Передозировка бензодиазепинами ( BZD OD ) описывает прием одного из препаратов класса бензодиазепинов в количествах, превышающих рекомендуемые или обычно применяемые. Наиболее распространенные симптомы передозировки включают угнетение центральной нервной системы (ЦНС), нарушение равновесия, атаксию и невнятную речь. Тяжелые симптомы включают кому и угнетение дыхания . Поддерживающая терапия является основой лечения передозировки бензодиазепинов. Существует антидот, флумазенил , но его использование является спорным. [2]
Смерть от передозировки одного препарата бензодиазепина случается нечасто, [3] особенно после момента госпитализации. [4] Однако комбинации высоких доз бензодиазепинов с алкоголем , барбитуратами , опиоидами или трициклическими антидепрессантами особенно опасны и могут привести к серьезным осложнениям, таким как кома или смерть. В 2013 году бензодиазепины были связаны с 31% из предполагаемых 22 767 случаев смерти от передозировки рецептурных препаратов в Соединенных Штатах. [5] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) впоследствии выпустило предупреждение в черной рамке относительно одновременного использования бензодиазепинов и опиоидов. [6] Бензодиазепины являются одним из наиболее часто назначаемых классов препаратов, [7] и они обычно используются при самоотравлении. [8] [9] За 10 лет в Соединенном Королевстве 1512 смертельных отравлений были приписаны бензодиазепинам с алкоголем или без него. [10] Было показано, что темазепам более токсичен, чем большинство бензодиазепинов. Австралийское исследование (1995) показало, что оксазепам менее токсичен и менее седативен , а темазепам более токсичен и более седативен, чем большинство бензодиазепинов при передозировке. [11]
После острой передозировки бензодиазепина симптомы обычно проявляются быстро, большинство симптомов развиваются в течение 4 часов. [12] Первоначально у пациентов наблюдается легкое или умеренное нарушение функции центральной нервной системы . Первоначальные признаки и симптомы включают интоксикацию, сонливость , диплопию , нарушение равновесия, нарушение двигательной функции, антероградную амнезию , атаксию и невнятную речь. У большинства пациентов с передозировкой чистого бензодиазепина обычно проявляются только эти легкие симптомы со стороны ЦНС. [12] [13] После передозировки бензодиазепина также могут возникнуть парадоксальные реакции, такие как беспокойство , делирий , агрессивность, галлюцинации и агрессия. [14] Иногда также сообщалось о желудочно-кишечных симптомах, таких как тошнота и рвота. [13]
Сообщалось о случаях тяжелой передозировки, и проявляющиеся симптомы могут включать в себя длительную глубокую кому или глубокую циклическую кому, апноэ , угнетение дыхания, гипоксемию , гипотермию , гипотензию , брадикардию , остановку сердца и легочную аспирацию с возможностью летального исхода. [4] [12] [15] [16] [17] [18] Тяжелые последствия редки после передозировки только бензодиазепинов, но тяжесть передозировки значительно увеличивается, если бензодиазепины принимаются в передозировке в сочетании с другими лекарственными средствами. [18] Значительная токсичность может возникнуть после злоупотребления рекреационными наркотиками в сочетании с другими депрессантами ЦНС, такими как опиоиды или алкоголь . [19] [20] [21] [22] Продолжительность симптомов после передозировки обычно составляет от 12 до 36 часов в большинстве случаев. [13] Большинство смертей, связанных с наркотиками, связаны со злоупотреблением героином или другими опиоидами в сочетании с бензодиазепинами или другими препаратами, угнетающими ЦНС. В большинстве случаев фатальной передозировки причиной смерти, скорее всего, является отсутствие толерантности к опиоидам в сочетании с угнетающим действием бензодиазепинов. [23]
Симптомы передозировки , такие как сонливость , возбуждение и атаксия, встречаются у детей гораздо чаще и тяжелее. В тяжелых случаях может также наблюдаться гипотония . [24]
Бензодиазепины имеют широкий терапевтический индекс и, принимаемые отдельно в передозировке, редко вызывают серьезные осложнения или смертельные случаи. [13] [25] Чаще всего пациент, который непреднамеренно принимает дозу, превышающую предписанную, просто чувствует сонливость и засыпает на несколько часов. Бензодиазепины, принимаемые в передозировке в сочетании с алкоголем , барбитуратами , опиоидами , трициклическими антидепрессантами или седативными антипсихотическими средствами , противосудорожными средствами или антигистаминными средствами , особенно опасны. [26] Кроме того, посещения отделения неотложной помощи с участием бензодиазепинов по сравнению с другими седативно-снотворными средствами имеют гораздо более высокие шансы госпитализации, перевода пациента или смерти. [27] В случае алкоголя и барбитуратов, они не только оказывают аддитивный эффект, но и увеличивают сродство связывания бензодиазепинов к месту связывания бензодиазепина , что приводит к очень значительному потенцированию эффектов угнетения ЦНС и дыхания. [28] [29] [30] [31] [32] Кроме того, пожилые люди и люди с хроническими заболеваниями гораздо более уязвимы к смертельной передозировке бензодиазепинами. Смертельные передозировки могут возникнуть у этих людей при относительно низких дозах. [13] [33] [34] [35]
Различные бензодиазепины различаются по своей токсичности, поскольку они вызывают различные уровни седации при передозировке. Британское исследование смертей в 1980-х годах, проведенное в 1993 году, обнаружило, что флуразепам и темазепам чаще участвовали в смертях, связанных с наркотиками, вызывая больше смертей на миллион рецептов, чем другие бензодиазепины. Флуразепам, который сейчас редко назначают в Соединенном Королевстве и Австралии, имел самый высокий индекс смертельной токсичности среди всех бензодиазепинов (15,0), за ним следует темазепам (11,9), по сравнению с бензодиазепинами в целом (5,9), принимаемыми с алкоголем или без него. [36] Австралийское исследование (1995 года) показало, что оксазепам менее токсичен и менее седативен, а темазепам более токсичен и более седативен, чем большинство бензодиазепинов при передозировке. [11] Австралийское исследование (2004) случаев передозировки в период с 1987 по 2002 год показало, что алпразолам , который является наиболее назначаемым бензодиазепином в Австралии и Соединенных Штатах, более токсичен, чем диазепам и три других бензодиазепина, с которыми его сравнивали (алпразолам, диазепам, оксазепам, хлордиазепоксид и клоназепам). Они также сослались на обзор ежегодных отчетов Национальной системы сбора данных Американской ассоциации центров по контролю за отравлениями, в котором показано, что алпразолам был задействован в 34 смертельных преднамеренных самоотравлениях за 10 лет (1992–2001), по сравнению с 30 смертельными преднамеренными самоотравлениями с участием диазепама. [37] В новозеландском исследовании (2003) 200 смертей Зопиклон , агонист бензодиазепиновых рецепторов , имел схожий, хотя и меньший потенциал передозировки по сравнению с Темазепамом , который является наиболее токсичным бензодиазепином. [38]
Бензодиазепины связываются со специфическим бензодиазепиновым рецептором, тем самым усиливая действие нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и вызывая угнетение ЦНС. В ситуациях передозировки этот фармакологический эффект продлевается, что приводит к более серьезному угнетению ЦНС и потенциальной коме [13] или остановке сердца. [15] Кома , связанная с передозировкой бензодиазепинов, может характеризоваться альфа-паттерном с центральным соматосенсорным временем проведения (ЦСЦВ) после стимуляции срединного нерва, которое удлиняется, а N20 рассеивается. Слуховые вызванные потенциалы ствола мозга демонстрируют замедленные межпиковые латентности (IPL) I-III, III-V и IV. Поэтому токсические передозировки бензодиазепинов вызывают удлинение ЦСЦВ и IPL. [39] [40] [41]
Диагностика передозировки бензодиазепинами может быть сложной, но обычно она делается на основе клинической картины пациента и истории передозировки. [13] [42] Получение лабораторного теста на концентрацию бензодиазепинов в крови может быть полезным для пациентов с угнетением ЦНС или комой неизвестного происхождения. Доступные методы измерения концентрации в крови включают тонкослойную хроматографию , газожидкостную хроматографию с масс-спектрометром или без него и радиоиммуноанализ . [13] Однако концентрации бензодиазепинов в крови, по-видимому, не связаны с каким-либо токсикологическим эффектом или не предсказывают клинический исход. Таким образом, концентрации в крови используются в основном для подтверждения диагноза, а не полезны для клинического ведения пациента. [13] [43]
Медицинское наблюдение и поддерживающая терапия являются основой лечения передозировки бензодиазепинов. [16] Хотя бензодиазепины абсорбируются активированным углем , [44] дезактивация желудка активированным углем не приносит пользы при передозировке чистых бензодиазепинов, поскольку риск побочных эффектов перевешивает любую потенциальную пользу от процедуры. Она рекомендуется только в том случае, если бензодиазепины принимались в сочетании с другими препаратами, которым может помочь дезактивация. [45] Промывание желудка (промывание желудка) или промывание всего кишечника также не рекомендуются. [45] Усиление выведения препарата с помощью гемодиализа , гемоперфузии или форсированного диуреза вряд ли будет полезным, поскольку эти процедуры мало влияют на клиренс бензодиазепинов из-за их большого объема распределения и растворимости в липидах . [45] [46]
Поддерживающие меры включают наблюдение за жизненно важными показателями , особенно по шкале комы Глазго и проходимостью дыхательных путей. В случае угнетения дыхания или аспирации легких может потребоваться внутривенный доступ с введением жидкости и поддержание проходимости дыхательных путей с помощью интубации и искусственной вентиляции легких. [45] Поддерживающие меры должны быть приняты до введения любого антагониста бензодиазепина, чтобы защитить пациента как от эффектов отмены, так и от возможных осложнений, возникающих из-за бензодиазепина. Определение возможной преднамеренной передозировки должно рассматриваться с соответствующим вниманием, и должны быть приняты меры предосторожности для предотвращения любых попыток пациента причинить дальнейший вред здоровью. [11] [47] Гипотония корректируется с помощью замены жидкости , хотя катехоламины, такие как норадреналин или дофамин, могут потребоваться для повышения артериального давления . [13] Брадикардия лечится атропином или инфузией норадреналина для увеличения коронарного кровотока и частоты сердечных сокращений . [13]
Флумазенил (Ромазикон) — конкурентный антагонист бензодиазепиновых рецепторов , который может использоваться в качестве антидота при передозировке бензодиазепинов. Однако его применение является спорным, поскольку имеет многочисленные противопоказания. [2] [48] Он противопоказан пациентам, которые длительно принимают бензодиазепины, тем, кто принял вещество, снижающее порог судорожной готовности , или пациентам с тахикардией , расширенным комплексом QRS на ЭКГ , антихолинергическими признаками или судорогами в анамнезе. [49] Из-за этих противопоказаний и возможности возникновения им серьезных побочных эффектов, включая судороги, побочные эффекты на сердце и смерть, [50] [51] в большинстве случаев нет показаний к применению флумазенила при лечении передозировки бензодиазепинов, поскольку риски в целом перевешивают любую потенциальную пользу от приема. [2] [45] Он также не играет никакой роли в лечении неизвестных передозировок. [8] [48] Кроме того, если была достигнута полная защита дыхательных путей, ожидается хороший результат, и поэтому введение флумазенила вряд ли потребуется. [52]
Флумазенил очень эффективен для устранения депрессии ЦНС , связанной с бензодиазепинами, но менее эффективен для устранения угнетения дыхания . [48] Одно исследование показало, что только 10% пациентов с передозировкой бензодиазепинов являются подходящими кандидатами для флумазенила. [48] В этой избранной группе, которая не знакома и передозирует исключительно бензодиазепины, его можно рассматривать. [53] Из-за короткого периода полувыведения продолжительность действия флумазенила обычно составляет менее 1 часа, и может потребоваться прием нескольких доз. [48] Когда показан флумазенил, риски можно уменьшить или избежать путем медленного титрования дозы флумазенила. [47] Из-за рисков и многочисленных противопоказаний флумазенил следует назначать только после обсуждения с врачом-токсикологом . [53] [54]
В шведском исследовании (2003) бензодиазепины были причастны к 39% самоубийств путем отравления наркотиками у пожилых людей в 1992–1996 годах. Нитразепам и флунитразепам составили 90% самоубийств, связанных с бензодиазепинами. В случаях, когда бензодиазепины способствовали смерти, но не были единственной причиной, утопление, как правило, в ванне, было распространенным методом. Бензодиазепины были преобладающим классом наркотиков при самоубийствах в этом обзоре шведских свидетельств о смерти . В 72% случаев бензодиазепины были единственным употребляемым наркотиком. Таким образом, многие смерти, связанные с передозировкой бензодиазепинов, могут быть не прямым результатом токсического воздействия, а либо из-за сочетания с другими препаратами, либо из-за использования в качестве инструмента для самоубийства с использованием другого метода, например, утопления. [55]
В шведском ретроспективном исследовании смертей 1987 года в 159 из 1587 случаев вскрытия были обнаружены бензодиазепины. В 44 из этих случаев причиной смерти были естественные причины или неясные. Остальные 115 смертей были вызваны несчастными случаями (N = 16), самоубийством (N = 60), наркоманией (N = 29) или алкоголизмом (N = 10). При сравнении самоубийств и естественной смерти концентрации как флунитразепама, так и нитразепама (снотворные) были значительно выше среди самоубийц. В четырех случаях бензодиазепины были единственной причиной смерти. [56]
В Австралии исследование 16 смертей, связанных с токсическими концентрациями бензодиазепинов в течение 5 лет, предшествовавших июлю 1994 года, выявило предшествующее естественное заболевание как особенность 11 случаев; 14 случаев были самоубийствами. Случаи, когда другие препараты, включая этанол, способствовали смерти, были исключены. В оставшихся пяти случаях смерть была вызвана исключительно бензодиазепинами. Нитразепам и темазепам были наиболее распространенными обнаруженными препаратами, за которыми следовали оксазепам и флунитразепам. [57] Обзор самоотравлений за 12 месяцев 1976 - 1977 годов в Окленде , Новая Зеландия , показал, что бензодиазепины были причастны в 40% случаев. [58] Британское исследование 1993 года показало, что флуразепам и темазепам имели самое большое количество смертей на миллион рецептов среди лекарств, обычно назначаемых в 1980-х годах. Флуразепам, который в настоящее время редко назначают в Соединенном Королевстве и Австралии, имел самый высокий индекс смертельной токсичности среди всех бензодиазепинов (15,0), за ним следует Темазепам (11,9), по сравнению с 5,9 для бензодиазепинов в целом, принимаемых с алкоголем или без него. [36]
Число смертей от передозировки этизолама растет - например, в отчете Национального реестра Шотландии о смертях, связанных с наркотиками, указано 548 смертей от «уличного» этизолама в 2018 году, что почти вдвое больше, чем в 2017 году (299) и всего через шесть лет после первой зарегистрированной смерти (в 2012 году). 548 смертей составили 45% всех смертей, связанных с наркотиками, в Шотландии в 2018 году. [59]
Форсированный диурез вряд ли принесет пользу в случае передозировки BZD из-за высокой растворимости в липидах и большого объема распределения. Аналогично, нет никакой роли гемодиализа