stringtranslate.com

Бретазенил

Бретазенил ( Ro16-6028 ) — имидазопирролобензодиазепиновый [1] анксиолитический препарат, полученный из семейства бензодиазепинов и изобретенный в 1988 году. По структуре он наиболее близок к антагонисту ГАМК флумазенилу , хотя его эффекты несколько отличаются. Он классифицируется как высокоактивный бензодиазепин из-за его высокого сродства к связыванию с участками связывания бензодиазепина [2] [3] , где он действует как частичный агонист . [4] Его профиль как частичного агониста и данные доклинических испытаний свидетельствуют о том, что он может иметь сниженный профиль побочных эффектов. [5] В частности, было предложено, что бретазенил вызывает менее сильное развитие толерантности и синдрома отмены . [6] Бретазенил отличается от традиционных 1,4-бензодиазепинов тем, что является частичным агонистом и связывается с субъединицами α1, α2, α3, α4, α5 и α6, содержащими комплексы рецепторов ГАМК А бензодиазепина . 1,4 - бензодиазепины связываются только с комплексами рецепторов ГАМК А бензодиазепина α1 , α2 , α3 и α5 . [ 1 ]

История

Бретазенил изначально был разработан как противотревожное средство и изучался для использования в качестве противосудорожного средства [7] [8], но никогда не был коммерциализирован. Он является частичным агонистом бензодиазепинового участка рецепторов ГАМК А в мозге. Дэвид Натт из Университета Бристоля предложил бретазенил в качестве возможной основы для создания лучшего социального препарата, поскольку он демонстрирует несколько положительных эффектов алкогольной интоксикации, таких как расслабление и общительность, но без плохих эффектов, таких как агрессия, амнезия , тошнота , потеря координации, заболевания печени и повреждение мозга. Эффекты бретазенила также могут быть быстро отменены действием флумазенила , который используется в качестве противоядия при передозировке бензодиазепинов , [9] в отличие от алкоголя, для которого нет эффективного и надежного противоядия . [ необходима цитата ]

Традиционные бензодиазепины связаны с побочными эффектами, такими как сонливость, физическая зависимость и потенциал злоупотребления . Была надежда, что бретазенил и другие частичные агонисты будут улучшением традиционных бензодиазепинов, которые являются полными агонистами, из-за доклинических доказательств того, что их профиль побочных эффектов был меньше, чем у полных агонистов бензодиазепинов. Однако по ряду причин бретазенил и другие частичные агонисты, такие как пазинаклон и абекарнил, не были клинически успешными. Однако продолжаются исследования других соединений с частичными агонистами и соединений, которые являются селективными для определенных подтипов бензодиазепиновых рецепторов ГАМК А. [10]

Толерантность и зависимость

В исследовании на крысах была продемонстрирована перекрестная толерантность между бензодиазепиновым препаратом хлордиазепоксидом и бретазенилом. [11] В исследовании на приматах было обнаружено, что бретазенил способен заменить полный агонист диазепам у приматов, зависимых от диазепама, не вызывая эффектов отмены, что демонстрирует перекрестную толерантность между бретазенилом и агонистами бензодиазепинов, тогда как другие частичные агонисты вызывали синдром отмены. Различия, вероятно, обусловлены различиями во внутренних свойствах между различными частичными агонистами бензодиазепинов. [12] Перекрестная толерантность также была показана между бретазенилом и полными агонистами бензодиазепинов у крыс. [13] У крыс толерантность развивается медленнее к противосудорожным эффектам по сравнению с полным агонистом бензодиазепинового сайта диазепамом. Однако толерантность к противосудорожному эффекту частичного агониста бретазенила развивалась быстрее, чем к имидазенилу . [14]

Фармакология

Бретазенил имеет более широкий спектр действия, чем традиционные бензодиазепины, поскольку, как было показано, он имеет низкое сродство к связыванию с рецепторами α4 и α6 ГАМК А в дополнение к действию на субъединицы α1 , α2 , α3 и α5 , на которые действуют традиционные бензодиазепиновые препараты. Однако частичный агонист имидазенил не действует на эти субъединицы. [15] [16] [17] 0,5 мг бретазенила примерно эквивалентны по своему эффекту на нарушение психомоторной функции 10 мг диазепама. Бретазенил вызывает выраженные седативно-снотворные эффекты при приеме отдельно и в сочетании с алкоголем. Это исследование на людях также показывает, что бретазенил, возможно, более седативный, чем диазепам. Причина неизвестна, но исследование предполагает возможность того, что метаболит полного агониста может образовываться у людей, но не у ранее протестированных животных, или же что существуют значительные различия в популяции бензодиазепиновых рецепторов у животных и людей. [18]

В исследовании на обезьянах было обнаружено, что бретазенил антагонистически действует на эффекты полных агонистов бензодиазепинов. Однако было обнаружено, что бретазенил усиливает эффекты нейростероидов , действующих на нейростероидный связывающий участок рецептора ГАМК А. [19] Другое исследование показало, что бретазенил действовал как антагонист, вызывая симптомы отмены у обезьян, которые были физически зависимы от полного агониста бензодиазепина триазолама . [20]

Частичные агонисты бензодиазепиновых рецепторов были предложены в качестве возможной альтернативы полным агонистам бензодиазепинового сайта для преодоления проблем толерантности , зависимости и отмены , которые ограничивают роль бензодиазепинов в лечении тревоги , бессонницы и эпилепсии . Такие побочные эффекты, по-видимому, менее проблематичны для бретазенила, чем для полных агонистов. [21] Также было обнаружено, что бретазенил имеет меньший потенциал злоупотребления, чем полные агонисты бензодиазепинов, такие как диазепам и алпразолам , [22] [23] однако длительное использование бретазенила все равно может привести к зависимости и привыканию. [ необходима цитата ]

Бретазенил изменяет профиль ЭЭГ сна и вызывает снижение секреции кортизола и значительно увеличивает высвобождение пролактина . [24] Бретазенил обладает эффективными снотворными свойствами, но ухудшает когнитивные способности у людей. Бретазенил вызывает сокращение количества движений между стадиями сна и задерживает переход в фазу быстрого сна . При дозировке 0,5 мг бретазенила фаза быстрого сна сокращается, а фаза 2 сна удлиняется. [25]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Pym LJ, Cook SM, Rosahl T, McKernan RM, Atack JR (ноябрь 2005 г.). «Селективная маркировка нечувствительных к диазепаму рецепторов GABAA in vivo с использованием [3H]Ro 15-4513». British Journal of Pharmacology . 146 (6): 817–25. doi :10.1038/sj.bjp.0706392. PMC  1751217 . PMID  16184188.
  2. ^ Giusti P, Guidetti G, Costa E, Guidotti A (июнь 1991 г.). «Преимущественный антагонизм проконфликтных реакций пентилентетразола отличает класс анксиолитических бензодиазепинов с потенциальным антипаническим действием». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 257 (3): 1062–8. PMID  1675286.
  3. ^ Финн Д.А., Джи К.В. (ноябрь 1993 г.). «Сравнение Ro 16-6028 с «полными агонистами» бензодиазепиновых рецепторов по функции рецептора ГАМКА». Европейский журнал фармакологии . 247 (3): 233–7. дои : 10.1016/0922-4106(93)90190-К. ПМИД  7905829.
  4. ^ Haefely W, Facklam M, Schoch P, Martin JR, Bonetti EP, Moreau JL и др. (1992). «Частичные агонисты бензодиазепиновых рецепторов для лечения эпилепсии, сна и тревожных расстройств». Advances in Biochemical Psychopharmacology . 47 : 379–94. PMID  1324584.
  5. ^ Kunovac JL, Stahl SM (декабрь 1995 г.). «Будущие направления анксиолитической фармакотерапии». Психиатрические клиники Северной Америки . 18 (4): 895–909. doi :10.1016/S0193-953X(18)30030-3. PMID  8748388.
  6. ^ Płaźnik A (1995). «Фармакология толерантности к лигандам бензодиазепиновых рецепторов». Польский журнал фармакологии . 47 (6): 489–99. PMID  8868371.
  7. ^ Cole JC, Rodgers RJ (декабрь 1993 г.). «Этологический анализ эффектов хлордиазепоксида и бретазенила (Ro 16-6028) в приподнятом крестообразном лабиринте у мышей». Поведенческая фармакология . 4 (6): 573–580. doi :10.1097/00008877-199312000-00003. PMID  11224226.
  8. ^ Brabcová R, Kubová H, Velísek L, Mares P (1993). "Влияние бензодиазепина, бретазенила (Ro 16-6028), на ритмическую активность метразола на ЭЭГ: сравнение со стандартными противосудорожными средствами". Epilepsia . 34 (6): 1135–40. doi :10.1111/j.1528-1157.1993.tb02146.x. PMID  8243369. S2CID  24157328.
  9. ^ Nutt DJ (май 2006). «Альтернативы алкоголю — цель психофармакологии?». Журнал психофармакологии . 20 (3): 318–20. doi :10.1177/0269881106063042. PMID  16574703. S2CID  44290147.
  10. ^ Atack JR (май 2005 г.). «Сайт связывания бензодиазепина с рецепторами ГАМК(А) как цель для разработки новых анксиолитиков». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 14 (5): 601–18. doi :10.1517/13543784.14.5.601. PMID  15926867. S2CID  22793644.
  11. ^ Бронсон М. Е. (1993). «Толерантность/перекрестная толерантность к дискриминативным стимульным эффектам хлордиазепоксида и бретазенила». Молекулярная и химическая невропатология . 18 (1–2): 85–98. doi :10.1007/BF03160023. PMID  8385466.
  12. ^ Martin JR, Jenck F, Moreau JL (октябрь 1995 г.). «Сравнение лигандов бензодиазепиновых рецепторов с частичными агонистическими, антагонистическими или частичными обратными агонистическими свойствами при ускорении отмены у беличьих обезьян». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 275 (1): 405–11. PMID  7562578.
  13. ^ Bronson ME (июнь–июль 1995 г.). «Хронический бретазенил вызывает толерантность к хлордиазепоксиду, мидазоламу и абекарнилу». Фармакология, биохимия и поведение . 51 (2–3): 481–90. doi :10.1016/0091-3057(95)00014-N. PMID  7667373. S2CID  26419284.
  14. ^ Auta J, Giusti P, Guidotti A, Costa E (сентябрь 1994 г.). «Имидазенил, частичный положительный аллостерический модулятор рецепторов ГАМК-А, проявляет низкую толерантность и зависимость у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 270 (3): 1262–9. PMID  7932179.
  15. ^ Brown N, Kerby J, Bonnert TP, Whiting PJ, Wafford KA (август 2002 г.). «Фармакологическая характеристика новой линии клеток, экспрессирующих человеческие альфа(4)бета(3)дельта ГАМК(А) рецепторы». British Journal of Pharmacology . 136 (7): 965–74. doi :10.1038/sj.bjp.0704795. PMC 1573424 . PMID  12145096. 
  16. ^ Witkin JM, Acri JB, Gleeson S, Barrett JE (январь 1997). «Блокада поведенческих эффектов бретазенила флумазенилом и ZK 93,426 у голубей». Фармакология, биохимия и поведение . 56 (1): 1–7. doi :10.1016/S0091-3057(96)00120-7. PMID  8981602. S2CID  36088521.
  17. ^ Knoflach F, Benke D, Wang Y, Scheurer L, Lüddens H, Hamilton BJ, et al. (Ноябрь 1996). "Фармакологическая модуляция нечувствительных к диазепаму рекомбинантных рецепторов гамма-аминомасляной кислоты A alpha 4 beta 2 gamma 2 и alpha 6 beta 2 gamma 2". Молекулярная фармакология . 50 (5): 1253–61. PMID  8913357.
  18. ^ van Steveninck AL, Gieschke R, Schoemaker RC, Roncari G, Tuk B, Pieters MS и др. (июнь 1996 г.). «Фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия бретазенила и диазепама с алкоголем». British Journal of Clinical Pharmacology . 41 (6): 565–73. doi :10.1046/j.1365-2125.1996.38514.x. PMC 2042631 . PMID  8799523. 
  19. ^ McMahon LR, France CP (февраль 2006 г.). «Дифференциальные поведенческие эффекты низкоэффективных положительных модуляторов ГАМК-А в сочетании с бензодиазепинами и нейроактивным стероидом у макак-резусов». British Journal of Pharmacology . 147 (3): 260–8. doi :10.1038/sj.bjp.0706550. PMC 1751295 . PMID  16331290. 
  20. ^ Weerts EM, Ator NA, Kaminski BJ, Griffiths RR (сентябрь 2005 г.). «Сравнение поведенческих эффектов бретазенила и флумазенила у павианов, зависимых и не зависящих от триазолама». European Journal of Pharmacology . 519 (1–2): 103–13. doi :10.1016/j.ejphar.2005.06.038. PMID  16129429.
  21. ^ Schoch P, Moreau JL, Martin JR, Haefely WE (1993). «Аспекты структуры и функции бензодиазепиновых рецепторов, имеющие отношение к переносимости и зависимости от лекарств». Симпозиум Биохимического общества . 59 : 121–34. PMID  7910739.
  22. ^ Busto U, Kaplan HL, Zawertailo L, Sellers EM (апрель 1994 г.). «Фармакологические эффекты и склонность к злоупотреблению бретазенилом, диазепамом и алпразоламом у людей». Клиническая фармакология и терапия . 55 (4): 451–63. doi :10.1038/clpt.1994.55. PMID  8162672. S2CID  21357076.
  23. ^ Sellers EM, Kaplan HL, Busto UE и др. (1992). «Ответственность за злоупотребление бретазенилом и другими частичными агонистами». Клиническая нейрофармакология . 15 Suppl 1 Pt A: 409A. doi :10.1097/00002826-199201001-00213. PMID  1354047. S2CID  40095405.
  24. ^ Guldner J, Trachsel L, Kratschmayr C, Rothe B, Holsboer F, Steiger A (ноябрь 1995 г.). «Бретазенил модулирует ЭЭГ сна и ночную секрецию гормонов у нормальных мужчин». Психофармакология . 122 (2): 115–21. doi :10.1007/BF02246085. PMID  8848526. S2CID  34247989.
  25. ^ Gieschke R, Cluydts R, Dingemanse J, De Roeck J, De Cock W (ноябрь 1994 г.). «Эффекты бретазенила по сравнению с золпидемом и плацебо на экспериментально вызванное нарушение сна у здоровых добровольцев». Методы и результаты экспериментальной и клинической фармакологии . 16 (9): 667–75. PMID  7746029.