Эффект первого прохождения (также известный как метаболизм первого прохождения или пресистемный метаболизм ) представляет собой явление метаболизма лекарственного средства в определенном месте организма, которое приводит к снижению концентрации активного лекарственного средства до того, как оно достигнет места действия или системного метаболизма. циркуляция. [1] [2] Эффект больше всего связан с пероральным приемом лекарств, но некоторые лекарства все еще подвергаются метаболизму первого прохождения, даже если они доставлены альтернативным путем (например, внутривенно, внутримышечно и т. д.). [3] В ходе этого метаболизма препарат теряется в процессе всасывания, который обычно связан с печенью и стенками кишечника. Печень является основным местом эффекта первого прохождения; однако он также может возникать в легких, сосудистой сети или других метаболически активных тканях организма. Известными препаратами, которые испытывают значительный эффект первого прохождения, являются бупренорфин , хлорпромазин , циметидин , диазепам , этанол (употребление алкоголя), имипрамин , инсулин , лидокаин , мидазолам , морфин , петидин , пропранолол и тетрагидроканнабинол (ТГК). Метаболизм первого прохождения не следует путать с метаболизмом фазы I, который представляет собой отдельный процесс.
Метаболизм первого прохождения может происходить в печени (пропранолола, лидокаина, клометиазола и нитроглицерина) или в кишечнике ( бензилпенициллина и инсулина ). [4]
После проглатывания лекарственное средство всасывается в пищеварительной системе и попадает в портальную систему печени . Он переносится через воротную вену в печень , прежде чем достигнет остальной части тела. Печень метаболизирует многие лекарства, иногда до такой степени, что лишь небольшое количество активного лекарства попадает из печени в остальную систему кровообращения . Таким образом, первое прохождение через печень может значительно снизить биодоступность препарата.
Примером препарата, метаболизм которого при первом прохождении является осложнением и недостатком, является противовирусный препарат ремдесивир . Ремдесивир нельзя вводить перорально, поскольку вся доза будет задерживаться в печени, практически не достигая системного кровообращения или не достигая органов и клеток-мишеней (например, клеток, инфицированных SARS-CoV-2 ). [5] [6] По этой причине ремдесивир вводится внутривенно, минуя воротную вену. Однако значительная экстракция из печени все же происходит из-за вторичного метаболизма, при котором часть венозной крови проходит через печеночную воротную вену и гепатоциты.
Четырьмя основными системами, влияющими на эффект первого прохождения лекарственного средства, являются ферменты желудочно -кишечного тракта , ферменты стенки кишечника, бактериальные ферменты и печеночные ферменты.
При разработке лекарств кандидаты на лекарства могут иметь хорошее лекарственное сходство , но не пройти метаболизм первого прохождения, поскольку они биохимически селективны. [ двусмысленный ]
Альтернативные пути введения , такие как инсуффляция , суппозитории , внутривенный , внутримышечный , ингаляционный аэрозольный , трансдермальный или сублингвальный , позволяют избежать эффекта первого прохождения, поскольку они позволяют лекарствам всасываться непосредственно в системный кровоток .
Лекарственные средства с высоким эффектом первого прохождения обычно имеют значительно более высокую пероральную дозу, чем сублингвальная или парентеральная . Существуют заметные индивидуальные различия в пероральной дозе из-за различий в степени метаболизма первого прохождения, часто среди нескольких других факторов. Пероральная биодоступность многих уязвимых лекарств, по-видимому, увеличивается у пациентов с нарушенной функцией печени. Биодоступность также увеличивается, если одновременно назначается другой препарат, конкурирующий за ферменты метаболизма первого прохождения (например, пропранолол и хлорпромазин ).