Мидазолам , продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Dormicum и Versed , представляет собой бензодиазепиновый препарат, используемый для анестезии и процедурной седации , а также для лечения тяжелого возбуждения . [8] Он вызывает сонливость, уменьшает беспокойство и вызывает антероградную амнезию . [8]
Препарат не приводит человека в бессознательное состояние, он просто вводится в состояние успокоительного. [8] Он также полезен для лечения длительных (длительностью более 5 минут) судорог . [10] Мидазолам можно вводить внутрь , внутривенно , путем инъекции в мышцу , распылением в нос или через щеку . [8] [10] При внутривенном введении он обычно начинает действовать в течение пяти минут; при инъекции в мышцу может потребоваться пятнадцать минут, чтобы начать действовать. [8] Эффект длится от одного до шести часов.
Побочные эффекты могут включать уменьшение усилий по дыханию, низкое кровяное давление и сонливость. [8] После длительного применения может возникнуть толерантность к его воздействию и синдром отмены . [11] Парадоксальные эффекты , такие как повышение активности, могут возникать, особенно у детей и пожилых людей. [11] Имеются данные о риске применения во время беременности, но нет доказательств вреда от однократного приема во время грудного вскармливания . [12] [13] Как и другие бензодиазепины , он действует за счет увеличения активности нейротрансмиттера ГАМК в мозге.
Мидазолам был запатентован в 1974 году и начал использоваться в медицине в 1982 году. [14] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [15] Мидазолам доступен в виде непатентованного препарата . [12] Во многих странах это контролируемое вещество . [8]
Мидазолам иногда используется для купирования продолжительных судорог . Длительное применение для лечения эпилепсии не рекомендуется из-за значительного риска толерантности (что делает мидазолам и другие бензодиазепины неэффективными) и значительного побочного эффекта седации. [16] Преимущество мидазолама заключается в том, что детям его можно вводить за щеку или в нос при острых припадках, включая эпилептический статус . [17] [18] Мидазолам эффективен при эпилептическом статусе или когда внутривенный доступ невозможен, и имеет преимущества, заключающиеся в том, что он растворим в воде, имеет быстрое начало действия и не вызывает метаболического ацидоза из-за носителя пропиленгликоля (что не требуется). из-за его растворимости в воде), что происходит с другими бензодиазепинами. [ нужна цитата ]
К недостаткам можно отнести высокую степень прорывных судорог – из-за короткого периода полувыведения мидазолама – у более чем 50% людей, получавших лечение, а также неэффективность лечения у 14–18% людей с рефрактерным эпилептическим статусом. Толерантность к противосудорожному эффекту развивается быстро, и для сохранения противосудорожного терапевтического эффекта может потребоваться увеличение дозы в несколько раз. При длительном применении могут возникнуть толерантность и тахифилаксия , а период полувыведения может увеличиться до нескольких дней. [11] [19] Буккальный и интраназальный мидазолам может быть легче вводить и более эффективен, чем диазепам , вводимый ректально , при экстренном контроле судорог. [20] [21] [22]
Внутривенное введение мидазолама показано для процедурной седации (часто в сочетании с опиоидами , такими как фентанил ), предоперационной седации, для индукции общей анестезии и для седации людей, находящихся на искусственной вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии . [23] [24] Мидазолам превосходит диазепам в отношении ухудшения памяти при эндоскопических процедурах, но пропофол имеет более быстрое время восстановления и лучший эффект при ухудшении памяти. [25] Это самый популярный бензодиазепин в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) из-за его короткого периода полувыведения в сочетании с его растворимостью в воде и пригодностью для непрерывной инфузии. Однако для долгосрочной седации лоразепам предпочтителен из-за его длительной продолжительности действия [26] , а пропофол имеет преимущества перед мидазоламом при использовании в отделениях интенсивной терапии для седации, например, более короткое время отлучения от груди и более ранняя экстубация трахеи . [27]
Мидазолам иногда используется в отделениях интенсивной терапии новорожденных. При применении у новорожденных требуется дополнительная осторожность ; мидазолам не следует применять дольше 72 часов из-за риска тахифилаксии и возможности развития синдрома отмены бензодиазепинов, а также неврологических осложнений. Болюсных инъекций следует избегать из-за повышенного риска сердечно-сосудистой депрессии, а также неврологических осложнений. [28] Мидазолам также иногда используется у новорожденных, находящихся на искусственной вентиляции легких , хотя предпочтительнее использовать морфин из-за его лучшего профиля безопасности для этого показания. [29]
Седацию с помощью мидазолама можно использовать для снятия тревоги и контроля поведения у детей, проходящих стоматологическое лечение. [30]
Мидазолам в сочетании с антипсихотическими препаратами показан для лечения неотложной шизофрении , когда она связана с агрессивным или неконтролируемым поведением. [31]
На заключительных этапах ухода за больными в конце жизни мидазолам обычно используется в низких дозах путем подкожной инъекции, чтобы помочь при возбуждении, беспокойстве или тревоге в последние часы или дни жизни. [32] В более высоких дозах в течение последних недель жизни мидазолам считается препаратом первой линии в паллиативной постоянной глубокой седативной терапии , когда необходимо облегчить непереносимые страдания, не поддающиеся другим методам лечения, [33] но необходимость в этом возникает редко. . [34]
Пути введения мидазолама могут быть пероральными, интраназальными, буккальными, внутривенными и внутримышечными.
Бензодиазепины требуют особой осторожности при применении у пожилых людей, во время беременности, у детей, у лиц с алкогольной или другой наркозависимостью или у лиц с сопутствующими психическими расстройствами . [35] Дополнительная осторожность необходима у пациентов в критическом состоянии, поскольку может произойти накопление мидазолама и его активных метаболитов. [36] Нарушения функции почек или печени могут замедлять выведение мидазолама, что приводит к пролонгированному и усиленному эффекту. [37] [38] Противопоказания включают гиперчувствительность, острую узкоугольную глаукому, шок, гипотонию или травму головы. Большинство из них являются относительными противопоказаниями.
Побочные эффекты мидазолама у пожилых людей перечислены выше. [11] Люди, испытывающие амнезию как побочный эффект мидазолама, обычно не подозревают, что у них нарушена память, если только они ранее не знали об этом как о побочном эффекте. [39]
Длительное употребление бензодиазепинов связано с длительными нарушениями памяти и демонстрирует лишь частичное восстановление через шесть месяцев после прекращения приема бензодиазепинов. [11] Неясно, наступает ли полное выздоровление после более длительных периодов воздержания. Бензодиазепины могут вызвать или усугубить депрессию. [11] При приеме бензодиазепинов иногда возникает парадоксальное возбуждение, включая ухудшение приступов. Дети и пожилые люди, а также лица, ранее злоупотреблявшие алкоголем, а также лица с историей агрессивного поведения или гнева подвергаются повышенному риску парадоксальных эффектов. [11] Парадоксальные реакции особенно связаны с внутривенным введением. [40] После ночного приема мидазолама остаточные явления «похмелья», такие как сонливость и нарушения психомоторных и когнитивных функций, могут сохраняться и на следующий день. Это может ухудшить способность пользователей безопасно управлять автомобилем и увеличить риск падений и переломов бедра . [41] Могут возникнуть седативный эффект, угнетение дыхания и гипотония из-за снижения систематического сосудистого сопротивления и увеличения частоты сердечных сокращений. [18] [37] Если внутривенно мидазолам вводится слишком быстро, может возникнуть гипотония. «Синдром инфузии мидазолама» может возникнуть в результате приема высоких доз, характеризуется задержкой пробуждения от нескольких часов до нескольких дней после прекращения приема мидазолама и может привести к увеличению продолжительности необходимой респираторной поддержки. [42]
Известно, что у редких восприимчивых людей мидазолам вызывает парадоксальную реакцию — хорошо документированное осложнение при приеме бензодиазепинов. Когда это происходит, человек может испытывать тревогу, непроизвольные движения, агрессивное или агрессивное поведение, неконтролируемый плач или вербальные высказывания и другие подобные эффекты. По-видимому, это связано с измененным состоянием сознания или расторможенностью, вызванной препаратом. Парадоксальное поведение часто не вспоминается пациентом из-за свойств препарата вызывать амнезию. В крайних ситуациях можно назначить флумазенил , чтобы подавить или обратить вспять действие мидазолама. С этой целью также использовались антипсихотические препараты, такие как галоперидол . [43]
Известно, что мидазолам вызывает угнетение дыхания. У здоровых людей 0,15 мг/кг мидазолама может вызвать угнетение дыхания, что, как предполагается, является эффектом на центральную нервную систему (ЦНС). [44] При применении мидазолама в сочетании с фентанилом увеличивается вероятность развития гипоксемии или апноэ. [45]
Хотя частота угнетения/остановки дыхания невелика (0,1–0,5%) при монотерапии мидазоламом в нормальных дозах, [46, 47] одновременное применение с препаратами, действующими на ЦНС, главным образом опиатами-болеутоляющими, может увеличить вероятность развития гипотонии. угнетение дыхания, остановка дыхания и смерть даже при приеме терапевтических доз. [45] [46] [48] [49] Потенциальные лекарственные взаимодействия с участием по крайней мере одного депрессанта ЦНС наблюдались у 84% пользователей мидазолама, которым впоследствии пришлось принимать антагонист бензодиазепинов флумазенил. [50] Таким образом, ожидается, что усилия, направленные на мониторинг взаимодействия лекарств и предотвращение травм от приема мидазолама, окажут существенное влияние на безопасное использование этого препарата. [50]
Мидазолам при приеме в третьем триместре беременности может вызвать риск для новорожденного, включая синдром отмены бензодиазепинов, с возможными симптомами, включая гипотонию , приступы апноэ , цианоз и нарушение метаболических реакций на холодовой стресс. Сообщалось, что симптомы гипотонии и неонатального синдрома отмены бензодиазепинов сохраняются от нескольких часов до месяцев после рождения. [51] Другие неонатальные симптомы абстиненции включают повышенную возбудимость, тремор и желудочно-кишечные расстройства (диарея или рвота). Кормление грудью матерями, принимающими мидазолам, не рекомендуется. [52]
Дополнительная осторожность требуется у пожилых людей, поскольку они более чувствительны к фармакологическому действию бензодиазепинов, медленнее метаболизируют их и более склонны к побочным эффектам, включая сонливость, амнезию (особенно антероградную амнезию ), атаксию, похмельные эффекты, спутанность сознания, и падает. [11]
Зависимость от бензодиазепинов возникает примерно у трети людей, которые принимают бензодиазепины в течение более 4 недель [11] , что обычно приводит к развитию толерантности и синдрому отмены бензодиазепинов при слишком быстром снижении дозы. Инфузии мидазолама могут вызвать толерантность и синдром отмены в течение нескольких дней. Факторы риска развития зависимости включают зависимую личность, использование бензодиазепинов короткого действия, высокую эффективность и длительное использование бензодиазепинов. Симптомы отмены мидазолама могут варьироваться от бессонницы и тревоги до судорог и психоза. Симптомы абстиненции иногда могут напоминать основное состояние человека. Постепенное снижение дозы мидазолама после регулярного применения может свести к минимуму эффекты отмены и рикошета . Толерантность и возникающий в результате синдром отмены могут быть обусловлены снижением регуляции рецепторов и изменениями экспрессии генов рецепторов ГАМК А , что вызывает долгосрочные изменения в функции ГАМКергической нейрональной системы. [11] [53] [54]
Хронические потребители бензодиазепинов, которым назначают мидазолам, испытывают снижение терапевтического эффекта мидазолама из-за толерантности к бензодиазепинам. [42] [55] Длительные инфузии мидазолама приводят к развитию толерантности; если мидазолам назначают в течение нескольких дней или более, может возникнуть синдром отмены. Таким образом, предотвращение синдрома отмены требует постепенного прекращения длительной инфузии, а иногда и дальнейшего снижения дозы пероральных бензодиазепинов длительного действия, таких как клоразепат дикалий . При появлении признаков толерантности к мидазоламу во время седации в отделении интенсивной терапии рекомендуется добавление опиоида или пропофола. Симптомы абстиненции могут включать раздражительность , аномальные рефлексы , тремор , клонус , гипертонус , делирий и судороги , тошноту , рвоту , диарею , тахикардию , гипертензию и тахипноэ . [42] У лиц со значительной зависимостью внезапное прекращение приема препарата может привести к появлению симптомов абстиненции, таких как эпилептический статус .
Передозировка мидазолама считается неотложной медицинской помощью и обычно требует немедленного внимания медицинского персонала. Передозировка бензодиазепинов у здоровых людей редко опасна для жизни при надлежащей медицинской поддержке; однако токсичность бензодиазепинов увеличивается, когда они сочетаются с другими депрессантами ЦНС, такими как алкоголь, опиоиды или трициклические антидепрессанты. Токсичность передозировки бензодиазепинов и риск смерти также повышаются у пожилых людей и лиц с обструктивной болезнью легких или при внутривенном введении. Лечение поддерживающее; Активированный уголь можно использовать в течение часа после передозировки. Противоядием при передозировке мидазолама (или любого другого бензодиазепина) является флумазенил . [37] Несмотря на то, что он эффективен для устранения эффектов бензодиазепинов, в большинстве случаев он не используется, поскольку может вызвать судороги при смешанной передозировке и у лиц с бензодиазепиновой зависимостью. [56] [57]
Симптомы передозировки мидазолама могут включать: [56] [57]
Концентрации мидазолама или его основного метаболита, глюкуронида 1-гидроксимидазолама, можно измерять в плазме, сыворотке или цельной крови для мониторинга безопасности у лиц, получающих препарат терапевтически, для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или для оказания помощи в судебно-медицинское расследование случая смертельной передозировки. У пациентов с нарушением функции почек может наблюдаться удлинение периода полувыведения как исходного препарата, так и его активного метаболита с накоплением этих двух веществ в кровотоке и появлением побочных депрессивных эффектов. [58]
Ингибиторы протеазы , нефазодон , сертралин , грейпфрут , флуоксетин , эритромицин , дилтиазем , кларитромицин тормозят метаболизм мидазолама, приводя к пролонгированному действию. Зверобой , рифапентин , рифампин , рифабутин , фенитоин усиливают метаболизм мидазолама, что приводит к снижению его действия. Седативные антидепрессанты, противоэпилептические препараты, такие как фенобарбитал , фенитоин и карбамазепин , седативные антигистаминные препараты , опиоиды , нейролептики и алкоголь усиливают седативный эффект мидазолама. [11] Мидазолам практически полностью метаболизируется цитохромом P450-3A4 . Прием аторвастатина вместе с мидазоламом приводит к снижению скорости выведения мидазолама. [59] Зверобой снижает уровень мидазолама в крови. [60] Грейпфрутовый сок снижает уровень 3A4 в кишечнике, что приводит к снижению метаболизма и повышению концентрации в плазме. [61]
Мидазолам — бензодиазепин короткого действия для взрослых с периодом полувыведения 1,5–2,5 часа. [9] У пожилых людей, а также маленьких детей и подростков период полувыведения длиннее. [40] [62] Мидазолам метаболизируется в активный метаболит альфа1-гидроксимидазолам. Возрастные нарушения, состояние почек и печени влияют на фармакокинетические факторы мидазолама, а также его активного метаболита. [63] Однако активный метаболит мидазолама является второстепенным и обеспечивает лишь 10 процентов биологической активности мидазолама. Мидазолам плохо всасывается при пероральном приеме: только 50 процентов препарата попадает в кровоток. [11] Мидазолам метаболизируется ферментами цитохрома P450 (CYP) и путем конъюгации с глюкуронидами . Окисление мидазолама является основным метаболитом в микросомах печени человека (HLM). [64] Период полувыведения (T1/2) мидазолама при HLM составляет 3,3 мин. [64] Терапевтические, а также побочные эффекты мидазолама обусловлены его воздействием на рецепторы ГАМК А ; мидазолам не активирует рецепторы ГАМК А напрямую, но, как и другие бензодиазепины, усиливает действие нейромедиатора ГАМК на рецепторы ГАМК А (↑ частота открытия Cl - каналов), что приводит к нервному торможению. Почти все свойства можно объяснить действием бензодиазепинов на рецепторы ГАМК А. В результате проявляются следующие фармакологические свойства: седация, индукция сна, снижение тревоги, антероградная амнезия, миорелаксация и противосудорожное действие. [37]
Мидазолам входит в число примерно 35 бензодиазепинов, используемых в настоящее время в медицине [65] и был синтезирован в 1975 году Уолзером и Фрайером в компании Hoffmann-LaRoche, Inc в США. [66] Было обнаружено, что благодаря своей растворимости в воде он с меньшей вероятностью вызывает тромбофлебит , чем аналогичные препараты. [67] [68] Противосудорожные свойства мидазолама изучались в конце 1970-х годов, но только в 1990-х годах он стал эффективным средством лечения эпилептического судорожного статуса. [69] По состоянию на 2010 год [обновлять]это наиболее часто используемый бензодиазепин в анестезиологической медицине. [70] В неотложной медицине мидазолам стал более популярным, чем другие бензодиазепины, такие как лоразепам и диазепам, поскольку его действие короче, он более эффективен и вызывает меньшую боль в месте инъекции. [65] Мидазолам также становится все более популярным в ветеринарии из-за его водорастворимости. [71] В 2018 году выяснилось, что ЦРУ рассматривало возможность использования мидазолама в качестве «сыворотки правды» для подозреваемых в терроризме в проекте «Лекарства». [72]
Мидазолам доступен в виде непатентованного препарата. [12]
Мидазолам доступен в США в виде сиропа или раствора для инъекций. [73]
Мидазолам торговой марки Дормикум продается компанией «Рош» в виде белых овальных таблеток по 7,5 мг в коробках с двумя или тремя блистерами по 10 таблеток, а также в виде синих овальных таблеток по 15 мг в коробках по две (Дормонид 3x) блистерных полоски по 10 штук. таблетки. Таблетки имеют надпись «Рош» на одной стороне и дозу таблетки на другой. Дормикум также выпускается в виде ампул по 1, 3 и 10 мл в концентрации 5 мг/мл. Другой производитель, Novell Pharmaceutical Laboratories, выпускает его под торговой маркой Милоз в ампулах по 3 и 5 мл. Мидазолам — единственный доступный водорастворимый бензодиазепин. Другой производитель — Roxane Laboratories; препарат в виде раствора для перорального применения, сироп мидазолама HCl, 2 мг/мл, прозрачный, в сиропе от красного до пурпурно-красного цвета, со вкусом вишни. Он становится растворимым, когда раствор для инъекций забуферивается до pH 2,9–3,7. Мидазолам также доступен в жидкой форме. [11] Его можно вводить внутримышечно , [18] внутривенно , [74] интратекально , [75] интраназально , [21] буккально , [76] или перорально . [11]
В Нидерландах мидазолам внесен в список II Закона об опиуме . Мидазолам входит в список IV Конвенции по психотропным веществам . [77] В Соединенном Королевстве мидазолам является контролируемым препаратом Списка 3/класса C. [78] В Соединенных Штатах мидазолам (номер DEA 2884) включен в Список IV Закона о контролируемых веществах как ненаркотический агент с низким потенциалом злоупотребления. [79]
В 2011 году Европейское агентство лекарственных средств (EMA) выдало регистрационное удостоверение на буккальную форму мидазолама, продаваемую под торговой маркой Buccolam. Букколам изначально был одобрен для лечения длительных острых судорожных припадков у людей в возрасте от трех месяцев до 18 лет. Это была первая заявка на получение разрешения на продажу препарата в педиатрических целях . [80] [81]
В некоторых юрисдикциях США этот препарат был введен для использования при казнях посредством смертельной инъекции в сочетании с другими наркотиками. Он был введен вместо пентобарбитала после того, как производитель последнего запретил использование этого препарата для казней. [82] Мидазолам действует как успокаивающее средство, но не может привести осужденного в бессознательное состояние, после чего вводят векурония бромид и хлорид калия , останавливая дыхание и сердце заключенного соответственно. Поскольку осужденного заключенного не лишают сознания, а просто вводят успокоительное, введение векурония бромида и хлорида калия может вызвать у казнимого сильную боль и панику. [83]
Мидазолам использовался как часть коктейля из трех препаратов (бромид векурония и хлорид калия) в тюрьмах Флориды и Оклахомы . [84] Мидазолам также использовался вместе с гидроморфоном в протоколе с двумя препаратами в Огайо и Аризоне . [84]
В октябре 2013 года в штате Флорида мидазолам казнили Уильяма Фредерика Хаппа. [83]
В штате Огайо мидазолам использовался при казни Денниса Макгуайра в январе 2014 года; МакГуайру потребовалось 24 минуты, чтобы умереть после начала процедуры, и в это время он задыхался и, казалось, задыхался, что привело к вопросам о дозировке и времени введения лекарства, а также о выборе лекарств. [85]
Использование мидазолама при казнях стало спорным после того, как осужденный заключенный Клейтон Локетт, по-видимому, пришел в сознание и начал говорить в середине своей казни в 2014 году, когда штат Оклахома попытался казнить его с помощью непроверенной комбинации смертельных инъекций из трех препаратов с использованием 100 мг мидазолама. Сообщается, что тюремные чиновники обсуждали вопрос о доставке его в больницу, прежде чем он был объявлен мертвым от сердечного приступа через 40 минут после начала казни. Наблюдающий врач заявил, что у Локетта разорвалась вена. Неясно, была ли его смерть вызвана одним или несколькими препаратами или проблемой в процедуре введения, а также неясно, какие количества векурония бромида и хлорида калия попали в его организм до того, как казнь была отменена. [86] [87]
По сообщениям СМИ, казнь Рональда Берта Смита в штате Алабама 8 декабря 2016 года пошла наперекосяк [ нужны разъяснения ] вскоре после введения мидазолама, [88] снова поставив под сомнение эффективность препарата. [82]
В октябре 2016 года штат Огайо объявил, что возобновит казни в январе 2017 года с использованием состава мидазолама, векурония бромида и хлорида калия, но это предложение было заблокировано федеральным судьей. [89] [90] 26 июля 2017 года Рональд Филлипс был казнен с помощью коктейля из трех препаратов, включая мидазолам, после того, как Верховный суд отказался предоставить отсрочку. [91] До этого последней казнью в Огайо была казнь Денниса Макгуайра. [92] Адвокаты убийцы Гэри Отта безуспешно оспаривали его казнь в Огайо, утверждая, что мидазолам не может защитить его от серьезной боли при введении других препаратов. Он скончался без происшествий примерно через 14 минут 13 сентября 2017 года. [93]
24 апреля 2017 года в штате Арканзас была произведена двойная казнь 52-летнего Джека Гарольда Джонса и 46-летнего Марселя Уильямса. Арканзас пытался казнить восемь человек до того, как 30 апреля 2017 года у него закончился запас мидазолама. Двое из них были была отсрочена казнь, а еще один, 51-летний Леделл Т. Ли , был казнен 20 апреля 2017 г. [94]
28 октября 2021 года в штате Оклахома казнили 60-летнего заключенного Джона Мэриона Гранта , использовавшего мидазолам в составе коктейля из трех препаратов, через несколько часов после того, как Верховный суд США постановил отменить отсрочку казни для заключенных, приговоренных к смертной казни в Оклахоме. Казнь стала первой в штате с 2015 года. Свидетели казни рассказали, что когда в 16:09 начал поступать первый препарат, мидазолам , у Гранта примерно два десятка раз начались конвульсии и его вырвало . Грант продолжал дышать, и член команды казнителей вытер рвоту с его лица. В 16:15 официальные лица заявили, что Грант был без сознания, а в 16:21 он был объявлен мертвым . [95]
В деле «Глоссип против Гросса» адвокаты трех заключенных из Оклахомы утверждали, что мидазолам не может достичь уровня бессознательного состояния, необходимого для операции, а это означает, что вероятны сильная боль и страдания. Они утверждали, что мидазолам является жестоким и необычным наказанием и, таким образом, противоречит Восьмой поправке к Конституции США . В июне 2015 года Верховный суд США постановил, что им не удалось доказать, что мидазолам жесток и необычен по сравнению с известными доступными альтернативами. [96]
Известно также, что в штате Невада мидазолам используется при казнях. В июле 2018 года один из производителей обвинил госчиновников в получении лекарства под предлогом. Этот инцидент стал первым случаем, когда фармацевтическая компания успешно, хотя и временно, остановила казнь. [97] Предыдущая попытка в 2017 году остановить казнь в штате Аризона со стороны другого производителя наркотиков не увенчалась успехом. [98]
{{cite journal}}
: CS1 maint: DOI inactive as of January 2024 (link)