Тапентадол , продаваемый под торговой маркой Nucynta , среди прочих, является опиоидным анальгетиком класса бензоидов с двойным механизмом действия: как агонист μ-опиоидных рецепторов и как ингибитор обратного захвата норадреналина (NRI). [4] Анальгезия наступает в течение 32 минут после перорального приема и длится 4–6 часов. [6]
Он похож на трамадол по своему двойному механизму действия; а именно, его способности активировать μ-опиоидный рецептор и ингибировать обратный захват норадреналина. [6] В отличие от трамадола, он оказывает лишь слабое воздействие на обратный захват серотонина и является значительно более мощным опиоидом без известных активных метаболитов. [6] [7] Тапентадол не является пролекарством и, следовательно, не зависит от метаболизма для получения его терапевтического эффекта; это делает его полезным вариантом анальгетика средней силы для пациентов, которые не реагируют адекватно на более часто используемые опиоиды из-за генетической предрасположенности (слабые метаболизаторы CYP3A4 и CYP2D6 ), а также обеспечивает более постоянный диапазон дозировки-реакции среди популяции пациентов.
По силе действия тапентадол находится где-то между трамадолом и морфином , [8] с анальгетической эффективностью, сравнимой с эффективностью оксикодона, несмотря на меньшую частоту побочных эффектов. [4] Обычно его считают умеренно сильным опиоидом. Калькулятор рекомендаций CDC по опиоидам оценивает скорость разговора 50 мг тапентадола, равную 10 мг перорального оксикодона с точки зрения активации опиоидных рецепторов. [9]
Тапентадол был одобрен FDA США в ноябре 2008 года [10] , TGA Австралии в декабре 2010 года [11] и MHRA Великобритании в феврале 2011 года [12]. В Индии Центральная организация по контролю за стандартами лекарственных средств (CDSCO) одобрила препараты тапентадола с немедленным высвобождением (IR) (50, 75 и 100 мг) для лечения умеренной и сильной острой боли и препараты с пролонгированным высвобождением (ER) (50, 100, 150 и 200 мг) для лечения сильной острой боли в апреле 2011 года и декабре 2013 года соответственно. [13]
Тапентадол используется для лечения умеренной и сильной боли как при острой (после травмы, операции и т. д.), так и при хронической мышечной боли . Он также специально показан для контроля боли при диабетической нейропатии , когда требуется круглосуточная терапия опиоидами. Пролонгированные формы тапентадола не показаны для использования при лечении острой боли. [4] [14] [15]
Тапентадол относится к категории C при беременности. Адекватных и хорошо контролируемых исследований тапентадола у беременных женщин не проводилось, и тапентадол не рекомендуется для применения у женщин во время и непосредственно перед родами. [15]
Адекватных и хорошо контролируемых исследований тапентадола у детей не проводилось. [15]
Тапентадол противопоказан людям с эпилепсией или тем, кто иным образом склонен к судорогам. Он повышает внутричерепное давление, поэтому его не следует применять людям с травмами головы, опухолями мозга или другими состояниями, которые повышают внутричерепное давление. Он увеличивает риск угнетения дыхания, поэтому его не следует применять людям с астмой. Как и другие агонисты μ-опиоидов, тапентадол может вызывать спазмы сфинктера Одди , и поэтому его не рекомендуется применять у пациентов с заболеваниями желчевыводящих путей , такими как острый и хронический панкреатит . Люди, которые являются быстрыми или сверхбыстрыми метаболизаторами ферментов CYP2C9 , CYP2C19 и CYP2D6, могут не реагировать адекватно на терапию тапентадолом. Из-за сниженного клиренса тапентадол следует назначать с осторожностью людям с умеренным заболеванием печени и совсем не назначать людям с тяжелым заболеванием печени. [15]
Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами терапии тапентадолом в клинических испытаниях были тошнота, рвота, головокружение, сонливость, зуд, сухость во рту, головная боль и усталость. [4]
По данным Всемирной организации здравоохранения, существует мало доказательств, позволяющих судить о потенциале злоупотребления тапентадолом. [16] Хотя ранние доклинические испытания на животных показали, что тапентадол имеет меньшую склонность к злоупотреблению по сравнению с другими опиоидными анальгетиками [4], Управление по борьбе с наркотиками США поместило тапентадол в Список II , [17] в ту же категорию, что и более сильные опиоиды, чаще используемые в рекреационных целях, такие как морфин , оксикодон и фентанил . [15] [18]
Было показано, что тапентадол снижает порог судорожной готовности у пациентов. Тапентадол следует использовать с осторожностью у пациентов с историей судорог, а также у пациентов, которые также принимают один или несколько других препаратов, которые также продемонстрировали снижение порога судорожной готовности. К пациентам с высоким риском относятся те, кто принимает другие серотогенные и адренергические препараты, а также пациенты с травмой головы, метаболическими нарушениями и те, кто находится в состоянии алкогольной и/или наркотической абстиненции. [19]
Было показано, что тапентадол потенциально может вызывать гипотонию (низкое кровяное давление), и его следует применять с осторожностью у пациентов с низким кровяным давлением, а также у пациентов, которые принимают одно или несколько других лекарств, которые также известны своим свойством снижать кровяное давление . [19]
Сочетание с СИОЗС , СИОЗСН , СИОЗС и агонистами серотониновых рецепторов может привести к потенциально летальному серотониновому синдрому . [20] Сочетание с ИМАО также может привести к адренергическому шторму . Использование тапентадола с алкоголем или другими седативными средствами, такими как бензодиазепины , барбитураты , небензодиазепины , фенотиазины и другие опиаты, может привести к усилению нарушений, седации, угнетению дыхания и смерти. [4] Тапентадол частично метаболизируется печеночными ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, поэтому он изначально взаимодействует с препаратами, которые усиливают или подавляют активность/экспрессию одного или нескольких из этих ферментов, а также с субстратами этих ферментов (из-за конкуренции за фермент); некоторые медиаторы/субстраты ферментов требуют корректировки дозировки одного или обоих препаратов. [4]
Сочетание тапентадола и алкоголя может привести к повышению концентрации тапентадола в плазме и вызвать угнетение дыхания в большей степени, чем сумма двух препаратов при их раздельном приеме; пациентов следует предостеречь от употребления алкоголя при приеме тапентадола, поскольку сочетание может быть смертельным. [19]
Тапентадол следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих один или несколько антихолинергических препаратов, поскольку эта комбинация может привести к задержке мочи (что может привести к серьезному повреждению почек и считается неотложной медицинской помощью). [19]
Тапентадол — это высокоаффинный агонист μ-опиоидного рецептора , а также ингибитор обратного захвата норадреналина (NRI). Препараты, которые связываются с MOR с высокой аффинностью, имеют схожий потенциал злоупотребления с такими препаратами, как морфин, оксикодон и гидроморфон.
Исследования связывания с рецепторами показывают, что тапентадол имеет более высокое сродство к MOR, чем к каппа- и дельта -опиоидным рецепторам.
В исследованиях связывания рецепторов на клонированном человеческом MOR, помеченном титрованным налоксоном, тапентадол показал сродство с Ki 60 нМ. Он показал сильную агонистическую активность, сравнимую с морфином, в стимуляции активации G-белка, опосредованной опиоидным рецептором MOR, с использованием агонистически стимулированного связывания [35S]GTPyS в клетках, экспрессирующих клонированный человеческий MOR . [21]
В дополнение к своей опиоидной активности, он также ингибирует обратный захват норадреналина с Ki 480 нМ, а также обладает слабой ингибирующей активностью в отношении обратного захвата серотонина синаптосомами мозга крысы. [22]
[4] Анальгезия наступает в течение 32 минут после перорального приема и длится 4–6 часов. [6] Он в 18 раз менее эффективен, чем морфин, с точки зрения связывания с человеческими μ-опиоидными рецепторами в исследованиях in vitro на тканях человека . [23] In vivo только 32% пероральной дозы тапентадола переживет метаболизм первого прохождения и попадет в кровоток, чтобы оказать свое воздействие на центральную и периферическую нервную систему пациента. [4]
Он похож на трамадол по своему двойному механизму действия, но в отличие от трамадола, он оказывает гораздо более слабое воздействие на обратный захват серотонина и является значительно более мощным опиоидом (примерно в 2-3 раза сильнее) без известных активных метаболитов. [6] [7] [24]
Коммерческие препараты содержат только стереоизомер (R,R) , который является самым слабым изомером с точки зрения опиоидной активности. [16] Коэффициент преобразования свободного основания для солей включает 0,86 для гидрохлорида. [25]
Пиковая концентрация в плазме ( Cmax ; количество активного препарата в кровотоке) при приеме после еды увеличивается на 8% и 18% для препаратов тапентадола IR и ER соответственно. Эта разница не является клинически значимой, поэтому тапентадол можно вводить перорально с пищей или без нее, если позволяют обстоятельства, и пациент, как правило, не заметит никаких изменений в эффективности и/или продолжительности анальгетического эффекта, если препарат не вводится последовательно натощак или после еды (пациенты получат те же преимущества от своей дозы независимо от того, что и когда они в последний раз ели). Концентрация тапентадола в плазме различается в соответствующей степени в зависимости от введенной дозы, при этом самая высокая протестированная доза (250 мг) приводит к более высокому Cmax, чем можно было бы ожидать с помощью пропорциональных дозе ожиданий концентрации в плазме. [19] Следует ожидать, что повышенные дозы тапентадола будут немного сильнее, чем предсказывалось линейными функциями предыдущего соотношения доза-реакция.
Тапентадол был изобретен в немецкой фармацевтической компании Grünenthal в конце 1980-х годов под руководством Хельмута Бушманна; [26] команда начала с анализа химии и активности трамадола , который был изобретен в той же компании в 1962 году. [27] : 302 Трамадол имеет несколько энантиомеров , и каждый образует метаболиты после обработки в печени. Эти варианты трамадола имеют различную активность в отношении μ-опиоидного рецептора , переносчика норадреналина и переносчика серотонина , а также разные периоды полураспада, причем метаболиты имеют наилучшую активность. Используя трамадол в качестве отправной точки, команда стремилась обнаружить одну молекулу, которая минимизировала бы активность серотонина, имела бы сильный агонизм μ-опиоидного рецептора и сильное ингибирование обратного захвата норадреналина и не требовала бы метаболизма для своей активности; результатом стал тапентадол. [27] : 301–302
В 2003 году Grünenthal объединилась с двумя дочерними компаниями Johnson & Johnson , Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development и Ortho-McNeil Pharmaceutical, для разработки и вывода на рынок тапентадола; Johnson & Johnson имела эксклюзивные права на продажу препарата в США, Канаде и Японии, в то время как Grünenthal сохранила права в других местах. [28] : 143 В 2008 году тапентадол получил одобрение FDA; в 2009 году он был классифицирован DEA как препарат Списка II и вышел на рынок США. [28] : 143 Сообщалось, что тапентадол стал «первым новым молекулярным образованием класса пероральных анальгетиков центрального действия», одобренным в Соединенных Штатах за более чем 25 лет. [29]
В 2010 году компания Grünenthal предоставила Johnson & Johnson право продавать тапентадол еще примерно в 80 странах. [30] Позднее в том же году тапентадол был одобрен в Европе. [31] В 2011 году препарат Nucynta ER , пролонгированная лекарственная форма тапентадола, был выпущен в США для лечения умеренной и тяжелой хронической боли и получил одобрение FDA в следующем году для лечения нейропатической боли, связанной с диабетической периферической нейропатией. [32] [33]
После годового объема продаж в 166 миллионов долларов в январе 2015 года компания Johnson & Johnson продала свои права на продажу тапентадола в США компании Depomed за 1 миллиард долларов. [34] Препарат производился на заводе, расположенном на острове Пуэрто-Рико , который пострадал от урагана Мария в 2017 году, что привело к серьезному дефициту препарата. [35] В январе 2018 года компания Depomed продала производство препарата и передала лицензию компании Collegium Pharmaceutical за 10 миллионов долларов авансом с ежегодной выплатой роялти в размере не менее 135 миллионов долларов в течение следующих 4 лет. [36] Такое сочетание событий вызвало дополнительный дефицит препарата, заставив пациентов, которые зависят от него, искать альтернативные методы лечения.
.jpg/1280px-Palexia_IR_50mg_(Australia).jpg)
Были призывы продавать тапентадол только в странах, где существует соответствующий контроль , [37] но после проведения критического обзора Комитет экспертов ООН по наркотической зависимости в 2014 году рекомендовал не помещать тапентадол под международный контроль, а оставить его под наблюдением. [38]
CSS признает, что тапентадол выпускается в виде формулы IR, в прошлом не было требования к руководству по применению для опиоидов немедленного высвобождения. Но тапентадол проявляет некоторые отличительные свойства, которые делают его весьма уязвимым для злоупотреблений. По их словам: [39]
1. Тапентадол — новый опиоид, который проявляет высокое сродство и селективность к MOR , а также, кроме того, ингибирует обратный захват норадреналина .
2. В исследовании фармакологии ответственности человека, проведенном спонсором, было обнаружено, что тапентадол демонстрирует высокий потенциал злоупотребления, аналогичный гидроморфону , препарату с высоким потенциалом злоупотребления.
3. Согласно исследованию склонности к злоупотреблению у людей, 50 мг тапентадола вызывают опиоидные эффекты, сопоставимые с эффектами 4 мг гидроморфона .
С 2009 года препарат был отнесен в США к наркотическим веществам Списка II с кодом ACSCN 9780; в 2014 году ему была выделена совокупная производственная квота в размере 17 500 кг.
В 2010 году Австралия сделала тапентадол контролируемым препаратом S8. [40] В следующем году тапентадол был классифицирован как контролируемый препарат класса А в Соединенном Королевстве, а также был помещен под национальный контроль на Кипре, в Эстонии, Финляндии, Греции, Латвии и Испании. [41] [42]
Совсем недавно Канада включила этот опиоид в Список I контролируемых препаратов, поместив его в тот же класс, что и другие рецептурные опиоиды, такие как морфин, фентанил, трамадол и героин. [43]
В Индии (за исключением штата Пенджаб) несколько марок Тапентадола остаются доступными без рецепта. Недавние отчеты предполагают рост злоупотребления Тапентадолом и зависимости от него в Индии, где пользователи импровизированно делают инъекции таблетками по 50 и 100 мг. [13] Кроме того, большое количество объявлений о Тапентадоле, поставляемом из Индии, можно найти на международных нелегальных рынках в темной паутине . Было несколько сообщений о том, что Тапентадол из индийских аптек контрабандой ввозится в США, ЕС и Бангладеш, где он распространяется через черный рынок. [44]
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .