиллил Х., Рубинштейн А.Х., Полонский К.С. (ноябрь 1988 г.). «Периферический инсулин более точно соответствует изменениям секреции инсулина, чем С-пептид, после болюсного внутривенного введения глюкозы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 67 (5): 1094–9. doi : 10.1210/jcem-67-5-1094. ПМИД  3053748.
  16. ^ RC, Удаябхаскаран В., Биной ​​Дж. Пол, К. П. Рамамурти (июль 2013 г.). «Исследование сахарного диабета без ожирения у взрослых в больнице третичного уровня в Керале, Индия». Международный журнал диабета в развивающихся странах . 33 (2): 83–85. дои : 10.1007/s13410-013-0113-7. S2CID  71767996.
  17. ^ Кинан Х.А., Сан Дж.К., Левин Дж., Дориа А., Айелло Л.П., Эйзенбарт Г., Боннер-Вейр С., Кинг Г.Л. (10 августа 2010 г.). «Продукция остаточного инсулина и обмен β-клеток поджелудочной железы после 50 лет диабета: исследование медалиста Джослина». Диабет . 59 (11): 2846–2853. дои : 10.2337/db10-0676. ISSN  0012-1797. ПМЦ 2963543 . ПМИД  20699420. 
  18. ^ Джеям А., Колхун Х., МакГурнаган С., Блэкборн Л., Макдональд Т.Дж., Палмер С.Н., Макнайт Дж.А., Страчан М.В., Патрик А.В., Чалмерс Дж., Линдси Р.С., Петри Дж.Р., Теккепат С., Коллиер А., МакРури С. (2021-02- 05). «Ошибка. Клиническое влияние остаточной секреции C-пептида при диабете 1 типа на гликемию и микрососудистые осложнения. Лечение диабета 2021; 44: 390–398». Уход при диабете : dc21er04b. дои : 10.2337/dc21er04b. ISSN  0149-5992. PMID  33547206. S2CID  237216616.
  19. ^ Бранскилл, штат Нью-Джерси (январь 2017 г.). «С-пептид и диабетическая болезнь почек». Журнал внутренней медицины . 281 (1): 41–51. дои : 10.1111/joim.12548 . ПМИД  27640884.
  20. ^ Шоу Дж.А., Шетти П., Бернс К.Д., Фергюссон Д., Нолл Г.А. (2015). «С-пептид как терапия заболеваний почек: систематический обзор и метаанализ». ПЛОС ОДИН . 10 (5): e0127439. Бибкод : 2015PLoSO..1027439S. дои : 10.1371/journal.pone.0127439 . ПМЦ 4439165 . ПМИД  25993479. 
  21. ^ «С-пептид - Креативные пептиды -» . АдисИнсайт . Проверено 22 октября 2016 г. .
  22. ^ «С-пептид - Эли Лилли». АдисИнсайт . Проверено 22 октября 2016 г. .
  23. ^ «С-пептид длительного действия - Цебикс». adisinsight.springer.com . АдисИнсайт . Проверено 22 октября 2016 г. .
  24. ^ Бигелоу Б.В. (23 февраля 2015 г.). «Cebix закрывается после средней стадии испытаний препарата C-пептида». Экономика .
  25. ↑ Garde D (24 февраля 2015 г.). «Cebix вешает трубку после того, как собрал 50 миллионов долларов на лекарство от диабета» . Жестокая биотехнология .

Внешние ссылки