stringtranslate.com

Отрицательный аллостерический модулятор ГАМКА-рецептора

Отрицательный аллостерический модулятор рецептора ГАМК А представляет собой отрицательный аллостерический модулятор (NAM) или ингибитор рецептора ГАМК А , лиганд-зависимого ионного канала основного ингибирующего нейротрансмиттера γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). [1] [2] Они тесно связаны и схожи с антагонистами рецепторов ГАМК А. [1] [2] Эффекты NAM рецептора GABA A функционально противоположны эффектам положительных аллостерических модуляторов рецептора GABA A (PAM), таких как бензодиазепины , барбитураты и этанол ( алкоголь ). [1] [2] Неселективные NAM рецепторов ГАМК А могут вызывать различные эффекты, включая судороги , нейротоксичность и тревогу , среди прочего. [1] [2]

Селективные НАМ (или « обратные агонисты ») рецепторов ГАМК А , содержащих субъединицу α5 , такие как басмисанил и α5IA , не обладают конвульсивным или анксиогенным действием, но вместо этого проявляют эффекты , улучшающие когнитивные функции и память , или ноотропные эффекты. [3] [4] [5] [6] Они исследуются на предмет лечения когнитивных нарушений при таких состояниях, как синдром Дауна и шизофрения . [4] [5] [6] Кроме того, было обнаружено, что селективные α 5 -субъединицы NAM L-655,708 и MRK-016 , содержащие субъединицу ГАМК А , вызывают у животных быстродействующие антидепрессивные эффекты, аналогичные эффектам антагониста рецептора NMDA. кетамин и представляют интерес для потенциального лечения депрессии . [7] [8] [9] Дополнительные селективные NAM рецептора ГАМК А , содержащие субъединицу α 5 , включают PWZ-029 , Ro4938581 и TB-21007 .

Некоторые лекарства демонстрируют слабую активность NAM рецептора ГАМК А как нецелевую активность , которая ответственна за нежелательные побочные эффекты , такие как тревога , бессонница и судороги . Примеры включают фторхинолоновые антибиотики , такие как ципрофлоксацин , [10] β-лактамные антибиотики, такие как пенициллин , цефтриаксон и имипенем , [10] [11] нестероидные антиандрогены , такие как энзалутамид и апалутамид , [12] и антидепрессант бупропион . [13]

Другие НАМ ГАМК А , в основном неселективные, включают аментофлавон , бемегрид , билобалид , цикутоксин , дильдрин , FG -7142 , фипронил , флуротил , иомазенил , лауданозин , линдан , оэнантотоксин , пентилентетразол , фенилсилатран , пикротоксин , , Ro15-4513 , сармазенил , суритозол , тербекинил , тетраметилендисульфотетрамин (TETS) и ZK-93426 , а также эндогенные нейростероиды дегидроэпиандростерона сульфат (DHEA-S), прегненолона сульфат , эпипрегнанолон и изопрегнанолон . Некоторые природные НАМ рецептора ГАМК А , такие как цикутоксин и пикротоксин, считаются токсинами , в то время как другие НАМ рецептора ГАМК А , такие как дильдрин, фипронил и TETS, используются в качестве пестицидов (например, инсектициды , родентициды ), а другие НАМ рецептора ГАМК А , такие как бемегрид, флуротил и пентилентетразол используются в клинических целях.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abcd Джонстон Джорджия (2005). «Фармакология каналов рецепторов ГАМК (А)». Курс. Фарм. Дес . 11 (15): 1867–85. дои : 10.2174/1381612054021024. ПМИД  15974965.
  2. ↑ abcd Гарри Маевски (29 октября 2009 г.). Фармакология - Том I. Публикации EOLSS. стр. 58–. ISBN 978-1-84826-180-8.
  3. ^ Мартин Л.Дж., Бонин Р.П., Орсер Б.А. (декабрь 2009 г.). «Физиологические свойства и терапевтический потенциал рецепторов альфа5-ГАМКА». Биохим. Соц. Транс . 37 (Часть 6): 1334–7. дои : 10.1042/BST0371334. ПМИД  19909271.
  4. ^ аб Со М.С., Линч Дж.В. (2015). «Селективные модуляторы α5-содержащих ГАМКА-рецепторов и их терапевтическое значение» (PDF) . Цели Curr по борьбе с наркотиками . 16 (7): 735–46. дои : 10.2174/1389450116666150309120235. ПМИД  25751008.
  5. ^ аб Рудольф У, Мёлер Х (2014). «Подтипы рецепторов ГАМКА: терапевтический потенциал при синдроме Дауна, аффективных расстройствах, шизофрении и аутизме». Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол . 54 : 483–507. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-011613-135947. ПМЦ 3997216 . ПМИД  24160694. 
  6. ^ аб Гилл К.М., Грейс А.А. (2014). «Роль агонистов рецепторов α5-ГАМКА в лечении когнитивных нарушений при шизофрении». Курс. Фарм. Дес . 20 (31): 5069–76. дои : 10.2174/1381612819666131216114612. ПМК 4074253 . ПМИД  24345268. 
  7. ^ Думан РС (2018). «Кетамин и антидепрессанты быстрого действия: новая эра в борьбе с депрессией и самоубийством». F1000Рес . 7 : 659. дои : 10.12688/f1000research.14344.1 . ПМЦ 5968361 . ПМИД  29899972. 
  8. ^ Занос П., Томпсон С.М., Думан Р.С., Сарате Калифорния, Гулд Т.Д. (март 2018 г.). «Конвергентные механизмы, лежащие в основе быстрого действия антидепрессантов». Препараты ЦНС . 32 (3): 197–227. doi : 10.1007/s40263-018-0492-x. ПМК 6005380 . ПМИД  29516301. 
  9. ^ Фишелл Дж., Ван Дайк А.М., Кварта М.Д., Легейтс Т.А., Томпсон С.М. (октябрь 2015 г.). «Быстрое антидепрессивное действие и восстановление возбуждающей синаптической силы после хронического стресса с помощью отрицательных модуляторов альфа5-содержащих ГАМКА-рецепторов». Нейропсихофармакология . 40 (11): 2499–509. дои : 10.1038/npp.2015.112. ПМК 4569955 . ПМИД  25900119. 
  10. ^ аб Норман Деланти (27 ноября 2001 г.). Приступы: медицинские причины и лечение. Springer Science & Business Media. стр. 203–. ISBN 978-1-59259-094-0.
  11. ^ Амахин Д.В., Соболева Е.Б., Зайцев А.В. (май 2018 г.). «Цефалоспориновые антибиотики являются слабыми блокаторами синаптической передачи, опосредованной рецептором ГАМКа, в срезах мозга крыс». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 499 (4): 868–874. дои : 10.1016/j.bbrc.2018.04.008. ПМИД  29625107.
  12. ^ Фостер В.Р., Кар Б.Д., Ши Х, Левеск ПК, Обермайер М.Т., Ган Дж., Ареццо Дж.К., Паулин С.С., Динчук Дж.Э., Балог А., Сальвати М.Е., Аттар Р.М., Готтардис М.М. (апрель 2011 г.). «Безопасность лекарств является препятствием для открытия и разработки новых антагонистов андрогенных рецепторов». Предстательная железа . 71 (5): 480–8. дои :10.1002/pros.21263. PMID  20878947. S2CID  24620044.
  13. ^ Томпсон, Джереми М.; Паппу, Аниш; Пандхаре, Акаша; Янсен, Микаэла (2015). «Комплексная модуляция функции рецептора GABAA α1β2γ2 бупропионом». Биофизический журнал . 108 (2): 433а. дои : 10.1016/j.bpj.2014.11.2366 . ISSN  0006-3495.