stringtranslate.com

Морфий

Морфин — сильный опиат , который в природе содержится в опиуме , темно-коричневой смоле, получаемой путем высыхания латекса опийного мака ( Papaver somniferum ). В основном он используется в качестве анальгетика (обезболивающего). Существует множество методов введения морфина: пероральный; сублингвальный ; посредством ингаляции; инъекция в мышцу , инъекция под кожу или инъекция в область спинного мозга ; трансдермальный ; или через ректальные свечи . [7] [9] Он действует непосредственно на центральную нервную систему (ЦНС), вызывая анальгезию и изменяя восприятие и эмоциональную реакцию на боль. При повторном применении могут развиться физическая и психологическая зависимость и толерантность. [7] Его можно принимать как при острой , так и при хронической боли , и он часто используется при боли при инфаркте миокарда , камнях в почках и во время родов . [7] Максимальный эффект достигается примерно через 20 минут при внутривенном введении и через 60 минут при пероральном введении, при этом продолжительность эффекта составляет 3–7 часов. [7] [8] Формы морфина длительного действия доступны под торговыми марками MS-Contin , Kadian и другими торговыми марками, а также в виде дженериков. [7]

Потенциально серьезные побочные эффекты морфина включают снижение дыхательных усилий, рвоту , тошноту и низкое кровяное давление . [7] Морфин вызывает привыкание и склонен к злоупотреблению . [7] Если доза снижается после длительного употребления, могут возникнуть симптомы отмены опиоидов . [7] Общие побочные эффекты морфия включают сонливость, рвоту и запор. [7] Рекомендуется с осторожностью применять морфин во время беременности или кормления грудью , так как это может повлиять на здоровье ребенка. [7] [2]

Морфин был впервые выделен между 1803 и 1805 годами немецким фармацевтом Фридрихом Сертюрнером . [10] Считается, что это первое выделение медицинского алкалоида из растения. [11] Компания Merck начала продавать его на коммерческой основе в 1827 году. [10] Морфин стал более широко использоваться после изобретения шприца для подкожных инъекций в 1853–1855 годах. [10] [12] Сертюрнер первоначально назвал вещество морфием в честь греческого бога сновидений Морфея , поскольку оно имеет тенденцию вызывать сон. [12] [13]

Основным источником морфина является выделение из маковой соломки опийного мака . [14] В 2013 году было произведено около 523 тонн морфина. [15] Около 45 тонн было использовано непосредственно для обезболивания, что на 400% больше, чем за последние двадцать лет. [15] Наибольшее использование для этой цели было в развитых странах . [15] Около 70 процентов морфина используется для производства других опиоидов, таких как гидроморфон , оксиморфон и героин . [15] [16] [17] Это препарат Списка II в США, [16] Класса А в Великобритании, [18] и Списка I в Канаде. [19] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [20] Морфин продается под многими торговыми марками. [1] В 2020 году это было 140-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 4  миллионов рецептов. [21] [22] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [23]

Медицинское использование

Боль

Морфин используется главным образом для лечения как острой, так и хронической сильной боли . Продолжительность обезболивания составляет около трех-семи часов. [7] [8] Побочные эффекты в виде тошноты и запора редко бывают настолько серьезными, чтобы требовать прекращения лечения.

Его применяют при болях, вызванных инфарктом миокарда и при родовых схватках. [24] Однако существуют опасения, что морфин может увеличить смертность в случае инфаркта миокарда без подъема сегмента ST . [25]

Морфин также традиционно использовался при лечении острого отека легких . [24] Однако обзор 2006 года обнаружил мало доказательств в поддержку этой практики. [26]

Кокрейновский обзор 2016 года пришел к выводу, что морфин эффективен для облегчения боли при раке. [27]

Одышка

Морфин полезен для уменьшения симптомов одышки, вызванной как раковыми , так и нераковыми причинами. [28] [29] При одышке в состоянии покоя или при минимальной нагрузке, вызванной такими состояниями, как запущенный рак или терминальная стадия кардиореспираторных заболеваний, регулярные низкие дозы морфина замедленного высвобождения значительно безопасно уменьшают одышку, а его преимущества сохраняются с течением времени. . [30] [31]

Расстройство, связанное с употреблением опиоидов

Морфин также доступен в форме замедленного высвобождения для опиатной заместительной терапии (ОЗТ) в Австрии, Германии, Болгарии, Словении и Канаде для людей с опиоидной зависимостью, которые не переносят ни метадон, ни бупренорфин . [32]

Противопоказания

К относительным противопоказаниям к применению морфина относятся:

Побочные эффекты

Побочные эффекты опиоидов
Обычный и краткосрочный
Другой
Локализованная реакция на внутривенное введение морфина, вызванная высвобождением гистамина в венах.

Запор

Подобно лоперамиду и другим опиоидам, морфин действует на межмышечные сплетения кишечного тракта, снижая перистальтику кишечника и вызывая запор. Желудочно-кишечные эффекты морфина опосредованы преимущественно мю-опиоидными рецепторами в кишечнике. Тормозя опорожнение желудка и уменьшая пропульсивную перистальтику кишечника, морфин снижает скорость кишечного транзита. Снижение кишечной секреции и повышенное всасывание кишечной жидкости также способствуют эффекту запора. Опиоиды также могут действовать на кишечник опосредованно через тонические спазмы кишечника после ингибирования образования оксида азота . [35] Этот эффект был продемонстрирован на животных, когда предшественник оксида азота, L-аргинин , обращал вспять вызванные морфином изменения моторики кишечника. [36]

Гормональный дисбаланс

Клинические исследования неизменно приходят к выводу, что морфин, как и другие опиоиды, часто вызывает гипогонадизм и гормональный дисбаланс у хронических потребителей обоих полов. Этот побочный эффект является дозозависимым и встречается как у терапевтических, так и у рекреационных пользователей. Морфин может влиять на менструацию, подавляя уровень лютеинизирующего гормона . Многие исследования показывают, что у большинства (возможно, до 90%) хронических потребителей опиоидов имеется гипогонадизм, вызванный опиоидами. Этот эффект может привести к увеличению вероятности остеопороза и переломов костей , наблюдаемых у хронических потребителей морфина. Исследования показывают, что эффект носит временный характер. По состоянию на 2013 год влияние низких доз или острого употребления морфина на эндокринную систему неясно. [37] [38]

Влияние на работоспособность человека

В большинстве обзоров делается вывод, что опиоиды вызывают минимальное ухудшение работоспособности человека при тестировании сенсорных, двигательных способностей или внимания. Однако недавние исследования смогли показать некоторые нарушения, вызванные морфином, что неудивительно, учитывая, что морфин является депрессантом центральной нервной системы . Морфин приводил к нарушению функционирования критической частоты мерцания (показатель общего возбуждения ЦНС) и ухудшению результатов теста крыла Мэддокса (показатель отклонения зрительных осей глаз). В нескольких исследованиях изучалось влияние морфия на двигательные способности; высокая доза морфина может ухудшить постукивание пальцами и способность поддерживать низкий постоянный уровень изометрической силы (т.е. нарушается мелкая моторика), [39] , хотя ни одно исследование не выявило корреляции между морфином и крупной моторикой.

Что касается когнитивных способностей, одно исследование показало, что морфин может оказывать негативное влияние на антероградную и ретроградную память [40] , но эти эффекты минимальны и преходящи. В целом кажется, что острые дозы опиоидов у нетолерантных субъектов оказывают незначительное влияние на некоторые сенсорные и двигательные способности, а также, возможно, на внимание и познание. Вполне вероятно, что эффекты морфина будут более выражены у лиц, ранее не принимавших опиоиды, чем у хронических потребителей опиоидов.

У хронических потребителей опиоидов, например, у тех, кто проходит хроническую опиоидную анальгетическую терапию (COAT) для лечения сильной хронической боли , поведенческое тестирование в большинстве случаев показало нормальное функционирование восприятия, познания, координации и поведения. В одном исследовании 2000 года [41] были проанализированы пациенты COAT, чтобы определить, могут ли они безопасно управлять автомобилем. Результаты этого исследования показывают, что стабильное употребление опиоидов не оказывает существенного влияния на способности, присущие вождению (включая физические, когнитивные и перцептивные навыки). Пациенты COAT продемонстрировали быстрое выполнение заданий, для успешного выполнения которых требуется скорость реакции (например, тест Рея на комплексную фигуру ), но допустили больше ошибок, чем контрольная группа. У пациентов COAT не было выявлено нарушений зрительно-пространственного восприятия и организации (как показано в тесте блочного дизайна WAIS-R ), но наблюдались нарушения непосредственной и кратковременной зрительной памяти (как показано в тесте сложных фигур Рея – припоминание). У этих пациентов не было выявлено нарушений когнитивных способностей более высокого порядка (т.е. планирования). Пациенты COAT, по-видимому, испытывали трудности с выполнением инструкций и проявляли склонность к импульсивному поведению, однако это не достигало статистической значимости. Важно отметить, что это исследование показывает, что у пациентов COAT нет нарушений, специфичных для конкретной области, что подтверждает мнение о том, что хроническое употребление опиоидов оказывает незначительное влияние на психомоторное , когнитивное или нейропсихологическое функционирование.

Нарушения подкрепления

Зависимость

«Перед морфием», Сантьяго Русиньол

Морфин – вещество, вызывающее сильное привыкание . Многочисленные исследования, в том числе исследование The Lancet , поставили морфин/героин на первое место по наиболее вызывающим привыкание веществ, за ним следует кокаин на второе место, никотин на третье, за ним следуют барбитураты на 4-е и этанол на 5-е место. В контролируемых исследованиях сравнивались физиологические и субъективные эффекты. героина и морфия у лиц , ранее пристрастившихся к опиатам, испытуемые не проявили предпочтения к одному наркотику перед другим. Эквипотентные инъекционные дозы имели сопоставимый курс действия, при этом диацетилморфин пересекал ГЭБ немного быстрее. Никакой разницы в самооценке испытуемыми чувств эйфории, амбиций, нервозности, расслабления, сонливости или сонливости не было. [42] Кратковременные исследования зависимости, проведенные теми же исследователями, показали, что толерантность развивается с одинаковой скоростью как к героину, так и к морфию. По сравнению с опиоидами гидроморфоном , фентанилом , оксикодоном и петидином / меперидином бывшие наркоманы отдавали явное предпочтение героину и морфину, что позволяет предположить, что героин и морфин особенно подвержены злоупотреблению и зависимости. Морфин и героин также вызывали более высокий уровень эйфории и других положительных субъективных эффектов по сравнению с другими опиоидами. [42] Выбор героина и морфия перед другими опиоидами бывшими наркоманами может быть также обусловлен тем, что героин (также известный как диацетат морфина, диаморфин или диацетилморфин) представляет собой сложный эфир морфина и пролекарство морфина , что, по сути, означает, что они являются идентичными наркотиками. в естественных условиях . Героин преобразуется в морфин перед тем, как связываться с опиоидными рецепторами в головном и спинном мозге, где морфин вызывает субъективные эффекты, чего и добиваются наркозависимые люди. [43]

Толерантность

Выдвигается несколько гипотез о том, как развивается толерантность, в том числе фосфорилирование опиоидных рецепторов (что приводит к изменению конформации рецепторов), функциональное развязывание рецепторов от G-белков (приводящее к десенсибилизации рецепторов), [44] интернализация опиоидных рецепторов или подавление рецепторов. (уменьшение количества доступных рецепторов для действия морфина) и активация пути цАМФ (механизм контррегуляции эффектов опиоидов) (обзор этих процессов см. в Koch and Hollt. [45] ).

Зависимость и абстиненция

Прекращение приема морфина создает прототип синдрома отмены опиоидов, который, в отличие от синдрома отмены барбитуратов , бензодиазепинов , алкоголя или седативных и снотворных средств, сам по себе не является смертельным для здоровых людей.

Острая абстиненция от морфина, как и от любого другого опиоида, протекает в несколько стадий. Другие опиоиды различаются по интенсивности и продолжительности действия, а слабые опиоиды и смешанные агонисты-антагонисты могут иметь острые синдромы отмены, не достигающие наивысшего уровня. Как обычно цитируется [ кем? ] , они есть:

На поздних стадиях абстиненции у некоторых пациентов наблюдались ультразвуковые признаки панкреатита, которые предположительно объясняются спазмом сфинктера Одди поджелудочной железы . [47]

Симптомы отмены, связанные с морфиновой зависимостью, обычно возникают незадолго до приема следующей запланированной дозы, иногда уже через несколько часов (обычно от 6 до 12 часов) после последнего приема. Ранние симптомы включают слезотечение, бессонницу, диарею, насморк, зевота, дисфорию , потливость и в некоторых случаях сильную тягу к наркотикам. По мере прогрессирования синдрома появляются сильная головная боль, беспокойство, раздражительность, потеря аппетита, боли в теле, сильные боли в животе, тошнота и рвота, тремор и еще более сильная и интенсивная тяга к наркотикам. Очень распространены тяжелая депрессия и рвота. Во время острого периода отмены систолическое и диастолическое артериальное давление увеличивается, обычно превышая уровень преморфина, и увеличивается частота сердечных сокращений, [48] , что может вызвать сердечный приступ, тромбообразование или инсульт.

Характерными симптомами также являются озноб или приливы холода с гусиной кожей (« холодная индейка »), чередующиеся с приливами (приливы), толчками в ногах («пинание привычки» [43] ) и повышенным потоотделением. [49] Возникают сильные боли в костях и мышцах спины и конечностей, мышечные спазмы. В любой момент этого процесса можно ввести подходящий наркотик, который резко обратит вспять симптомы абстиненции. Основные симптомы абстиненции достигают максимума через 48–96 часов после приема последней дозы и исчезают примерно через 8–12 дней. Внезапная абстиненция у сильно зависимых потребителей с плохим здоровьем очень редко приводит к летальному исходу. Отмена морфия считается менее опасной, чем отмена алкоголя, барбитуратов или бензодиазепинов. [50] [51]

Психологическая зависимость, связанная с морфиновой зависимостью , сложна и длительна. Спустя долгое время после того, как физическая потребность в морфии прошла, наркоман обычно продолжает думать и говорить об употреблении морфия (или других наркотиков) и чувствовать себя странно или подавленно, справляясь с повседневной деятельностью, не находясь под воздействием морфия. Психологический отказ от морфия обычно представляет собой очень длительный и болезненный процесс. Наркоманы часто испытывают тяжелую депрессию, тревогу, бессонницу, перепады настроения, амнезию (забывчивость), низкую самооценку, спутанность сознания, паранойю и другие психологические расстройства. Без вмешательства синдром пройдет, и большинство явных физических симптомов исчезнут в течение 7–10 дней, включая психологическую зависимость. Высокая вероятность рецидива существует после отмены морфия, когда ни физическое окружение, ни поведенческие мотиваторы, способствующие злоупотреблению, не были изменены. Свидетельством вызывающего привыкание и подкрепляющего характера морфия является частота его рецидивов. У злоупотребляющих морфием (и героином) один из самых высоких показателей рецидивов среди всех потребителей наркотиков: по оценкам некоторых медицинских экспертов, этот показатель достигает 98%. [52]

Токсичность

Большая передозировка может вызвать асфиксию и смерть от угнетения дыхания, если человек не получит немедленно медицинскую помощь. [54] Лечение передозировки включает введение налоксона . Последний полностью обращает вспять эффекты морфина, но может привести к немедленному началу синдрома отмены у лиц, страдающих опиатной зависимостью. Может потребоваться несколько доз, поскольку продолжительность действия морфина больше, чем у налоксона. [55]

Фармакология

Фармакодинамика

Благодаря своей долгой истории и устоявшемуся использованию в качестве обезболивающего, это соединение стало эталоном, с которым сравнивают все другие опиоиды. [61] Он взаимодействует преимущественно с гетеромером рецептора μ-δ-опиоида (Mu-Delta) . [62] [63] Сайты μ-связывания дискретно распределены в человеческом мозге , с высокой плотностью в задней миндалине , гипоталамусе , таламусе , хвостатом ядре , скорлупе и некоторых областях коры. Они также обнаруживаются на терминальных аксонах первичных афферентов в пластинках I и II ( желатинозной субстанции ) спинного мозга и в спинномозговом ядре тройничного нерва . [64]

Морфин является агонистом фенантреновых опиоидных рецепторов  . Его основной эффект заключается в связывании и активации мю-опиоидного рецептора (MOR) в центральной нервной системе . Его собственная активность в MOR сильно зависит от анализа и тестируемой ткани; в некоторых ситуациях он является полным агонистом , а в других — частичным агонистом или даже антагонистом . [65] В клинических условиях морфин оказывает основное фармакологическое действие на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт . Его основное терапевтическое действие — обезболивание и седативный эффект. Активация MOR связана с аналгезией, седацией, эйфорией , физической зависимостью и угнетением дыхания . Морфин также является агонистом κ-опиоидных рецепторов (KOR) и δ-опиоидных рецепторов (DOR). Активация КОР связана со спинальной аналгезией, миозом (узкие зрачки) и психотомиметическими эффектами. Считается, что DOR играет роль в анальгезии. [64] [ не удалось проверить ] Хотя морфин не связывается с σ-рецептором , было показано, что агонисты σ-рецепторов, такие как (+)-пентазоцин , ингибируют морфиновую аналгезию, а антагонисты σ-рецепторов усиливают морфиновую аналгезию, [66] предполагая нижестоящее участие σ-рецептора в действии морфина.

Эффектам морфина можно противодействовать с помощью антагонистов опиоидных рецепторов, таких как налоксон и налтрексон ; развитие толерантности к морфину может подавляться антагонистами рецепторов NMDA, такими как кетамин , декстрометорфан и мемантин . [67] [68] Ротация морфина с химически несходными опиоидами при длительном лечении боли замедлит рост толерантности в долгосрочной перспективе, особенно к агентам, которые, как известно, имеют значительно неполную перекрестную толерантность с морфином, таким как левофанол , кетобемидон , пиритрамид и метадон и его производные; все эти препараты также обладают свойствами антагонистов NMDA. Считается, что сильным опиоидом с наиболее неполной перекрестной толерантностью с морфином является либо метадон [69] , либо декстроморамид . [ нужна цитата ]

Морфина гидрохлорид в ампулах для ветеринарного применения.

Экспрессия генов

Исследования показали, что морфин может изменить экспрессию ряда генов . Было показано, что однократная инъекция морфина изменяет экспрессию двух основных групп генов: белков, участвующих в митохондриальном дыхании, и белков, связанных с цитоскелетом . [70]

Влияние на иммунную систему

Давно известно, что морфин действует на рецепторы, экспрессирующиеся на клетках центральной нервной системы, что приводит к облегчению боли и анальгезии . В 1970-х и 80-х годах данные, свидетельствующие о том, что у наркоманов, употребляющих опиоиды, наблюдается повышенный риск инфекций (например, увеличение пневмонии , туберкулеза и ВИЧ/СПИДа ), заставили ученых поверить в то, что морфин может также влиять на иммунную систему . Эта возможность повысила интерес к влиянию хронического употребления морфина на иммунную систему. [71]

Первым шагом к определению того, что морфин может влиять на иммунную систему, было установление того, что опиатные рецепторы, которые, как известно, экспрессируются на клетках центральной нервной системы, также экспрессируются и на клетках иммунной системы. Одно исследование успешно показало, что дендритные клетки , часть врожденной иммунной системы, содержат опиатные рецепторы. Дендритные клетки отвечают за выработку цитокинов , которые являются инструментами коммуникации в иммунной системе. Это же исследование показало, что дендритные клетки, хронически обработанные морфином во время их дифференцировки, производят больше интерлейкина-12 (IL-12), цитокина, ответственного за стимуляцию пролиферации, роста и дифференцировки Т-клеток (еще одной клетки адаптивной иммунной системы). и меньше интерлейкина-10 (IL-10), цитокина, ответственного за стимулирование иммунного ответа B-клеток (B-клетки производят антитела для борьбы с инфекцией). [72]

Эта регуляция цитокинов, по-видимому, происходит через путь, зависимый от p38 MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы) . Обычно р38 внутри дендритной клетки экспрессирует TLR 4 (toll-подобный рецептор 4), который активируется через лиганд LPS ( липополисахарид ). Это приводит к фосфорилированию p38 MAPK . Это фосфорилирование активирует p38 MAPK и начинает производить IL-10 и IL-12. Когда дендритные клетки хронически подвергаются воздействию морфина во время процесса дифференцировки, а затем обрабатываются ЛПС, выработка цитокинов меняется. После лечения морфином p38 MAPK не производит IL-10, вместо этого благоприятствуя выработке IL-12. Точный механизм, благодаря которому выработка одного цитокина увеличивается в пользу другого, неизвестен. Скорее всего, морфин вызывает усиление фосфорилирования p38 МАРК. Взаимодействия на уровне транскрипции между IL-10 и IL-12 могут еще больше увеличить выработку IL-12, если IL-10 не вырабатывается. Увеличение производства IL-12 вызывает усиление иммунного ответа Т-клеток.

Дальнейшие исследования влияния морфина на иммунную систему показали, что морфин влияет на выработку нейтрофилов и других цитокинов . Поскольку цитокины вырабатываются как часть немедленного иммунологического ответа ( воспаления ), было высказано предположение, что они также могут влиять на боль. Таким образом, цитокины могут быть логичной мишенью для разработки анальгетиков. Недавно в одном исследовании использовалась модель животного (разрез задней лапы) для наблюдения за влиянием введения морфина на острый иммунологический ответ. После разреза задней лапы измеряли болевой порог и выработку цитокинов. Обычно выработка цитокинов в области раны и вокруг нее увеличивается для борьбы с инфекцией и контроля за заживлением (и, возможно, для контроля боли), но предоперационное введение морфина (от 0,1 мг/кг до 10,0 мг/кг) снижало количество цитокины обнаруживаются вокруг раны дозозависимым образом. Авторы предполагают, что введение морфина в остром посттравматическом периоде может снизить устойчивость к инфекции и ухудшить заживление раны. [73]

Фармакокинетика

Всасывание и метаболизм

Морфин можно принимать перорально , сублингвально , буккально , ректально , подкожно , интраназально , внутривенно , интратекально или эпидурально и вдыхать через небулайзер. В качестве рекреационного наркотика его все чаще применяют для ингаляций (« В погоне за драконом »), но в медицинских целях наиболее распространенным методом введения является внутривенная (ВВ) инъекция. Морфин подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении (большая его часть расщепляется в печени), поэтому при пероральном приеме только 40–50% дозы достигает центральной нервной системы. Результирующие уровни в плазме после подкожной (п/к), внутримышечной (в/м) и внутривенной инъекции сопоставимы. После внутримышечных или подкожных инъекций уровень морфина в плазме достигает пика примерно через 20 минут, а после перорального введения — примерно через 30 минут. [74] Морфин метаболизируется преимущественно в печени , и примерно 87% дозы морфина выводится с мочой в течение 72 часов после приема. Морфин метаболизируется в основном в морфин-3-глюкуронид (M3G) и морфин-6-глюкуронид (M6G) [75] посредством глюкуронидации с помощью фермента II фазы метаболизма UDP-глюкуронозилтрансферазы-2B7 (UGT2B7). Около 60% морфина преобразуется в M3G, а от 6% до 10% — в M6G. [76] Метаболизм происходит не только в печени, но также может происходить в мозге и почках. M3G не связывается с опиоидными рецепторами и не оказывает анальгетического эффекта. M6G связывается с μ-рецепторами и является для человека анальгетиком вдвое менее сильным, чем морфин. [76] Морфин также может метаболизироваться в небольшие количества норморфина , кодеина и гидроморфона . Скорость метаболизма определяется полом, возрастом, диетой, генетическим составом, болезненным состоянием (если таковое имеется) и использованием других лекарств. Период полувыведения морфина составляет примерно 120 минут, хотя между мужчинами и женщинами могут быть небольшие различия. Морфин может храниться в жире и, таким образом, его можно обнаружить даже после смерти. Морфин может проникать через гематоэнцефалический барьер , но из-за плохой растворимости в липидах, связывания с белками, быстрой конъюгации с глюкуроновой кислотой и ионизации его проникновение затруднено. Героин , полученный из морфия, легче проникает через гематоэнцефалический барьер, что делает его более эффективным. [77]

Расширенный выпуск

Существуют формы морфина пролонгированного действия для перорального применения, эффект которых длится дольше, и их можно принимать один раз в день. Торговые названия этой формы морфина включают Avinza, [78] Kadian, [78] MS Contin [78] и Dolcontin. [79] При постоянной боли эффект облегчения морфина пролонгированного действия, назначаемого один раз (для Кадиана) [80] или дважды (для MS Контина) [80] каждые 24 часа, примерно такой же, как и многократное введение морфина с немедленным высвобождением (или «). обычный») морфин. [81] Морфин пролонгированного действия можно назначать вместе с «спасательными дозами» морфина немедленного высвобождения по мере необходимости в случае прорывной боли, каждая из которых обычно составляет от 5% до 15% 24-часовой дозы пролонгированного действия. [81]

Обнаружение в жидкостях организма

Морфин и его основные метаболиты, морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид, можно обнаружить в крови, плазме, волосах и моче с помощью иммуноанализа . Хроматографию можно использовать для определения каждого из этих веществ в отдельности. Некоторые процедуры тестирования перед иммуноанализом гидролизуют продукты метаболизма в морфин, что необходимо учитывать при сравнении уровней морфина в отдельно опубликованных результатах. Морфин также можно выделить из образцов цельной крови методом твердофазной экстракции (ТФЭ) и обнаружить с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС).

Прием кодеина или продуктов, содержащих семена мака, может привести к ложноположительным результатам. [82]

Обзор 1999 года показал, что относительно низкие дозы героина (который немедленно метаболизируется в морфин) можно обнаружить с помощью стандартных анализов мочи в течение 1–1,5 дней после употребления. [83] Обзор 2009 года показал, что, когда аналитом является морфин и предел обнаружения составляет 1  нг/мл,  внутривенная (в/в) доза морфина в 20 мг обнаруживается в течение 12–24 часов. Предел обнаружения 0,6  нг/мл дал аналогичные результаты. [84]

Хиральность и биологическая активность

Морфин представляет собой пентациклический 3°амин (алкалоид) с 5 стереогенными центрами и существует в 32 стереоизомерных формах . Но желаемая анальгетическая активность проявляется исключительно в природном продукте, (-)-энантиомере конфигурации ( 5R,6S,9R,13S,14R). [85] [86]

Естественное явление

Латексное кровотечение из свеженадрезанной семенной коробочки

Морфин является наиболее распространенным опиатом, содержащимся в опиуме , высушенном латексе , извлеченном путем неглубокого надрезания незрелых семенных коробочек мака Papaver somniferum . Морфин обычно составляет 8–14% от сухого веса опия. [87] Сорта опийного мака Прземко и Норман используются для производства двух других алкалоидов, тебаина и орипавина , которые используются в производстве полусинтетических и синтетических опиоидов, таких как оксикодон и эторфин . P. bracteatum не содержит морфин, кодеин или другие наркотические алкалоиды фенантренового типа. Этот вид скорее является источником тебаина . [88] Наличие морфина в других Papaverales и Papaveraceae , а также в некоторых видах хмеля и тутовых деревьев не было подтверждено. Морфин производится преимущественно на ранних стадиях жизненного цикла растения. За пределами оптимальной точки экстракции различные процессы в растении производят кодеин, тебаин и в некоторых случаях незначительные количества гидроморфона , дигидроморфина , дигидрокодеина , тетрагидротебаина и гидрокодона (эти соединения скорее синтезируются из тебаина и орипавина).

В мозгу млекопитающих морфин обнаруживается в следовых устойчивых концентрациях. [9] Организм человека также вырабатывает эндорфины , которые представляют собой химически родственные эндогенные опиоидные пептиды , которые действуют как нейропептиды и оказывают действие, подобное морфину. [89]

Биосинтез человека

Морфин является эндогенным опиоидом человека. Синтезировать и высвобождать его способны различные клетки человека, в том числе лейкоциты . [9] [90] [91] Основной путь биосинтеза морфина у человека состоит из: [9]

L-тирозин → пара -тирамин или L-ДОФА → Дофамин.
L-тирозин → L-ДОФА → 3,4-дигидроксифенилацетальдегид (ДОФАЛ)
Дофамин + ДОФАЛ → ( S )-норлауданозолин →→→ ( S )- ретикулин → 1,2-дегидроретулиний → ( R )-ретулин → салутаридин → салутаридинол → тебаин → неопинон → кодеинон → кодеин → морфин

Промежуточный ( S )-норлауданозолин (также известный как тетрагидропапаверолин) синтезируется путем добавления ДОФАЛа и дофамина. [9] CYP2D6 , изофермент цитохрома P450 , участвует в двух этапах пути биосинтеза, катализируя как биосинтез дофамина из тирамина, так и морфина из кодеина. [9] [92]

Было обнаружено, что концентрации эндогенного кодеина и морфина в моче значительно увеличиваются у людей, принимающих L-ДОФА для лечения болезни Паркинсона . [9]

Биосинтез опийного мака

Биосинтез морфина в опийном маке.

Морфин биосинтезируется в опийном маке из тетрагидроизохинолинового ретикулина . Он превращается в салутаридин , тебаин и орипавин . Ферментами, участвующими в этом процессе, являются салутаридинсинтаза , салутаридин:НАДФН-7-оксидоредуктаза и кодеинонредуктаза. [93] Исследователи пытаются воспроизвести путь биосинтеза морфина в генетически модифицированных дрожжах . [94] В июне 2015 года S -ретикулин можно было получить из сахара, а R -ретикулин можно было превратить в морфин, но промежуточную реакцию провести не удалось. [95] В августе 2015 года было сообщено о первом полном синтезе тебаина и гидрокодона в дрожжах, но чтобы этот процесс мог быть пригоден для коммерческого использования, он должен быть в 100 000 раз более продуктивным. [96] [97]

Химия

Элементы структуры морфина были использованы для создания полностью синтетических наркотиков, таких как семейство морфинанов ( леворфанол , декстрометорфан и другие) и других групп, в которых имеется много представителей с морфиноподобными свойствами. [ нужна цитата ] Модификация морфина и вышеупомянутых синтетических веществ также привела к появлению ненаркотических препаратов другого назначения, таких как рвотные средства, стимуляторы, противокашлевые средства, антихолинергические средства, миорелаксанты, местные анестетики, общие анестетики и другие. [ нужна ссылка ] Также были разработаны препараты - агонисты-антагонисты морфина . [ нужна цитата ]

Описание структуры

Химическая структура морфина. Бензилизохинолиновая основная цепь показана зеленым цветом .
Структура морфина демонстрирует стандартные кольцевые буквы и систему углеродной нумерации. [ нужна цитата ]
Та же структура, но в трехмерной перспективе.

Морфин представляет собой бензилизохинолиновый алкалоид с двумя дополнительными циклическими замыканиями. [98] Как заявил Джек ДеРуитер с кафедры открытия и разработки лекарственных средств (ранее фармацевтических наук) Фармацевтической школы Харрисона Обернского университета в своих конспектах осенью 2000 года для курса «Принципы действия лекарств 2» этого более раннего факультета: «Экспертиза». Молекула морфина обнаруживает следующие структурные особенности, важные для ее фармакологического профиля...

  1. Жесткая пентациклическая структура, состоящая из бензольного кольца (А), двух частично ненасыщенных циклогексановых колец (В и С), пиперидинового кольца (D) и тетрагидрофуранового кольца (Е). Кольца A, B и C представляют собой фенантреновую кольцевую систему. Эта кольцевая система имеет небольшую конформационную гибкость...
  2. Две гидроксильные функциональные группы: C3- фенольная [гидроксильная группа] (p K a 9,9) и C6- аллильная [гидроксильная группа],
  3. Эфирная связь между E4 и E5,
  4. Ненасыщенность между C7 и C8,
  5. Основная функция [третичного]-амина в положении 17, [и]
  6. [Пять] центров хиральности (C5, C6, C9, C13 и C14) с морфином, демонстрирующими высокую степень стереоселективности анальгетического действия». [ 99] [ нужен лучший источник ] [ нужно обновить ]

Морфин и большинство его производных не проявляют оптическую изомерию, хотя некоторые более отдаленные родственники, такие как ряд морфинана (леворфанол, дексторфан и рацемический родительский химический рацеморфан), проявляют ее [100] , и, как отмечалось выше, стереоселективность in vivo является важной проблемой. [ нужна цитата ]

Использование и производные

Большая часть законно производимого морфина используется для производства кодеина путем метилирования. [101] Он также является предшественником многих наркотиков, включая героин (3,6-диацетилморфин), гидроморфон (дигидроморфинон) и оксиморфон (14-гидроксидигидроморфинон). [102] Большинство полусинтетических опиоидов, как подгрупп морфина, так и кодеина , создаются путем модификации одного или нескольких из следующих веществ: [ нужна ссылка ]

Многие производные морфина также можно производить с использованием тебаина или кодеина в качестве исходного материала. [ нужна цитата ] Замена N -метиловой группы морфина на N -фенилэтильную группу приводит к образованию продукта, который в 18 раз более мощный, чем морфин, по своей активности агониста опиатов. [ нужна ссылка ] Сочетание этой модификации с заменой 6- гидроксила на 6- метиленовую группу дает соединение примерно в 1443 раза более сильное, чем морфин, более сильное, чем соединения Бентли , такие как эторфин (M99, дротик с транквилизатором Immobilon), по некоторым данным. меры. [ нужна ссылка ] С морфином тесно связаны опиоиды морфин- N -оксид (геноморфин), который является фармацевтическим препаратом, который больше не широко используется; [ нужна цитация ] и псевдоморфин, алкалоид, который присутствует в опиуме, образуются как продукты разложения морфина. [ нужна цитата ]

В результате обширного изучения и использования этой молекулы с последней четверти XIX века было разработано более 250 производных морфина (включая кодеин и родственные ему лекарства). [ нужна цитата ] Эти препараты варьируются от 25% анальгетической силы кодеина (или чуть более 2% от силы морфина) до нескольких тысяч раз большей силы морфина, до мощных опиоидных антагонистов, включая налоксон (Наркан), налтрексон ( Трексан), дипренорфин (М5050, реверсивный агент для дротика Иммобилон) и налорфин (Наллин). [ нужна цитация ] Некоторые опиоидные агонисты-антагонисты, частичные агонисты и обратные агонисты также являются производными морфина. [ нужна цитата ] Профиль активации рецепторов полусинтетических производных морфина широко варьируется, а некоторые, например апоморфин , лишены наркотического эффекта. [ нужна цитата ]

Химические соли морфия

И морфин, и его гидратированная форма плохо растворимы в воде. [103] По этой причине фармацевтические компании производят сульфатные и гидрохлоридные соли препарата, которые более чем в 300 раз более водорастворимы, чем их исходная молекула. [ необходимы разъяснения ] [ необходима ссылка ] Хотя pH насыщенного раствора гидрата морфина составляет 8,5, соли являются кислыми. [ нужна цитация ] Поскольку они происходят от сильной кислоты, но слабого основания, они оба имеют pH примерно = 5; [ необходимы разъяснения ] [ необходима ссылка ] как следствие, соли морфина смешиваются с небольшими количествами NaOH , чтобы сделать их пригодными для инъекций. [ нужна цитата ]

Используется ряд солей морфина, наиболее распространенными в настоящее время в клинической практике являются гидрохлорид, сульфат, тартрат и цитрат; [ нужна цитация ] реже метобромид, гидробромид, гидройодид, лактат, хлорид и битартрат, а также другие, перечисленные ниже. [ нужна ссылка ] Диацетат морфина (героин) — это не соль, а, скорее, дальнейшее производное, [ нужна ссылка ] см. выше. [104]

Меконат морфина является основной формой алкалоида мака, как и пектинат, нитрат, сульфат и некоторые другие морфина. [ нужна цитация ] Подобно кодеину, дигидрокодеину и другим (особенно старым) опиатам, морфин использовался в качестве салицилатной соли некоторыми поставщиками и может быть легко составлен, придавая терапевтическое преимущество как опиоида, так и НПВП ; [ нужна цитация ] в прошлом также использовались несколько барбитуратов морфина, как и валерат морфина, причем соль кислоты является активным веществом валерианы . [ нужна цитата ] Морфенат кальция является промежуточным продуктом в различных латексных и маково-соломенных методах производства морфина, реже его место занимает морфенат натрия. [ нужна цитация ] Аскорбат морфина и другие соли, такие как таннат, цитрат, ацетат, фосфат, валерат и другие, могут присутствовать в маковом чае в зависимости от способа приготовления. [ нужна ссылка ] [105]

Соли, перечисленные Управлением по борьбе с наркотиками США для целей отчетности, в дополнение к некоторым другим, следующие :

Производство

Производство первого поколения алкалоидов из законного опия, полученного из латекса

В опийном маке алкалоиды связаны с меконовой кислотой . Метод заключается в экстракции из измельченного растения разбавленной серной кислотой, которая является более сильной кислотой, чем меконовая кислота, но не настолько сильной, чтобы вступать в реакцию с молекулами алкалоидов. Экстракцию проводят в несколько приемов (одно количество измельченного растения экстрагируют не менее шести-десяти раз, поэтому в раствор переходит практически весь алкалоид ). Из раствора, полученного на последней стадии экстракции, алкалоиды осаждают либо гидроксидом аммония, либо карбонатом натрия. Последний шаг — очистка и отделение морфина от других алкалоидов опия. Несколько похожий процесс Грегори был разработан в Соединенном Королевстве во время Второй мировой войны, который начинается с тушения всего растения, в большинстве случаев, за исключением корней и листьев, в простой или слегка подкисленной воде, а затем проходят этапы концентрирования, экстракции и и очистка алкалоидов. [ нужна цитация ] Другие методы обработки «маковой соломки» (т.е. сушеных стручков и стеблей) используют пар, один или несколько видов спирта или другие органические растворители.

Методы с маковой соломкой преобладают в континентальной Европе и Британском Содружестве, а метод с латексом наиболее широко используется в Индии. Латексный метод может включать как вертикальную, так и горизонтальную нарезку незрелых стручков ножом с двумя-пятью лезвиями со специально разработанной для этой цели насадкой на глубину долей миллиметра и надрезы стручков до в пять раз. Альтернативный метод латекса, который иногда использовался в Китае в прошлом, — это отрезать головки мака, проткнуть их большой иглой и собрать высушенный латекс через 24–48 часов. [ нужна цитата ]

В Индии опий, собранный лицензированными фермерами, выращивающими мак, обезвоживается до одинакового уровня гидратации в государственных перерабатывающих центрах, а затем продается фармацевтическим компаниям, которые извлекают морфин из опия. Однако в Турции и Тасмании морфин получают путем сбора и переработки полностью созревших сухих семенных коробочек с прикрепленными стеблями, называемых маковой соломкой . В Турции используется процесс экстракции водой, а на Тасмании — процесс экстракции растворителем. [ нужна цитата ]

Опийный мак содержит не менее 50 различных алкалоидов, но большинство из них имеют очень низкую концентрацию. Морфин является основным алкалоидом опия-сырца и составляет примерно 8–19% опия по сухому весу (в зависимости от условий выращивания). [77] Некоторые специально выведенные сорта мака теперь производят опиум, содержащий до 26% морфина по весу. [ нужна цитата ] Грубое эмпирическое правило для определения содержания морфина в измельченной сухой маковой соломе состоит в том, чтобы разделить процент, ожидаемый для штамма или урожая с помощью латексного метода, на восемь или эмпирически определенный коэффициент, который часто находится в диапазоне 5. до 15. [ нужна цитата ] Нормандский штамм P. somniferum , также выведенный в Тасмании , производит до 0,04% морфина, но с гораздо более высокими количествами тебаина и орипавина , которые можно использовать для синтеза полусинтетических опиоидов, а также других такие препараты, как стимуляторы, рвотные средства, опиоидные антагонисты, антихолинергические средства и средства для гладкой мускулатуры. [ нужна цитата ]

В 1950-х и 1960-х годах Венгрия поставляла почти 60% всего европейского производства морфина для медицинских целей. По сей день выращивание мака в Венгрии легально, но по закону площадь маковых ферм ограничена 2 акрами (8100 м 2 ). Также законно продавать сушеный мак в цветочных магазинах для использования в цветочных композициях.

В 1973 году было объявлено, что группа Национальных институтов здравоохранения США разработала метод полного синтеза морфина, кодеина и тебаина с использованием каменноугольной смолы в качестве исходного материала. Первоначальная причина исследования — нехватка средств от кашля класса кодеин-гидрокодон (все из которых могут быть изготовлены из морфия в один или несколько этапов, а также из кодеина или тебаина).

Большая часть морфина, производимого для фармацевтического использования во всем мире, на самом деле превращается в кодеин, поскольку концентрация последнего как в опии-сырце, так и в маковой соломке намного ниже, чем концентрация морфина; в большинстве стран использование кодеина (как конечного продукта, так и прекурсора) по меньшей мере равно или превышает потребление морфина в расчете на вес.

Химический синтез

Первый полный синтез морфина , разработанный Маршаллом Д. Гейтсом-младшим в 1952 году, остается широко используемым примером полного синтеза . [106] Сообщалось о нескольких других синтезах, в частности, исследовательскими группами Райса, [107] Эванса, [108] Фукса, [109] Паркера, [110] Овермана, [111] Мульцера-Траунера, [112] Уайта, [ 113] Табер, [114] Трост, [115] Фукуяма, [116] Гийу, [117] и Сторк. [118] Из-за стереохимической сложности и, как следствие, синтетических проблем, связанных с этой полициклической структурой, Майкл Фримантл выразил мнение, что «крайне маловероятно», что химический синтез когда-либо будет экономически эффективным, чтобы он мог конкурировать со стоимостью Производство морфия из опийного мака. [119]

Синтез ГМО

Исследовать

Тебаин производится ГМО кишечной палочкой . [120]

Прекурсор других опиоидов

Фармацевтический

Морфин является предшественником при производстве ряда опиоидов, таких как дигидроморфин , гидроморфон , гидрокодон и оксикодон , а также кодеин , который сам по себе имеет большое семейство полусинтетических производных. [121]

Незаконный

Незаконный морфин производится, хотя и редко, из кодеина, который содержится в безрецептурных средствах от кашля и обезболивающих. [ нужна ссылка ] Еще одним незаконным источником является морфин, извлеченный из продуктов морфина пролонгированного действия. [122] Затем можно использовать химические реакции для превращения морфина, дигидроморфина и гидрокодона в героин или другие опиоиды (например, диацетилдигидроморфин (паралаудин) и тебакон ). [ нужна ссылка ] Другие тайные превращения морфина в кетоны класса гидроморфонов или другие производные, такие как дигидроморфин (параморфан), дезоморфин (пермонид), метопон и т. д., а также кодеина в гидрокодон (дикодид), дигидрокодеин (паракодин) и т. д. — требуют большего опыта, а также типов и количества химикатов и оборудования, которые труднее достать и поэтому они реже используются незаконно (но случаи были зарегистрированы). [ нужна цитата ]

История

Фридрих Сертюрнер

Самое раннее известное упоминание о морфии восходит к Теофрасту в III веке до нашей эры, однако возможные упоминания о морфии могут датироваться еще 2100 годом до нашей эры, поскольку шумерские глиняные таблички, на которых записаны списки медицинских рецептов, включают лекарства на основе опиума. [123]

Эликсир на основе опиума приписывался алхимикам византийских времен , но конкретная формула была утеряна во время османского завоевания Константинополя ( Стамбула ) . [124] Около 1522 года Парацельс упомянул эликсир на основе опиума, который он назвал лауданумом от латинского слова laudāre , что означает «хвалить». Он описал его как сильнодействующее обезболивающее, но рекомендовал использовать его с осторожностью. Приведенный рецепт существенно отличается от рецепта современного лауданума. [125]

Морфин как первый активный алкалоид, выделенный из растения опийного мака, был открыт в декабре 1804 года в Падерборне немецким фармацевтом Фридрихом Сертюрнером . [11] [126] В 1817 году Сертюрнер сообщил об экспериментах, в которых он вводил морфин себе, трем мальчикам, трем собакам и мыши; все четыре человека чуть не погибли. [127] Сертюрнер первоначально назвал вещество морфий в честь греческого бога сновидений Морфея , поскольку оно имеет тенденцию вызывать сон. [12] [128] Морфий Сертюрнера был в шесть раз сильнее опиума. Он предположил, что, поскольку необходимы более низкие дозы препарата, он будет вызывать меньшее привыкание. Однако Сертюрнер пристрастился к этому препарату, предупредив: «Я считаю своим долгом привлечь внимание к ужасным последствиям этого нового вещества, которое я назвал морфием, чтобы предотвратить катастрофу». [129]

Препарат был впервые продан широкой публике компанией Sertürner and Company в 1817 году как обезболивающее , а также для лечения опиумной и алкогольной зависимости. Впервые его использовали в качестве яда в 1822 году, когда Эдме Кастен из Франции был признан виновным в убийстве пациента. [130] Коммерческое производство морфина началось в Дармштадте, Германия, в 1827 году в аптеке, которая стала фармацевтической компанией Merck, причем продажи морфина были значительной частью их раннего роста. [131] [132] В 1850-х годах Александр Вуд сообщил, что в качестве эксперимента он ввел морфин своей жене Ребекке; миф гласит, что это убило ее из-за угнетения дыхания, [127] но она пережила мужа на десять лет. [133]

Позже было обнаружено, что морфин вызывает более сильное привыкание, чем алкоголь или опиум, а его широкое использование во время Гражданской войны в США якобы привело к тому, что более 400 000 [134] человек заболели «солдатской болезнью» морфиновой зависимости. [135] Эта идея была предметом споров, поскольку были предположения, что такое заболевание на самом деле было выдумкой; первое задокументированное использование фразы «солдатская болезнь» было в 1915 году. [136] [137]

Диацетилморфин (более известный как героин ) был синтезирован из морфина в 1874 году и выведен на рынок компанией Bayer в 1898 году. Героин примерно в 1,5–2 раза более эффективен, чем морфин по весу. Благодаря жирорастворимости диацетилморфина он может преодолевать гематоэнцефалический барьер быстрее, чем морфин, что впоследствии увеличивает усиливающий компонент зависимости. [138] Используя различные субъективные и объективные показатели, в одном исследовании было оценено, что относительная эффективность героина и морфина, вводимых внутривенно лицам, перенесшим зависимость, составляет 1,80–2,66 мг сульфата морфина к 1 мг гидрохлорида диаморфина (героин). [42]

Реклама лечения морфиновой зависимости, c. 1900 [139]
Ампула морфия со встроенной иглой для немедленного использования. Также известен как « сиретт ». Из ВОВ. Экспонируется в Музее медицинской службы армии .

Морфин стал контролируемым веществом в США в соответствии с Законом Харрисона о налоге на наркотики 1914 года, а хранение без рецепта в США является уголовным преступлением. Морфин был самым распространенным наркотическим анальгетиком в мире, пока не был синтезирован и не вошел в употребление героин. В целом, до синтеза дигидроморфина ( около  1900 г. ), класса опиоидов дигидроморфинона (1920-е гг.), оксикодона (1916 г.) и подобных препаратов не существовало других препаратов с таким же диапазоном эффективности, как опиум, морфин и героин. до синтетики оставалось еще несколько лет ( петидин был изобретен в Германии в 1937 году), а среди полусинтетических агонистов опиоидов были аналоги и производные кодеина, такие как дигидрокодеин (паракодин), этилморфин (дионин) и бензилморфин (перонин). Даже сегодня морфин является наиболее востребованным рецептурным наркотиком среди героиновых наркоманов, когда героина не хватает, при прочих равных условиях; Местные условия и предпочтения пользователя могут привести к тому, что гидроморфон , оксиморфон , высокие дозы оксикодона или метадон , а также декстроморамид в определенных случаях, таких как Австралия 1970-х годов, возглавят этот конкретный список. Временным препаратом, используемым наибольшим числом героиновых наркоманов, вероятно, является кодеин, при этом в значительной степени используется также дигидрокодеин , производные маковой соломки, такие как стручок мака и чай из макового семени, пропоксифен и трамадол .

Структурную формулу морфина определил в 1925 году Роберт Робинсон . [140] По меньшей мере три метода полного синтеза морфина из исходных материалов, таких как каменноугольная смола и нефтяные дистилляты, были запатентованы, первый из которых был объявлен в 1952 году Маршаллом Д. Гейтсом-младшим в Рочестерском университете . [141] Тем не менее, подавляющее большинство морфина получают из опийного мака либо традиционным методом сбора латекса из надрезанных, незрелых стручков мака, либо с использованием маковой соломы, высушенных стручков и стеблей растения, наиболее широко распространенный из них был изобретен в Венгрии в 1925 году и анонсирован в 1930 году венгерским фармакологом Яношем Кабаем. [142]

В 2003 году было обнаружено эндогенный морфин, который естественным образом присутствует в организме человека. На эту тему велось тридцать лет спекуляций, поскольку существовал рецептор, который, как оказалось, реагировал только на морфин: µ 3 -опиоидный рецептор в тканях человека. [143] Было обнаружено , что человеческие клетки, образующиеся в результате реакции на раковые клетки нейробластомы , содержат следовые количества эндогенного морфина. [91]

Общество и культура

Легальное положение

Немедицинское использование

Пример различных таблеток морфина

Эйфория, всестороннее облегчение дистресса и, следовательно, всех аспектов страдания, содействие коммуникабельности и сочувствию, «кайф тела» и анксиолиз, обеспечиваемые наркотическими средствами, включая опиоиды, могут вызвать использование высоких доз при отсутствии боли в течение длительного периода. , что может вызвать у потребителя тягу к наркотику. [148] Морфин, являющийся прототипом всего класса опиоидных наркотиков, обладает свойствами, которые могут привести к его злоупотреблению. Морфиновая зависимость – это модель, на которой основано нынешнее восприятие зависимости. [ нужна медицинская ссылка ]

Исследования на животных и людях, а также клинический опыт подтверждают утверждение о том, что морфин является одним из самых эйфорических известных препаратов, и согласно исследованиям, героин и морфин нельзя различить ни при каком пути введения, кроме внутривенного, поскольку героин является пролекарством для системной доставки морфина. Химические изменения в молекуле морфина приводят к появлению других эйфоригенных веществ, таких как дигидроморфин , гидроморфон (Дилаудид, Гидал) и оксиморфон (Нуморфан, Опана), а также метилированные эквиваленты последних трех дигидрокодеин , гидрокодон и оксикодон соответственно; Помимо героина, существуют дипропаноилморфин , диацетилдигидроморфин и другие члены категории 3,6-диэфиров морфина, такие как никоморфин и другие подобные полусинтетические опиаты, такие как дезоморфин , гидроморфинол и т. д., которые используются клинически во многих странах мира, но также производятся незаконно. в редких случаях. [ нужна медицинская ссылка ]

В целом, немедицинское использование морфина влечет за собой прием большего количества морфина, чем предписано, или вне медицинского наблюдения, инъекции пероральных препаратов, смешивание его с неутвержденными потенциаторами, такими как алкоголь, кокаин и т.п., или нарушение механизма пролонгированного высвобождения путем разжевывания таблеток. или превращение в порошок для вдыхания или приготовления инъекций. Последний метод может быть столь же трудоемким и сложным, как и традиционные методы курения опиума. Это, а также тот факт, что печень разрушает большой процент препарата при первом прохождении, влияет на спрос со стороны подпольных перепродавцов, поскольку многие клиенты не пользуются иглами и, возможно, были разочарованы пероральным приемом препарата. Поскольку во многих случаях морфин так же сложно или труднее увести, чем оксикодон , морфин в любой форме встречается на улице редко, хотя ампулы и флаконы для инъекций морфина, чистый фармацевтический порошок морфина и растворимые многоцелевые таблетки очень популярны. где доступно. [ нужна медицинская ссылка ]

Морфин также доступен в виде пасты, которая используется при производстве героина, которую можно курить отдельно или превращать в растворимую соль и вводить инъекционно; то же самое касается предпоследних продуктов процессов компота (польского героина) и черной смолы. Маковая соломка, как и опиум, может давать морфин различной степени чистоты — от макового чая до морфина, близкого к фармацевтическому, отдельно или вместе со всеми более чем 50 другими алкалоидами. Он также является активным наркотическим ингредиентом опия и всех его форм, производных и аналогов, а также образуется в результате распада героина и иным образом присутствует во многих партиях запрещенного героина в результате неполного ацетилирования. [ нужна медицинская ссылка ]

Имена

Морфин продается под разными торговыми марками в разных частях мира. [1] Раньше на британском английском языке он назывался Morphia. [149]

Неофициальные названия морфия включают: Cube Juice, Dope, Dreamer, Emsel, First Line, God's Drug, Hard Stuff, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, ​​Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Морфо, Мать, РС, Мисс Эмма, Мад, Нью Джек Свинг (если смешать с героином ), Сестра, Таб, Унки, Унки Уайт и прочее. [150]

Таблетки MS Contin известны как «мисти», а таблетки пролонгированного действия по 100 мг — как «серые» и «блокбастеры». В качестве опиоидного компонента « спидбол » может использовать морфин, который сочетается с кокаином, амфетаминами , метилфенидатом или аналогичными наркотиками. «Синий бархат» представляет собой комбинацию морфина с антигистаминным препаратом трипеленнамином (пирабензамин, ПБЗ, пеламин), принимаемым путем инъекций.

Доступ в развивающихся странах

Хотя морфин дешев, люди в бедных странах часто не имеют к нему доступа. По оценкам Международного комитета по контролю над наркотиками за 2005 год , шесть стран (Австралия, Канада, Франция, Германия, Великобритания и США) потребляют 79% морфина в мире. Менее богатые страны, в которых проживает 80% мирового населения, потребляют лишь около 6% мировых поставок морфина. [151] Некоторые страны [ какие? ] морфин практически не импортируется, а в других [ каких? ] препарат редко доступен даже для облегчения сильной боли во время смерти. [152]

Эксперты по обезболиванию объясняют недостаточное распределение морфия необоснованным страхом перед тем, что этот препарат может вызвать привыкание и злоупотребление. Хотя морфин явно вызывает привыкание, западные врачи считают, что стоит использовать этот препарат, а затем отлучать пациента от него, когда лечение закончится. [153]

Рекомендации

  1. ^ abc Drugs.com «Международные списки морфина». Наркотики.com . Архивировано из оригинала 14 июня 2015 года . Проверено 2 июня 2015 г.
  2. ^ ab «Употребление морфия во время беременности». Наркотики.com . 14 октября 2019 г. Проверено 21 августа 2020 г.
  3. ^ Боневит-Вест К., Хант С.А., Эпплгейт Е (2012). Сегодняшний медицинский помощник: клинические и административные процедуры. Elsevier Науки о здоровье. п. 571. ИСБН 9781455701506.
  4. ^ Йонссон Т., Кристенсен CB, Йорденинг Х., Фролунд С. (апрель 1988 г.). «Биодоступность морфина, вводимого ректально». Фармакология и токсикология . 62 (4): 203–5. doi :10.1111/j.1600-0773.1988.tb01872.x. ПМИД  3387374.
  5. ^ Уимстер Ф (1997). Кембриджский учебник по медицине несчастных случаев и неотложной помощи. Кембридж: Издательство Кембриджского университета. п. 191. ИСБН 978-0-521-43379-2. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  6. ^ Либен С (2012). Оксфордский учебник по паллиативной помощи детям (2-е изд.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. п. 240. ИСБН 978-0-19-959510-5. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  7. ^ abcdefghijklmn «Сульфат морфия». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 2 мая 2015 года . Проверено 1 июня 2015 г.
  8. ^ abc Rockwood CA (2009). Переломы Роквуда и Уилкинса у детей (7-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 54. ИСБН 978-1-58255-784-7. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  9. ^ abcdefg Стефано ГБ, Птачек Р, Кужелова Х, Крем РМ (2012). «Эндогенный морфин: современный обзор 2011 г.» (PDF) . Фолиа биологическая . 58 (2): 49–56. PMID  22578954. Архивировано из оригинала (PDF) 24 августа 2016 года . Проверено 10 октября 2016 г. Положительное эволюционное давление, по-видимому, сохранило способность синтезировать химически аутентичный морфин, хотя и в гомеопатических концентрациях, во всех типах животных.
  10. ^ abc Courtwright DT (2009). Силы привычки к наркотикам и создание современного мира (1-е изд.). Кембридж, Массачусетс: Издательство Гарвардского университета. стр. 36–37. ISBN 978-0-674-02990-3. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  11. ^ аб Луч А, изд. (2009). Молекулярная, клиническая и экологическая токсикология. Спрингер. п. 20. ISBN 978-3-7643-8335-0.
  12. ^ abc Мошер CJ (2013). Наркотики и наркополитика: контроль над изменением сознания. Публикации SAGE. п. 123. ИСБН 978-1-4833-2188-2. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  13. ^ Фишер Г.Л. (2009). Энциклопедия профилактики, лечения и восстановления наркозависимости. Лос-Анджелес: SAGE. п. 564. ИСБН 978-1-4522-6601-5. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  14. ^ Оценка мировых потребностей в наркотических средствах на 2008 год, статистика за 2006 год. Нью-Йорк: Пабы Организации Объединенных Наций. 2008. с. 77. ИСБН 9789210481199. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  15. ^ abcd Наркотические средства 2014 (PDF) . МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОМИТЕТ ПО КОНТРОЛЮ НАРКОТИКОВ. 2015. С. 21, 30. ISBN. 9789210481571. Архивировано (PDF) из оригинала 2 июня 2015 г.
  16. ^ ab Triggle DJ (2006). Морфий. Нью-Йорк: Издательство Chelsea House. стр. 20–21. ISBN 978-1-4381-0211-5.
  17. ^ Карч С.Б. (2006). Справочник по злоупотреблению наркотиками (2-е изд.). Бока-Ратон: CRC/Тейлор и Фрэнсис. стр. 7–8. ISBN 978-1-4200-0346-8.
  18. ^ Макферсон Дж., изд. (2002). Медицинский словарь Блэка. Том. 87 (40-е изд.). п. 162. Бибкод : 1911Natur..87R.313.. doi : 10.1038/087313b0. ISBN 978-0-7136-5442-4. S2CID  3979058. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  19. ^ Канадский справочник Дэвиса по лекарствам для медсестер. Ф.А. Дэвис. 2014. с. 1409. ИСБН 978-0-8036-4086-3.
  20. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
  21. ^ «300 лучших 2020 года». КлинКальк . Проверено 7 октября 2022 г.
  22. ^ «Морфин - Статистика употребления наркотиков» . КлинКальк . Проверено 7 октября 2022 г.
  23. ^ «Первое одобрение непатентованных лекарств в 2023 году» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 30 мая 2023 года. Архивировано из оригинала 30 июня 2023 года . Проверено 30 июня 2023 г.
  24. ^ ab «Сульфат морфия». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 3 марта 2011 года . Проверено 3 апреля 2011 г.
  25. ^ Мейне Т.Дж., Роу М.Т., Чен А.Ю., Патель М.Р., Вашэм Дж.Б., Оман Э.М. и др. (июнь 2005 г.). «Связь внутривенного употребления морфина и исходов острых коронарных синдромов: результаты Инициативы по улучшению качества CRUSADE». Американский кардиологический журнал . 149 (6): 1043–9. дои : 10.1016/j.ahj.2005.02.010. ПМИД  15976786.
  26. ^ Сосновский М.А. «BestBets: Снижает ли применение опиатов во время приступа острого кардиогенного отека легких смертность и заболеваемость пациентов?». БестБетс . Лучшие темы доказательств. Архивировано из оригинала 16 июня 2010 года . Проверено 6 декабря 2008 г.
  27. ^ Виффен П.Дж., Ви Б., Мур Р.А. (апрель 2016 г.). «Поральный морфин от боли при раке». Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 (3): CD003868. дои : 10.1002/14651858.CD003868.pub4. ПМК 6540940 . ПМИД  27105021. 
  28. ^ Шрийверс Д., ван Фрайенхове Ф. (2010). «Неотложные ситуации в паллиативной помощи». Раковый журнал . 16 (5): 514–20. дои : 10.1097/PPO.0b013e3181f28a8d. ПМИД  20890149.
  29. ^ Накви Ф, Черво Ф, Филдс С (август 2009 г.). «Обоснованный на фактических данных обзор вмешательств по улучшению облегчения боли, одышки, депрессии». Гериатрия . 64 (8): 8–10, 12–4. ПМИД  20722311.
  30. ^ Паршалл М.Б., Шварцштейн Р.М., Адамс Л., Банцетт Р.Б., Мэннинг Х.Л., Бурбо Дж. и др. (февраль 2012 г.). «Официальное заявление Американского торакального общества: обновленная информация о механизмах, оценке и лечении одышки». Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 185 (4): 435–52. doi :10.1164/rccm.201111-2042ST. ПМЦ 5448624 . ПМИД  22336677. 
  31. ^ Малер Д.А., Селеки П.А., Харрод К.Г., Бендитт Дж.О., Каррьери-Кольман В., Кертис Дж.Р. и др. (март 2010 г.). «Консенсусное заявление Американского колледжа врачей-торудистов по лечению одышки у пациентов с запущенными заболеваниями легких или сердца». Грудь . 137 (3): 674–91. дои : 10.1378/сундук.09-1543 . PMID  20202949. S2CID  26739450.
  32. ^ Мэттик Р.П., Дигиусто Э., Доран С., О'Брайен С., Кимбер Дж., Хендерсон Н. и др. (Следники НЕПОД) (2004). Национальная оценка фармакотерапии опиоидной зависимости (NEPOD): отчет о результатах и ​​рекомендациях (PDF) . Серия монографий № 52. Правительство Австралии. ISBN 978-0-642-82459-2. Архивировано из оригинала (PDF) 10 октября 2012 года.
  33. ^ Томпсон ДР (апрель 2001 г.). «Наркотическое анальгетическое действие на сфинктер Одди: обзор данных и терапевтические последствия при лечении панкреатита». Американский журнал гастроэнтерологии . 96 (4): 1266–72. дои : 10.1111/j.1572-0241.2001.03536.x. PMID  11316181. S2CID  13209026.
  34. ^ abcdef Фурлан А.Д., Сандовал Дж.А., Майлис-Ганьон А., Танкс Е (май 2006 г.). «Опиоиды при хронической нераковой боли: метаанализ эффективности и побочных эффектов». CMAJ . 174 (11): 1589–94. дои : 10.1503/cmaj.051528. ПМЦ 1459894 . ПМИД  16717269. 
  35. ^ Стефано ГБ, Чжу В, Кадет П, Билфингер ТВ, Мантионе К (март 2004 г.). «Морфин усиливает высвобождение оксида азота в желудочно-кишечном тракте млекопитающих через подтип опиатных рецепторов микро(3): гормональная роль эндогенного морфина». Журнал физиологии и фармакологии . 55 (1, часть 2): 279–88. ПМИД  15082884.
  36. ^ Калиньяно А, Монкада С, Ди Роза М (декабрь 1991 г.). «Эндогенный оксид азота модулирует запор, вызванный морфином». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 181 (2): 889–93. дои : 10.1016/0006-291X(91)91274-G. ПМИД  1755865.
  37. ^ Бреннан MJ (март 2013 г.). «Влияние опиоидной терапии на эндокринную функцию». Американский медицинский журнал . 126 (3 Приложение 1): С12-8. doi : 10.1016/j.amjmed.2012.12.001. ПМИД  23414717.
  38. ^ Colameco S, Coren JS (январь 2009 г.). «Опиоид-индуцированная эндокринопатия». Журнал Американской остеопатической ассоциации . 109 (1): 20–5. ПМИД  19193821.
  39. ^ Керр Б., Хилл Х., Кода Б., Калоджеро М., Чепмен С.Р., Хант Э. и др. (ноябрь 1991 г.). «Влияние морфина, связанное с концентрацией, на когнитивные функции и двигательный контроль у людей». Нейропсихофармакология . 5 (3): 157–66. ПМИД  1755931.
  40. ^ Фрисвелл Дж., Филлипс С., Холдинг Дж., Морган С.Дж., Бранднер Б., Карран Х.В. (июнь 2008 г.). «Острое воздействие опиоидов на функции памяти здоровых мужчин и женщин». Психофармакология . 198 (2): 243–50. дои : 10.1007/s00213-008-1123-x. PMID  18379759. S2CID  2126631.
  41. ^ Гальски Т., Уильямс Дж.Б., Эле Х.Т. (март 2000 г.). «Влияние опиоидов на способность управлять автомобилем». Журнал управления болью и симптомами . 19 (3): 200–8. дои : 10.1016/S0885-3924(99)00158-X . ПМИД  10760625.
  42. ^ abc Мартин WR, Фрейзер HF (сентябрь 1961 г.). «Сравнительное исследование физиологических и субъективных эффектов героина и морфина, вводимых внутривенно у постнаркоманов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 133 : 388–99. ПМИД  13767429.
  43. ^ ab Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA) (апрель 2013 г.). «Героин». Факты наркотиков . Национальные институты здравоохранения США. Архивировано из оригинала 30 ноября 2005 года . Проверено 29 апреля 2008 г.
  44. ^ Рошанпур М., Гасеми М., Риази К., Рафии-Табатабаи Н., Гахремани М.Х., Дехпур А.Р. (февраль 2009 г.). «Толерантность к противосудорожному эффекту морфина у мышей: блокировка налтрексоном в сверхнизких дозах». Исследования эпилепсии . 83 (2–3): 261–4. doi :10.1016/j.eplepsyres.2008.10.011. PMID  19059761. S2CID  21651602.
  45. ^ Кох Т., Хёлльт В. (февраль 2008 г.). «Роль интернализации рецепторов в опиоидной толерантности и зависимости». Фармакология и терапия . 117 (2): 199–206. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.10.003. ПМИД  18076994.
  46. ^ «Почему мы выходим из «Холодной Турции»?» Архивировано из оригинала 21 ноября 2016 года . Проверено 21 ноября 2016 г.
  47. ^ «Этапы отмены опиатов». Архивировано из оригинала 5 июня 2014 года . Проверено 13 июня 2014 г.
  48. ^ Чан Р., Ирвин Р., Уайт Дж. (февраль 1999 г.). «Сердечно-сосудистые изменения при введении морфина и спонтанной отмене у крыс». Европейский журнал фармакологии . 368 (1): 25–33. дои : 10.1016/S0014-2999(98)00984-4. ПМИД  10096766.
  49. ^ «Морфий (и героин)» . Информационные бюллетени о наркотиках и человеческой деятельности . Национальное управление безопасности дорожного движения США. Архивировано из оригинала 3 октября 2006 года . Проверено 17 мая 2007 г.
  50. ^ «Наркотики». Краткие сведения и справочная информация DEA, Наркотики и злоупотребление ими, Описания наркотиков . Управление по борьбе с наркотиками США. Архивировано из оригинала 14 января 2012 года.{{cite web}}: CS1 maint: unfit URL (link)
  51. ^ Далримпл Т (2006). Романтика опиатов: фармакологическая ложь и бюрократия наркозависимости. Сталкиваться. стр. 160. ISBN. 978-1-59403-087-1.
  52. ^ О'Нил MJ (2006). Индекс Мерка: энциклопедия химических веществ, лекарств и биологических веществ . Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Merck. ISBN 978-0-911910-00-1.
  53. ^ abcde Lide DR, изд. (2004). CRC справочник по химии и физике: готовый справочник химических и физических данных (85-е изд.). Бока-Ратан, Флорида: CRC Press. ISBN 978-0-8493-0485-9.
  54. ↑ Далднер-младший JE (2 марта 2009 г.). «Передозировка морфия». МедлайнПлюс . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 24 мая 2016 года.
  55. ^ Бойер EW (июль 2012 г.). «Лечение передозировки опиоидными анальгетиками». Медицинский журнал Новой Англии . 367 (2): 146–155. дои : 10.1056/NEJMra1202561. ПМЦ 3739053 . ПМИД  22784117. 
  56. ^ Корбетт А.Д., Патерсон С.Дж., Костерлиц HW (1993). «Селективность лигандов опиоидных рецепторов». Опиоиды . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 104/1. Берлин, Гейдельберг: Springer. стр. 645–679. дои : 10.1007/978-3-642-77460-7_26. ISBN 978-3-642-77462-1. ISSN  0171-2004.
  57. ^ аб Кодд Э.Э., Шэнк Р.П., Шупски Дж.Дж., Раффа Р.Б. (сентябрь 1995 г.). «Активность анальгетиков центрального действия, ингибирующая захват серотонина и норадреналина: структурные детерминанты и роль в антиноцицепции». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 274 (3): 1263–70. ПМИД  7562497.
  58. ↑ King TL, Brucker MC (25 октября 2010 г.). Фармакология для женского здоровья. Издательство Джонс и Бартлетт. стр. 332–. ISBN 978-1-4496-1073-9.
  59. ^ Флуд П., Алеши П. (28 февраля 2014 г.). «Послеоперационная и хроническая боль: методы системной и регионарной боли». В Chestnut DH, Wong CA, Tsen KC, Ngan Kee WD, Beilin Y, Mhyre J (ред.). Электронная книга «Акушерская анестезия Честната: принципы и практика» . Elsevier Науки о здоровье. стр. 611–. ISBN 978-0-323-11374-8.
  60. ^ Тициани AP (1 июня 2013 г.). Гавардское руководство для медсестер по наркотикам. Elsevier Науки о здоровье. стр. 933–. ISBN 978-0-7295-8162-2.
  61. ^ Огура Т., Иган Т.Д. (2013). «Глава 15 – Агонисты и антагонисты опиоидов». Фармакология и физиология анестезии: основы и клиническое применение . Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир/Сондерс. дои : 10.1016/B978-1-4377-1679-5.00015-6. ISBN 978-1-4377-1679-5.
  62. ^ Еккирала А.С., Калюжный А.Е., Портогезе П.С. (февраль 2010 г.). «Стандартные опиоидные агонисты активируют гетеромерные опиоидные рецепторы: доказательства использования морфина и [d-Ala (2)-MePhe (4)-глиол (5)] энкефалина как селективных агонистов μ-δ». ACS Химическая нейронаука . 1 (2): 146–54. дои : 10.1021/cn9000236. ПМК 3398540 . ПМИД  22816017. 
  63. ^ Еккирала А.С., Бэнкс М.Л., Лунцер М.М., Негус СС, Райс К.С., Портогезе PS (сентябрь 2012 г.). «Клинически используемые опиоидные анальгетики вызывают антиноцицепцию через гетеромеры опиоидных рецепторов μ-δ у макак-резус». ACS Химическая нейронаука . 3 (9): 720–7. дои : 10.1021/cn300049m. ПМЦ 3447399 . ПМИД  23019498. 
  64. ^ ab «Информация о препарате MS-Contin (морфина сульфата с контролируемым высвобождением): клиническая фармакология» . Информация о назначении . RxList. Архивировано из оригинала 15 мая 2007 года.
  65. ^ Келли Э (август 2013 г.). «Эффективность и смещение лиганда на мю-опиоидном рецепторе». Британский журнал фармакологии . 169 (7): 1430–46. дои : 10.1111/bph.12222. ПМК 3724102 . ПМИД  23646826. 
  66. ^ Чиен CC, Пастернак Г.В. (май 1995 г.). «Антагонисты сигмы усиливают опиоидную аналгезию у крыс». Письма по неврологии . 190 (2): 137–9. дои : 10.1016/0304-3940(95)11504-П . PMID  7644123. S2CID  10033780.
  67. ^ Герман Б.Х., Воччи Ф., Бридж П. (декабрь 1995 г.). «Влияние антагонистов рецепторов NMDA и ингибиторов синтазы оксида азота на толерантность к опиоидам и синдром отмены. Проблемы разработки лекарств от опиатной зависимости». Нейропсихофармакология . 13 (4): 269–293. дои : 10.1016/0893-133X(95)00140-9 . ПМИД  8747752.
  68. ^ Попик П., Козела Э., Даниш В. (апрель 2000 г.). «Клинически доступные антагонисты NMDA-рецепторов мемантин и декстрометорфан обращают вспять существующую толерантность к антиноцицептивному эффекту морфина у мышей». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 361 (4): 425–432. дои : 10.1007/s002109900205. PMID  10763858. S2CID  18200635.
  69. ^ Crews JC, Суини, Нью-Джерси, Денсон Д.Д. (октябрь 1993 г.). «Клиническая эффективность метадона у пациентов, невосприимчивых к другим анальгетикам-агонистам мю-опиоидных рецепторов, для лечения терминальной боли при раке. Представления случаев и обсуждение неполной перекрестной толерантности среди анальгетиков-агонистов опиоидов». Рак . 72 (7): 2266–2272. doi :10.1002/1097-0142(19931001)72:7<2266::AID-CNCR2820720734>3.0.CO;2-P. PMID  7690683. S2CID  19669811.
  70. ^ Логинов А.В., Андерсон Л.М., Кросби Г.Дж., Юхананов Р.Ю. (август 2001 г.). «Экспрессия генов после острого введения морфина». Физиологическая геномика . 6 (3): 169–81. doi :10.1152/физиологгеномика.2001.6.3.169. PMID  11526201. S2CID  9296949.
  71. ^ Священник П (2006). «Опиоиды и иммунная система». Паллиативная медицина . 20 (Приложение 1): с9-15. дои : 10.1191/0269216306pm1124oa. PMID  16764216. S2CID  39489581.
  72. ^ Мессмер Д., Хацукари И., Хитосуги Н., Шмидт-Вольф И.Г., Сингхал ПК (2006). «Морфин взаимно регулирует выработку IL-10 и IL-12 дендритными клетками человека, происходящими из моноцитов, и усиливает активацию Т-клеток». Молекулярная медицина . 12 (11–12): 284–90. doi :10.2119/2006-00043.Мессмер. ПМК 1829197 . ПМИД  17380193. 
  73. ^ Кларк Дж.Д., Ши X, Ли X, Цяо Ю, Лян Д., Ангст М.С. и др. (октябрь 2007 г.). «Морфин снижает местную экспрессию цитокинов и инфильтрацию нейтрофилов после разреза». Молекулярная боль . 3 : 1744-8069–3-28. дои : 10.1186/1744-8069-3-28 . ПМК 2096620 . ПМИД  17908329. 
  74. ^ Трескот А.М., Датта С., Ли М., Хансен Х. (март 2008 г.). «Опиоидная фармакология». Врач боли . 11 (2 Доп.): С133-53. дои : 10.36076/ppj.2008/11/S133. ПМИД  18443637.
  75. ^ Килпатрик Г.Дж., Смит Т.В. (сентябрь 2005 г.). «Морфин-6-глюкуронид: действие и механизмы». Обзоры медицинских исследований . 25 (5): 521–44. дои : 10.1002/med.20035. PMID  15952175. S2CID  20887610.
  76. ^ Аб ван Дорп Э.Л., Ромберг Р., Сартон Э., Бовилл Дж.Г., Дахан А. (июнь 2006 г.). «Морфин-6-глюкуронид: преемник морфина для облегчения послеоперационной боли?». Анестезия и анальгезия . 102 (6): 1789–97. дои : 10.1213/01.ane.0000217197.96784.c3 . PMID  16717327. S2CID  18890026. Архивировано из оригинала 1 декабря 2008 года.
  77. ^ ab Jenkins AJ (2008)Фармакокинетика конкретных лекарств. Карч С.Б. ( ред. ), Фармакокинетика и фармакодинамика злоупотребляемых лекарств . CRC Press: Бока-Ратон.
  78. ^ abc «Морфий медленного высвобождения (перорально)». Медицинский центр Университета Мэриленда . Архивировано из оригинала 22 декабря 2015 года.
  79. ^ Педерсен Л., Фредхайм О (февраль 2015 г.). «Опиоиды от хронической нераковой боли: до сих пор нет доказательств превосходства опиоидов замедленного высвобождения». Клиническая фармакология и терапия . 97 (2): 114–5. дои : 10.1002/cpt.26. PMID  25670511. S2CID  5603973.Последний отзыв: 18 ноября 2015 г.
  80. ^ ab «Дозировка и применение». Медскейп . Архивировано из оригинала 31 октября 2015 года . Проверено 21 декабря 2015 г.
  81. ^ ab «EndLink: Интернет-образовательная программа по уходу в конце жизни - дозирование морфина» (PDF) . Северо-Западный университет . Архивировано (PDF) из оригинала 4 марта 2016 г.
  82. ^ Базельтский RC (2008). Удаление токсичных препаратов и химикатов в организме человека (8-е изд.). Фостер-Сити, Калифорния: Биомедицинские публикации. стр. 1057–1062. ISBN 978-0-9626523-7-0.
  83. ^ Вандевенн М., Ванденбуше Х., Верстраете А. (2000). «Время обнаружения наркотических средств в моче». Акта Клиника Бельгика . 55 (6): 323–33. дои : 10.1080/17843286.2000.11754319. PMID  11484423. S2CID  43808583.
  84. ^ Verstraete AG (апрель 2004 г.). «Время обнаружения наркотических средств в крови, моче и ротовой жидкости». Терапевтический лекарственный мониторинг . 26 (2): 200–5. дои : 10.1097/00007691-200404000-00020. PMID  15228165. S2CID  385874.
  85. ^ Элиэль Э.Л., Вилен Ш., Мандер Л.Н. (1994). Стереохимия органических соединений. Нью-Йорк: Уайли. ISBN 0-471-01670-5. ОСЛК  27642721.
  86. ^ «Морфий - Хиральпедия». 18 июля 2022 г. Проверено 28 августа 2022 г.
  87. ^ Капур Л. (1995). Опийный мак: ботаника, химия и фармакология . США: CRC Press. п. 164. ИСБН 978-1-56024-923-8.
  88. ^ Винсент П.Г., Bare CE, Gentner WA (декабрь 1977 г.). «Содержание тебаина в образцах Papaver bracteatum Lindl. в разном возрасте». Журнал фармацевтических наук . 66 (12): 1716–9. дои : 10.1002/jps.2600661215. ПМИД  925935.
  89. ^ Стюарт О (2000). Функциональная нейронаука. Нью-Йорк: Спрингер. п. 116. ИСБН 978-0-387-98543-5.
  90. ^ «μ-рецептор». Руководство IUPHAR/BPS по ФАРМАКОЛОГИИ . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. 15 марта 2017 года. Архивировано из оригинала 7 ноября 2017 года . Проверено 28 декабря 2017 г. Морфин возникает эндогенно.
  91. ^ ab Poeaknapo C, Schmidt J, Brandsch M, Dräger B, Zenk MH (сентябрь 2004 г.). «Эндогенное образование морфина в клетках человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (39): 14091–6. Бибкод : 2004PNAS..10114091P. дои : 10.1073/pnas.0405430101 . ПМК 521124 . PMID  15383669. Без сомнения, клетки человека могут производить алкалоид морфин. 
  92. ^ Ван X, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–8. дои : 10.1016/j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199. Кроме того, CYP2D участвует в синтезе эндогенного морфина из различных предшественников, включая L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-DOPA), ретикулин, тетрагидропапаверолин (THP) и тирамин (Kulkarni, 2001; Mantione et al. , 2008; Чжу, 2008).
  93. ^ Новак Б., Хадлики Т., Рид Дж., Мулцер Дж., Траунер Д. (март 2000 г.). «Синтез и биосинтез морфина – обновление» (PDF) . Современная органическая химия . 4 (3): 343–362. CiteSeerX 10.1.1.515.9096 . дои : 10.2174/1385272003376292. Архивировано (PDF) из оригинала 19 июня 2012 года. 
  94. ^ Le Page M (18 мая 2015 г.). «Самодельный героин: скоро каждый сможет изготавливать нелегальные наркотики». Новый учёный . Архивировано из оригинала 13 апреля 2016 года.
  95. ↑ Служба РФ (25 июня 2015). «Расшифрован последний этап превращения сахара в морфин». Наука. Архивировано из оригинала 21 августа 2015 года.
  96. ^ Галани С., Тоди К., Тренчард И.Дж., Филсингер Интерранте М., Smolke CD (сентябрь 2015 г.). «Полный биосинтез опиоидов в дрожжах». Наука . 349 (6252): 1095–100. Бибкод : 2015Sci...349.1095G. doi : 10.1126/science.aac9373. ПМЦ 4924617 . ПМИД  26272907. 
  97. ^ «Завершено производство опиоидов на основе дрожжей» . 13 августа 2015 года. Архивировано из оригинала 7 сентября 2015 года . Проверено 15 августа 2015 г.
  98. ^ Олавале Д.О., Околи О.О., Фонтено Р.С., Холлерман В.А. (2016). Триболюминесценция: теория, синтез и применение (иллюстрированное издание). Спрингер. п. 193. ИСБН 9783319388427.Выдержка со страницы 193
  99. ^ ДеРуитер Дж (осень 2000 г.). «Наркотические анальгетики: морфин и «периферически модифицированные» аналоги морфина» (PDF) . Принципы действия лекарств 2 . Обернский университет. Архивировано (PDF) из оригинала 11 января 2012 года.
  100. ^ Уэй Э.Л., Адлер Т.К. (1962). «Биологическое расположение морфина и его суррогатов». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 27 (3): 359–394. ПМЦ 2555766 . ПМИД  13999272. 
  101. ^ «УНП ООН - Бюллетень по наркотикам - 1958 г., выпуск 3 - 005» . Организация Объединенных Наций: Управление по наркотикам и преступности . Проверено 11 февраля 2022 г.
  102. ^ «Опиоиды», LiverTox: Клиническая и исследовательская информация о повреждении печени, вызванном лекарствами , Bethesda (MD): Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек, 2012, PMID  31643200 , получено 14 ноября 2023 г.
  103. ^ Лофтссон Т (2013). Стабильность лекарств для ученых-фармацевтов. Elsevier Наука и технологии. п. 82. ОСЛК  1136560730.
  104. ^ Героин (диацетат морфина) является контролируемым веществом Списка I, поэтому он не используется в клинических целях в Соединенных Штатах; [ нужна ссылка ] это разрешенное лекарство в Соединенном Королевстве , Канаде и некоторых странах континентальной Европы, его использование особенно распространено (почти в той же степени, что и гидрохлоридная соль) [ необходимы разъяснения ] в Соединенном Королевстве. [ нужна цитата ]
  105. ^ Валерат морфина был одним из ингредиентов лекарства, доступного как для перорального, так и для парентерального введения, популярного много лет назад в Европе и других странах под названием Тривалин - не путать с нынешним несвязанным растительным препаратом с таким же названием, который также включал валераты кофеина . и кокаин . [ нужна цитация ] Версия, содержащая кодеин валерат в качестве четвертого ингредиента, распространяется под названием Тетравалин. [ нужна цитата ]
  106. ^ Гейтс М., Чуди Дж. (апрель 1956 г.). «Синтез морфия». Журнал Американского химического общества . 78 (7): 1380–1393. дои : 10.1021/ja01588a033.
  107. ^ Райс КС (июль 1980 г.). «Синтетические алкалоиды опия и их производные. Краткий общий синтез (±)-дигидротебаинона, (±)-дигидрокодеинона и (±)-нордигидрокодеинона как подход к практическому синтезу морфина, кодеина и их родственных соединений». Журнал органической химии . 45 (15): 3135–3137. дои : 10.1021/jo01303a045.
  108. ^ Эванс Д.А., Митч Ч.С. (январь 1982 г.). «Исследования, направленные на полный синтез алкалоидов морфина». Буквы тетраэдра . 23 (3): 285–288. дои : 10.1016/S0040-4039(00)86810-0.
  109. ^ Тот Дж. Э., Хаманн П. Р., Фукс П. Л. (сентябрь 1988 г.). «Исследования, завершившиеся полным синтезом (dl)-морфина». Журнал органической химии . 53 (20): 4694–4708. дои : 10.1021/jo00255a008.
  110. ^ Паркер К.А., Фокас Д. (ноябрь 1992 г.). «Конвергентный синтез (±)-дигидроизокодеина за 11 этапов с использованием стратегии тандемной радикальной циклизации. Формальный полный синтез (±)-морфина». Журнал Американского химического общества . 114 (24): 9688–9689. дои : 10.1021/ja00050a075.
  111. ^ Хонг С.И., Кадо Н., Оверман Л.Е. (ноябрь 1993 г.). «Асимметричный синтез любого энантиомера опийных алкалоидов и морфинанов. Полный синтез (-)- и (+)-дигидрокодеинона и (-)- и (+)-морфина». Журнал Американского химического общества . 115 (23): 11028–11029. дои : 10.1021/ja00076a086.
  112. ^ Мульцер Дж., Дюрнер Г., Траунер Д. (декабрь 1996 г.). «Формальный полный синтез (—)-морфина путем добавления купратного конъюгата». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 35 (2324): 2830–2832. дои : 10.1002/anie.199628301.
  113. ^ Уайт JD, Hrnciar P, Stappenbeck F (октябрь 1999 г.). «Асимметричный полный синтез (+)-кодеина посредством внутримолекулярного введения карбеноида». Журнал органической химии . 64 (21): 7871–7884. дои : 10.1021/jo990905z.
  114. ^ Табер Д.Ф., Нойберт Т.Д., Рейнгольд А.Л. (октябрь 2002 г.). «Синтез (-)-морфина». Журнал Американского химического общества . 124 (42): 12416–7. дои : 10.1021/ja027882h. PMID  12381175. S2CID  32048193.
  115. ^ Трост Б.М., Тан В. (декабрь 2002 г.). «Энантиоселективный синтез (-)-кодеина и (-)-морфина». Журнал Американского химического общества . 124 (49): 14542–3. дои : 10.1021/ja0283394. ПМИД  12465957.
  116. ^ Учида К., Йокосима С., Кан Т., Фукуяма Т. (ноябрь 2006 г.). «Полный синтез (+/-)-морфина». Органические письма . 8 (23): 5311–3. дои : 10.1021/ol062112m. ПМИД  17078705.
  117. ^ Варин М, Барре Э, Йорга Б, Гийу С (2008). «Диастереоселективный полный синтез (+/-)-кодеина». Химия: Европейский журнал . 14 (22): 6606–8. doi : 10.1002/chem.200800744. ПМИД  18561354.
  118. ^ Сторк Г., Ямашита А., Адамс Дж., Шульте Г.Р., Чесворт Р., Миядзаки Ю. и др. (август 2009 г.). «Региоспецифический и стереоселективный синтез (+/-) морфина, кодеина и тебаина посредством высокостереоконтролируемого внутримолекулярного 4 + 2 циклоприсоединения, приводящего к фенантрофурановой системе». Журнал Американского химического общества . 131 (32): 11402–6. дои : 10.1021/ja9038505. ПМИД  19624126.
  119. ^ Фримантл М (20 июня 2005 г.). «Лучшие фармацевтические препараты, изменившие мир – морфин». Новости химии и техники.
  120. ^ «Генетически модифицированная кишечная палочка выкачивает предшественник морфина: бактерии производят в 300 раз больше опиатов, чем дрожжи» . ScienceDaily .
  121. ^ «Наркотики (опиоиды) | DEA» . www.dea.gov . Проверено 21 января 2021 г.
  122. ^ Crews JC, Денсон Д.Д. (декабрь 1990 г.). «Извлечение морфина из препарата с контролируемым высвобождением. Источник злоупотребления опиоидами». Рак . 66 (12): 2642–4. doi : 10.1002/1097-0142(19901215)66:12<2642::AID-CNCR2820661229>3.0.CO;2-B . ПМИД  2249204.
  123. ^ Норн С., Крузе П.Р., Крузе Э. (2005). «[История опийного мака и морфия]». Датский медицинский историк Арбог . 33 : 171–184. ПМИД  17152761.
  124. ^ Рамуцаки И.А., Аскитопулу Х., Консолаки Э. (декабрь 2002 г.). «Облегчение боли и седативное действие в римско-византийских текстах: Mandragoras officinarum , Hyoscyamos niger и Atropa belladonna ». Серия международных конгрессов . 1242 : 43–50. дои : 10.1016/S0531-5131(02)00699-4.
  125. ^ Сигерист HE (1941). «Лауданум в трудах Парацельса» (PDF) . Бык. Хист. Мед . 9 : 530–544 . Проверено 5 сентября 2018 г.
  126. ^ «Фридрих Сертюрнер (Письмо без названия в редакцию)» [Аптечный журнал для врачей, аптекарей и химиков]. Journal der Pharmacie für Aerzte, Apotheker und Chemisten (на немецком языке). 13 : 229–243, см. особенно «III. Säure im Opium» (кислота в опии), стр. 234–235, и «I. Nachtrag zur Charakteristik der Säure im Opium» (Дополнение о характеристиках кислоты в опии). , стр. 236–241. 1805. Архивировано из оригинала 17 августа 2016 года.
  127. ^ Аб Дахан А., Аартс Л., Смит Т.В. (январь 2010 г.). «Заболеваемость, обращение вспять и профилактика угнетения дыхания, вызванного опиоидами». Анестезиология . 112 (1): 226–38. дои : 10.1097/ALN.0b013e3181c38c25 . ПМИД  20010421.
  128. ^ Сертюрнер ввел термин морфий в: Сертуернер (1817) «Ueber das Morphium, eine neue salzfähige Grundlage, und die Mekonsäure, als Hauptbestandtheile des Opiums» (О морфине, новом салифицируемом [т.е. осаждаемом] фундаментальном веществе и меконовой кислоте) , как основные компоненты опиума), Annalen der Physik , 55  : 56–89. Именно Гей-Люссак , французский химик и редактор журнала Annales de Chimie et de Physique , ввёл слово морфин во французском переводе оригинальной немецкой статьи Сертюнера: Sertuener (1817) «Анализ опиума: De la morphine et de l'acide méconique, considérés comme party essentielles de l'opium» (Анализ опиума: морфин и меконовая кислота, считающиеся незаменимыми компонентами опия), Annales de Chimie et de Physique , 2-я серия, 5  : 21–42. Из стр. 22: «... автомобиль il a pris pour этого вещества, que j'appelle морфий ( морфий ), ce qui n'en était qu'une Combinaison avec l'acide de l'opium ». (...ибо он [т.е. французский химик и фармацевт Шарль Деросн (1780–1846)] принял в качестве того вещества [т.е. активного ингредиента опиума], которое я называю «морфином» (или морфием ), то, что было всего лишь его соединение с опиумной кислотой .)
  129. ^ Offit P (март – апрель 2017 г.). «Божье лекарство». Скептический исследователь . 41 (2): 44.
  130. ^ Ежегодный реестр. Дж. Додсли. 1824. с. 1 . Проверено 1 сентября 2015 г. Эдме.
  131. ^ Кирш Д.Р. (2016). Охотники за наркотиками. Аркадное издательство. ISBN 978-1-62872-719-7. ОСЛК  966360188.
  132. ^ Гутенберг П. (1999). Глобальная история кокаина. Лондон: Рутледж. п. 90. ИСБН 92-9078-018-5. ОСЛК  1162209949.
  133. ^ Давенпорт-Хайнс Р. (2003). В погоне за забвением: глобальная история наркотиков . WW Нортон. п. 68. ИСБН 978-0-393-32545-4.
  134. ^ Вассалло SA (июль 2004 г.). «Лекция памяти Льюиса Х. Райта». Информационный бюллетень АСА . 68 (7): 9–10. Архивировано из оригинала 2 февраля 2014 года.
  135. ^ «Опиатные наркотики». Отчет Канадской правительственной комиссии по расследованию немедицинского использования наркотиков . Правительственная комиссия Канады. Архивировано из оригинала 4 апреля 2007 года.
  136. ^ Мандель Дж. «Мифические корни политики США в отношении наркотиков - солдатская болезнь и наркоманы в гражданской войне». Архивировано из оригинала 5 апреля 2007 года.
  137. ^ «Болезнь солдат — историческая мистификация?». iPromote Media Inc., 2006. Архивировано из оригинала 27 сентября 2007 года.
  138. ^ Вингер Дж., Хёрш С.Р., Кейси К.Л., Вудс Дж.Х. (май 2002 г.). «Относительная усиливающая сила трех антагонистов N-метил-D-аспартата с разным началом действия». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 301 (2): 690–7. дои : 10.1124/jpet.301.2.690. PMID  11961074. S2CID  17860947.
  139. ^ «Легкое домашнее лечение морфием». Сухопутный ежемесячный журнал . 35 (205): 14. 1900. Архивировано из оригинала 1 февраля 2014 года.
  140. ^ Галланд Дж.М., Робинсон Р. (1925). «Конституция кодеина и тебаина». Мемуары и труды Литературно-философского общества Манчестера . 69 : 79–86.
  141. ^ Дикман С. (3 октября 2003 г.). «Маршалл Д. Гейтс, химик, впервые синтезировавший морфий, умер». Пресс-релиз . Университет Рочестера. Архивировано из оригинала 1 декабря 2010 года.
  142. ^ Байер I (июль 1987 г.). «[Янош Кабай и процесс маковой соломки. Память к 50-летию со дня его смерти]». Акта Фармасьютика Хунгарика . 57 (3–4): 105–10. ПМИД  3314338.
  143. ^ Чжу В., Кадет П., Баггерман Г., Мантионе К.Дж., Стефано ГБ (декабрь 2005 г.). «Лейкоциты человека синтезируют морфин: модуляция CYP2D6». Журнал иммунологии . 175 (11): 7357–62. дои : 10.4049/jimmunol.175.11.7357 . ПМИД  16301642.
  144. ^ «Anlage III (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel» [Приложение III (к § 1 абзацу 1) реализуемые и отпускаемые по рецепту наркотики]. Bundesamt für Justiz (Федеральное управление юстиции) (на немецком языке). Архивировано из оригинала 28 апреля 2014 года.
  145. ^ «Закон о злоупотреблении наркотиками 1975 года, часть 2» . 13 января 2022 года. Архивировано из оригинала 27 января 2021 года.
  146. ^ 82 ФР 51293
  147. ^ «Список наркотических средств, находящихся под международным контролем» (PDF) . Желтый список (PDF) (50-е изд.): 5 марта 2011 г. Архивировано (PDF) из оригинала 22 декабря 2014 г.
  148. ^ Мойни Дж., Кенитцер Дж., ЛоГальбо А. (1 января 2021 г.), Мойни Дж., Кенитцер Дж., ЛоГальбо А. (ред.), «Глава 22 - Опиоидная эпидемия», Глобальная чрезвычайная ситуация с психическими расстройствами , Academic Press, стр. 401– 418, номер домена : 10.1016/B978-0-323-85837-3.00019-4, ISBN 978-0-323-85837-3, S2CID  236695938 , получено 11 января 2024 г.
  149. ^ "Морфия | Определение Морфии по Lexico" . Лексико-словари | Английский . Архивировано из оригинала 4 августа 2020 года . Проверено 14 сентября 2019 г.
  150. ^ Миллер Р.Л. (1 января 2002 г.). Энциклопедия наркотиков, вызывающих привыкание. Издательская группа Гринвуд . п. 306. ИСБН 978-0-313-31807-8.
  151. ^ Милани Б. Шолтен (3-е изд.). Швейцария: Всемирная организация здравоохранения. стр. 1–22. Архивировано из оригинала 5 июня 2018 года . Проверено 17 января 2018 г.
  152. ^ Хьюман Райтс Вотч (2 июня 2011 г.). «Глобальное состояние лечения боли; доступ к паллиативной помощи как право человека». Хьюман Райтс Вотч . Проверено 27 января 2020 г. .
  153. ^ Макнил-младший, генеральный директор (10 сентября 2007 г.). «Наркотики запрещены, многие бедняки мира страдают от боли». Газета "Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 11 мая 2011 года . Проверено 11 сентября 2007 г.

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы, связанные с морфием.