stringtranslate.com

Флумазенил

Флакон раствора флумазенила для инъекций

Флумазенил (также известный как флумазепил , кодовое название Ro 15-1788 [3] ) представляет собой селективный антагонист рецептора ГАМК А [4], вводимый посредством инъекции, ушного введения или интраназально. Терапевтически он действует как антагонист и антидот бензодиазепинов (особенно в случаях передозировки) посредством конкурентного ингибирования .

Впервые он был охарактеризован в 1981 году [5] и впервые поступил на рынок в 1987 году компанией Hoffmann-La Roche под торговым названием Anexate . Однако одобрение FDA он получил только 20 декабря 1991 года. В 2008 году разработчик потерял свои исключительные патентные права; поэтому в настоящее время доступны дженерики этого препарата. Внутривенный флумазенил в основном используется для лечения передозировки бензодиазепинов и для отмены анестезии. Также было протестировано применение флумазенила в виде сублингвальных пастилок и крема для местного применения. [6] [7]

Медицинское использование

Флумазенил полезен пациентам, которые становятся чрезмерно сонливыми после использования бензодиазепинов для диагностических или терапевтических процедур. [8]

Препарат использовался в качестве противоядия при лечении передозировки бензодиазепинами . [8] Он обращает вспять эффекты бензодиазепинов путем конкурентного ингибирования сайта узнавания бензодиазепина (BZ) в комплексе ГАМК /бензодиазепиновый рецептор. Существует множество осложнений, которые необходимо учитывать при использовании в условиях неотложной помощи . [8] К ним относятся снижение судорожного порога, возбуждение и тревожность. Короткий период полувыведения флумазенила требует многократного приема. Из-за потенциального риска развития симптомов отмены и короткого периода полувыведения препарата пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы предотвратить рецидив симптомов передозировки или неблагоприятных побочных эффектов.

Флумазенил также иногда используется после операции, чтобы обратить вспять седативный эффект бензодиазепинов. Это похоже на применение налоксона для устранения эффекта опиатов и опиоидов после операции. Прием препарата требует тщательного контроля со стороны анестезиолога из-за возможных побочных эффектов и серьезных рисков, связанных с передозировкой. Аналогичным образом, послеоперационный мониторинг также необходим, поскольку флумазенил может маскировать очевидный метаболизм («стирание») препарата после удаления оборудования жизнеобеспечения и мониторинга пациента.

Флумазенил эффективно использовался для лечения передозировок небензодиазепиновых снотворных средств, таких как золпидем , залеплон и зопиклон (также известный как «Z-препараты»). [9]

Он также может быть эффективен для снижения чрезмерной сонливости в дневное время и повышения бдительности при первичной гиперсомнии , такой как идиопатическая гиперсомния . [6]

Препарат также использовался при печеночной энцефалопатии . Он может иметь положительные краткосрочные эффекты у людей с циррозом печени , но нет доказательств долгосрочных преимуществ. [10]

Действие начинается быстро, эффект обычно проявляется в течение одной-двух минут. Пиковый эффект заметен через шесть-десять минут. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 200 мкг каждые 1–2 минуты до появления эффекта, максимум до 3 мг в час. Он доступен в виде прозрачного бесцветного раствора для внутривенных инъекций , содержащего 500 мкг в 5 мл. [ нужна цитата ] Дополнительные дозы могут потребоваться в течение 20–30 минут, если снова появятся признаки передозировки. [11]

Многие бензодиазепины (включая мидазолам ) имеют более длительный период полураспада, чем флумазенил. Таким образом, в случае передозировки может потребоваться повторный прием флумазенила для предотвращения рецидива симптомов после прекращения действия начальной дозы флумазенила. [ нужна цитата ]

Метаболизируется в печени до неактивных соединений, которые выводятся с мочой. У лиц, физически зависимых от бензодиазепинов, при быстром введении флумазенила могут возникнуть симптомы отмены бензодиазепинов , включая судороги .

Не рекомендуется для рутинного применения людям с пониженным уровнем сознания . [12]

Что касается инициатив по обеспечению соблюдения законов о наркотиках, программ контроля утечки и обязательного постмаркетингового наблюдения за нежелательными явлениями, заказы на флумазенил могут инициировать проверку рецептов для выявления случаев злоупотребления бензодиазепинами и клинически значимых побочных реакций, связанных с их использованием. [13]

ПЭТ-радиолиганд

Флумазенил , меченный радиоактивным изотопом углерода-11 , может использоваться в качестве радиолиганда при нейровизуализации с позитронно-эмиссионной томографией для визуализации распределения рецепторов ГАМК А в мозге человека. [14]

Лечение бензодиазепиновой зависимости и толерантности

У пациентов с эпилепсией, у которых появилась толерантность к противосудорожному эффекту бензодиазепинового клоназепама, приступы прекратились в течение нескольких дней после лечения 1,5 мг флумазенила. [15] Аналогичным образом, пациенты, которые зависели от высоких доз бензодиазепинов (средняя доза 333 мг, что эквивалентно диазепаму), смогли стабилизироваться на низкой дозе клоназепама после 7–8 дней лечения флумазенилом. [16]

Флумазенил тестировался в сравнении с плацебо на бензозависимых субъектах. Результаты показали, что типичные эффекты отмены бензодиазепинов были обращены вспять с незначительными симптомами или вообще без них. [17] В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием бензодиазепин-зависимых субъектов также было показано, что флумазенил вызывает значительно меньше симптомов абстиненции, чем физиологический раствор. Кроме того, частота рецидивов была намного ниже во время последующего наблюдения. [18]

Исследования in vitro клеточных линий, культивируемых в тканях, показали, что хроническое лечение флумазенилом усиливает сайт связывания бензодиазепина, где такие рецепторы становятся более многочисленными, а разобщение/снижение уровня ГАМК А прекращается. [19] [20] [21] После длительного воздействия бензодиазепинов рецепторы ГАМК А подавляются и разъединяются. Также наблюдался рост новых рецепторов и восстановление связи после длительного воздействия флумазенила. Считается, что это может быть связано с увеличением синтеза рецепторных белков. [22]

Было обнаружено, что флумазенил более эффективен, чем плацебо, в снижении чувства враждебности и агрессии у пациентов, которые не принимали бензодиазепины в течение 4–266 недель. [23] Это может указывать на роль флумазенила в лечении длительных симптомов отмены бензодиазепинов.

Медленное подкожное введение низких доз флумазенила является безопасной процедурой для пациентов, отказывающихся от долгосрочной зависимости от высоких доз бензодиазепинов. [24] Он имеет низкий риск судорог даже среди тех, кто испытывал судороги при попытке отмены бензодиазепинов. [25]

В Италии золотым стандартом лечения зависимости от высоких доз бензодиазепинов является 8–10 дней медленного введения низких доз флумазенила. [26] Один центр лечения наркозависимости в Италии использовал флумазенил для лечения более 300 пациентов, которые зависели от высоких доз бензодиазепинов (до 70 раз выше, чем традиционно назначаемые), причем врачи были одними из наиболее частых пациентов клиники. [27]

Клиническая фармакология

Флумазенил, производное имидазобензодиазепина, противодействует действию бензодиазепинов на центральную нервную систему. Флумазенил конкурентно ингибирует активность сайта узнавания бензодиазепина в комплексе ГАМК/бензодиазепиновый рецептор . [28] Он также проявляет слабый частичный агонизм к комплексам рецепторов ГАМК А , которые содержат мономеры α6 - типа ; клиническая значимость этого неизвестна. [29]

Флумазенил не противодействует всем эффектам препаратов на центральную нервную систему, влияющим на ГАМК-ергические нейроны иными способами, чем бензодиазепиновые рецепторы (включая этанол, барбитураты и большинство анестетиков), и не обращает вспять эффекты опиоидов. Однако он будет противодействовать действию небензодиазепиновых z-препаратов , таких как золпидем и зопиклон , поскольку они действуют через бензодиазепиновый участок рецептора ГАМК [30] - его использовали для успешного лечения передозировки z-препаратов. [30] [31] [32]

Фармакодинамика

Было показано, что внутривенное введение флумазенила противодействует седативному эффекту , нарушению памяти, психомоторным нарушениям и угнетению дыхания, вызываемым бензодиазепинами у здоровых добровольцев.

Продолжительность и степень устранения седативного эффекта бензодиазепинов зависят от дозы и концентрации флумазенила в плазме.

Доступность

Флумазенил продается по всему миру под различными торговыми марками, такими как Анексат, Ланексат, Мазикон, Ромазикон. В Индии его производят компании Roche Bangladesh Pharmaceuticals и USAN Pharmaceuticals.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  3. ^ Хункелер В., Мёлер Х., Пьери Л., Полк П., Бонетти Э.П., Кумин Р. и др. (апрель 1981 г.). «Селективные антагонисты бензодиазепинов». Природа . 290 (5806): 514–516. Бибкод : 1981Natur.290..514H. дои : 10.1038/290514a0. PMID  6261143. S2CID  4340263.
  4. ^ Уитвам Дж.Г., Амрейн Р. (1 января 1995 г.). «Фармакология флумазенила». Acta Anaesthesiologica Scandinavica. Дополнение . 108 : 3–14. doi :10.1111/j.1399-6576.1995.tb04374.x. PMID  8693922. S2CID  24494744.
  5. ^ Whitwam JG (октябрь 1988 г.). «Флумазенил: антагонист бензодиазепинов». БМЖ . 297 (6655): 999–1000. дои : 10.1136/bmj.297.6655.999. ПМЦ 1834756 . ПМИД  2903780. 
  6. ^ ab Rye DB, Bliwise DL, Parker K, Trotti LM, Saini P, Fairley J и др. (ноябрь 2012 г.). «Модуляция бдительности при первичной гиперсомнии путем эндогенного усиления ГАМКА-рецепторов». Наука трансляционной медицины . 4 (161): 161ра151. doi : 10.1126/scitranslmed.3004685. PMID  23175709. S2CID  44236050.
  7. ^ Номер клинического исследования NCT01183312 «Флумазенил для лечения первичной гиперсомнии» на сайте ClinicalTrials.gov.
  8. ^ abc Goldfrank LR (2002). Токсикологические чрезвычайные ситуации Голдфранка. Нью-Йорк: Медицинское издательство McGraw-Hill. Разделение. ISBN 978-0-07-136001-2.
  9. ^ Нельсон Л.Х., Фломенбаум Н., Голдфранк Л.Р., Хоффман Р.Л., Хоуленд, доктор медицинских наук, Левин Н.А. (2006). Токсикологические чрезвычайные ситуации Голдфранка . Нью-Йорк: МакГроу-Хилл, Медицинский паб. Разделение. ISBN 978-0-07-147914-1.
  10. ^ Го ET, Андерсен ML, Морган М.Ю., Глууд LL (август 2017 г.). «Флумазенил по сравнению с плацебо или отсутствие вмешательства для людей с циррозом печени и печеночной энцефалопатией». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2017 (8): CD002798. дои : 10.1002/14651858.CD002798.pub4. ПМЦ 6483298 . ПМИД  28796283. 
  11. ^ Михич С., Мэйфилд Дж. (2023). «Снотворные и седативные средства». В Брантоне, Л.Л., Ноллманне, Британская Колумбия (ред.). Гудман и Гилман: Фармакологические основы терапии (14-е изд.). МакГроу Хилл. ISBN 978-1-264-25807-9.
  12. ^ Вуд Л.Д., Холл Дж.Б., Шмидт Г.Д. (2005). Принципы интенсивной терапии. МакГроу-Хилл Профессионал. ISBN 978-0-07-141640-5.
  13. ^ Кавано Д.Ф., Уэта Дж., Шанкаранкутти А.К., Перейра Л.Р., де Фрейтас О. (июнь 2009 г.). «Взаимодействие с лекарственными средствами, связанными с мидазоламом: выявление ситуаций риска для безопасности пациентов в бразильской клинической больнице». Журнал безопасности пациентов . 5 (2): 69–74. дои : 10.1097/PTS.0b013e3181a5dafa. PMID  19920444. S2CID  12973546.
  14. ^ Хаммерс А., Кепп М.Дж., Ричардсон, член парламента, Хёрлеманн Р., Брукс DJ, Дункан Дж.С. (июнь 2003 г.). «Связывание флумазенила с серым и белым веществом при неокортикальной эпилепсии с нормальной МРТ. ПЭТ-исследование 44 пациентов». Мозг . 126 (Часть 6): 1300–1318. дои : 10.1093/brain/awg138 . ПМИД  12764053.
  15. ^ Савич I, Виден Л., Стоун-Эландер С. (январь 1991 г.). «Возможность обратить вспять толерантность к бензодиазепинам с помощью флумазенила». Ланцет . 337 (8734): 133–137. дои : 10.1016/0140-6736(91)90799-U. PMID  1670787. S2CID  41180892.
  16. ^ Квальо Г., Паттаро С., Герра Г., Мэтьюсон С., Вербанк П., Де Жарле округ Колумбия, Лугобони Ф (август 2012 г.). «Зависимость от бензодиазепинов в высоких дозах: описание 29 пациентов, получавших инфузию флумазенила и стабилизированных клоназепамом». Психиатрические исследования . 198 (3): 457–462. doi :10.1016/j.psychres.2012.02.008. PMID  22424905. S2CID  28979824.
  17. ^ Герра Г., Джукасто Г., Заимович А., Фертонани Г., Читтолини Б., Аванзини П. и др. (июнь 1996 г.). «Внутривенное введение флумазенила после длительного воздействия лорметазепама на человека: отсутствие ускоренной отмены». Международная клиническая психофармакология . 11 (2): 81–88. дои : 10.1097/00004850-199611020-00002. ПМИД  8803645.
  18. ^ Герра Г, Заимович А, Джусти Ф, Мой Г, Брюэр С (октябрь 2002 г.). «Внутривенное введение флумазенила по сравнению с уменьшением дозы оксазепама при лечении синдрома отмены бензодиазепинов: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Биология наркомании . 7 (4): 385–395. дои : 10.1080/1355621021000005973. PMID  14578014. S2CID  21255719.
  19. ^ Перичич Д., Лазич Дж., Страц Д.С. (август 2005 г.). «Длительное лечение флумазенилом усиливает сайты связывания конвульсантов на рекомбинантных альфа (1) бета (2) гамма (2S) ГАМК (А) рецепторах». Биомедицина и фармакотерапия . 59 (7): 408–414. doi :10.1016/j.biopha.2005.02.003. ПМИД  16084060.
  20. ^ Перичич Д., Язвинчак Ембрек М., Своб Страч Д., Лазич Дж., Сполярич И.Р. (январь 2005 г.). «Усиление сайтов связывания бензодиазепинов после длительного лечения флумазенилом». Европейский журнал фармакологии . 507 (1–3): 7–13. дои : 10.1016/j.ejphar.2004.10.057. ПМИД  15659288.
  21. ^ Перичич Д., Лазич Дж., Ембрек М.Дж., Страч Д.С., Райчан I (декабрь 2004 г.). «Хроническое воздействие на клетки, экспрессирующие рекомбинантные ГАМКА-рецепторы, антагониста бензодиазепина флумазенила увеличивает максимальное количество сайтов связывания бензодиазепина». Естественные науки . 76 (3): 303–317. дои : 10.1016/j.lfs.2004.07.013. ПМИД  15531382.
  22. ^ Язвинчак Ембрек М, Своб Страц Д, Влаинич Дж, Перичич Д (июль 2008 г.). «Роль механизмов транскрипции и трансляции в индуцированной флумазенилом активации рекомбинантных рецепторов ГАМК (А)». Неврологические исследования . 61 (3): 234–241. doi : 10.1016/j.neures.2008.03.005. PMID  18453026. S2CID  9033302.
  23. ^ Саксон Л., Борг С., Хилтунен А.Дж. (август 2010 г.). «Снижение агрессии при отмене бензодиазепинов: эффекты флумазенила». Фармакология, биохимия и поведение . 96 (2): 148–151. дои : 10.1016/j.pbb.2010.04.023. PMID  20451546. S2CID  41351863.
  24. ^ Фаччини М., Леоне Р., Опри С., Казари Р., Резентера С., Морбиоли Л. и др. (октябрь 2016 г.). «Медленная подкожная инфузия флумазенила для лечения длительно употребляющих высокие дозы бензодиазепинов: обзор 214 случаев». Журнал психофармакологии . 30 (10): 1047–1053. дои : 10.1177/0269881116647505. PMID  27166362. S2CID  27167585.
  25. ^ Тамбурин С., Фаччини М., Казари Р., Федерико А., Морбиоли Л., Франчини Э. и др. (октябрь 2017 г.). «Низкий риск судорог при медленной инфузии флумазенила и регулярной противосудорожной профилактике при зависимости от высоких доз бензодиазепина». Журнал психофармакологии . 31 (10): 1369–1373. дои : 10.1177/0269881117714050. PMID  28613124. S2CID  42432213.
  26. ^ Лугобони Ф, Фаччини М, Квальо Дж, Казари Р, Альбиеро А, Пажуско Б (апрель 2011 г.). «Замена агонистов у пациентов с бензодиазепиновой зависимостью в высоких дозах: давайте не будем забывать о важности флумазенила». Зависимость . 106 (4): 853. doi : 10.1111/j.1360-0443.2010.03327.x . ПМИД  21320225.
  27. ^ Лугобони Ф, Леоне Р (июль 2012 г.). «Что нам мешает использовать флумазенил?». Зависимость . 107 (7): 1359. doi : 10.1111/j.1360-0443.2012.03851.x . ПМИД  22509854.
  28. ^ Худ С.Д., Норман А., Хинс Д.А., Меличар Дж.К., Халс Г.К. (февраль 2014 г.). «Бензодиазепиновая зависимость и ее лечение низкими дозами флумазенила». Британский журнал клинической фармакологии . 77 (2): 285–294. дои : 10.1111/bcp.12023. ПМК 4014019 . ПМИД  23126253. 
  29. ^ Хадингем К.Л., Гарретт Э.М., Уоффорд К.А., Бэйн С., Heavens RP, Sirinathsinghji DJ, Whiting PJ (февраль 1996 г.). «Клонирование кДНК, кодирующих альфа-6-субъединицу человеческого рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А, и характеристика фармакологии альфа-6-содержащих рецепторов». Молекулярная фармакология . 49 (2): 253–259. ПМИД  8632757.
  30. ^ аб Гунджа Н (июнь 2013 г.). «Клиническая и судебно-медицинская токсикология Z-препаратов». Журнал медицинской токсикологии . 9 (2): 155–162. дои : 10.1007/s13181-013-0292-0. ПМК 3657020 . ПМИД  23404347. 
  31. ^ Торнтон С.Л., Негус Е, Карстерс С.Д. (ноябрь 2013 г.). «Прием золпидема детьми с кинетикой нулевого порядка при лечении флумазенилом». Детская неотложная помощь . 29 (11): 1204–1206. дои : 10.1097/PEC.0b013e3182aa139c. PMID  24196090. S2CID  34655918.
  32. ^ Лерё П., Дебайёль Г., Де Витте О., Аскенаси Р. (март 1990 г.). «Золпидемовая интоксикация, имитирующая передозировку наркотиков: реакция на флумазенил». Человеческая и экспериментальная токсикология . 9 (2): 105–107. дои : 10.1177/096032719000900209. PMID  2111156. S2CID  34525063.

Другой

Внешние ссылки