Эритромицин — антибиотик , используемый для лечения ряда бактериальных инфекций . [1] Сюда входят инфекции дыхательных путей , кожные инфекции , хламидиозы , воспалительные заболевания органов малого таза и сифилис . [1] Его также можно использовать во время беременности для предотвращения стрептококковой инфекции группы B у новорожденных [1] и для улучшения задержки опорожнения желудка . [3] Его можно вводить внутривенно и перорально. [1] После родов обычно рекомендуется наносить глазную мазь для предотвращения глазных инфекций у новорожденного . [4]
Общие побочные эффекты включают спазмы в животе, рвоту и диарею. [1] Более серьезные побочные эффекты могут включать колит Clostridium difficile , проблемы с печенью, удлинение интервала QT и аллергические реакции . [1] Как правило, он безопасен для людей с аллергией на пенициллин . [1] Эритромицин также безопасен для использования во время беременности. [2] Хотя его обычно считают безопасным во время грудного вскармливания , его использование матерью в течение первых двух недель жизни может увеличить риск стеноза привратника у ребенка. [5] [6] Этот риск также возникает, если препарат принимается непосредственно ребенком в этом возрасте. [7] Он относится к семейству антибиотиков макролидов и действует за счет снижения выработки бактериального белка. [1]
Эритромицин был впервые выделен в 1952 году из бактерий Saccharopolyspora erythraea . [1] [8] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9] В 2021 году это было 259-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 1 миллиона рецептов. [10] [11]
Эритромицин можно использовать для лечения бактерий, вызывающих инфекции кожи и верхних дыхательных путей, включая стрептококки , стафилококки , Haemophilus и Corynebacterium . Ниже представлены данные о чувствительности к МИК для нескольких значимых с медицинской точки зрения бактерий: [12]
Благодаря своему стимулирующему эффекту он может быть полезен при лечении гастропареза . Было доказано, что он улучшает пищевую непереносимость у тех, кто находится в критическом состоянии. [13] Внутривенный эритромицин также можно использовать при эндоскопии , чтобы очистить содержимое желудка . [ нужна медицинская ссылка ]
Эритромицин доступен в виде таблеток с энтеросолюбильным покрытием , капсул с замедленным высвобождением, суспензий для перорального применения, глазных растворов, мазей, гелей, капсул с энтеросолюбильным покрытием, таблеток без энтеросолюбильного покрытия, капсул без энтеросолюбильного покрытия и для инъекций. Для перорального применения доступны следующие комбинации эритромицина: [14]
Для инъекции доступны следующие комбинации: [14]
Для офтальмологического применения:
Желудочно-кишечные расстройства, такие как диарея , тошнота , боли в животе и рвота , очень распространены, поскольку эритромицин является агонистом мотилина . [16]
Более серьезные побочные эффекты включают аритмию с удлиненными интервалами QT , включая трепетание-мерцание-мерцание , и обратимую глухоту . Аллергические реакции варьируются от крапивницы до анафилаксии . Холестаз и синдром Стивенса-Джонсона — некоторые другие редкие побочные эффекты, которые могут возникнуть. [17]
Исследования предоставили доказательства как за, так и против связи стеноза привратника с воздействием эритромицина пренатально и постнатально. [18] Воздействие эритромицина (особенно длительные курсы в антимикробных дозах, а также при грудном вскармливании ) связано с повышенной вероятностью стеноза привратника у детей раннего возраста. [19] [20] Эритромицин, используемый при пищевой непереносимости у детей раннего возраста, не был связан с гипертрофическим стенозом привратника. [19]
Эстолат эритромицина связан с обратимой гепатотоксичностью у беременных женщин в виде повышения уровня глутамин-щавелевоуксусной трансаминазы в сыворотке и не рекомендуется во время беременности. Некоторые данные свидетельствуют о аналогичной гепатотоксичности и в других популяциях. [21]
Он также может влиять на центральную нервную систему , вызывая психотические реакции , ночные кошмары и ночную потливость. [22]
Эритромицин метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450 , в частности изоферментами суперсемейства CYP3A . [23] Активность ферментов CYP3A может быть индуцирована или ингибирована некоторыми лекарствами (например, дексаметазоном), что может привести к влиянию на метаболизм многих различных лекарств, включая эритромицин. Если одновременно с эритромицином принимаются другие субстраты CYP3A — препараты, расщепляемые CYP3A, такие как симвастатин (Зокор), ловастатин (Мевакор) или аторвастатин (Липитор), уровни субстратов повышаются, что часто вызывает побочные эффекты. Замеченное лекарственное взаимодействие включает эритромицин и симвастатин, что приводит к повышению уровня симвастатина и потенциальному рабдомиолизу . Другая группа субстратов CYP3A4 — это препараты, применяемые при мигрени, такие как эрготамин и дигидроэрготамин ; их побочные эффекты могут быть более выраженными, если сочетается с эритромицином. [22]
Более ранние сообщения о случаях внезапной смерти побудили провести исследование на большой когорте, которое подтвердило связь между эритромицином, желудочковой тахикардией и внезапной сердечной смертью у пациентов, также принимающих препараты, которые продлевают метаболизм эритромицина (например, верапамил или дилтиазем ) путем воздействия на CYP3A4. [24] Следовательно, эритромицин не следует назначать людям, принимающим эти препараты или препараты, которые также удлиняют интервал QT . Другие примеры включают терфенадин (Селдан, Селдан-Д), [25] астемизол (Гисманал), [26] цизаприд [27] (Пропульсид, отмененный во многих странах из-за удлинения интервала QT) и пимозид (Орап). [28] Также было показано взаимодействие с теофиллином , который в основном используется при астме. [29]
Эритромицин и доксициклин могут оказывать синергический эффект в сочетании и убивать бактерии ( кишечную палочку) с более высокой эффективностью, чем сумма двух препаратов вместе. Эти синергетические отношения носят временный характер. Примерно через 72 часа соотношение меняется и становится антагонистическим, при этом комбинация двух препаратов в соотношении 50/50 убивает меньше бактерий, чем если бы два препарата вводились отдельно. [30]
Он может изменить эффективность комбинированных пероральных контрацептивов из-за его воздействия на кишечную флору. Обзор показал , что при применении эритромицина с некоторыми пероральными контрацептивами наблюдалось увеличение максимальных сывороточных концентраций и AUC эстрадиола и диеногеста . [31] [32]
Эритромицин является ингибитором системы цитохрома P450, что означает, что он может оказывать быстрое воздействие на уровни других препаратов, метаболизируемых этой системой, например, варфарина . [33]
Эритромицин проявляет бактериостатическую активность или подавляет рост бактерий, особенно в более высоких концентрациях. [34] При связывании с 50-й субъединицей бактериального комплекса рРНК ингибируется синтез белка и последующие структурные и функциональные процессы, имеющие решающее значение для жизни или репликации. [34] Эритромицин препятствует транслокации аминоацилов, предотвращая перенос тРНК , связанной с сайтом A комплекса рРНК, в сайт P комплекса рРНК. [35] Без этой транслокации сайт А остается занятым, поэтому добавление входящей тРНК и присоединенной к ней аминокислоты к образующейся полипептидной цепи ингибируется. [ нужна медицинская ссылка ] Это мешает выработке функционально полезных белков, что является основой этого противомикробного действия. [ нужна медицинская ссылка ]
Эритромицин увеличивает перистальтику кишечника путем связывания с рецептором мотилина , таким образом, он является агонистом рецептора мотилина в дополнение к своим антимикробным свойствам. Поэтому его можно вводить внутривенно в качестве стимулятора опорожнения желудка. [36]
Эритромицин легко инактивируется желудочной кислотой; поэтому все препараты для перорального введения представлены либо в виде энтеросолюбильной оболочки, либо в виде более стабильных солей или сложных эфиров , таких как этилсукцинат эритромицина . Эритромицин очень быстро всасывается и диффундирует в большинство тканей и фагоцитов . Благодаря высокой концентрации в фагоцитах эритромицин активно транспортируется к месту инфекции, где при активном фагоцитозе высвобождаются большие концентрации эритромицина. [37]
Большая часть эритромицина метаболизируется путем деметилирования в печени печеночным ферментом CYP3A4. Основной путь его выведения — с желчью , при этом незначительное количество выводится почками, 2–15% препарата в неизмененном виде. Период полувыведения эритромицина колеблется от 1,5 до 2,0 часов и составляет от 5 до 6 часов у пациентов с терминальной стадией заболевания почек. Уровни эритромицина достигают пика в сыворотке через 4 часа после приема; Пик этилсукцината достигает через 0,5–2,5 часа после приема, но может быть отложен при переваривании с пищей. [38]
Эритромицин проникает через плаценту и попадает в грудное молоко. Американская ассоциация педиатров определила, что эритромицин безопасно принимать во время грудного вскармливания. [39] Было показано, что абсорбция у беременных пациентов варьируется, что часто приводит к более низким уровням, чем у небеременных пациентов. [40] [18]
Эритромицин стандартного качества в основном состоит из четырех родственных соединений, известных как эритромицины A, B, C и D. Каждое из этих соединений может присутствовать в различных количествах и различаться в зависимости от партии. Было обнаружено, что наибольшей антибактериальной активностью обладает эритромицин А, за которым следует эритромицин B. Эритромицины C и D примерно вдвое менее активны, чем эритромицин А. [12] [41] Некоторые из этих родственных соединений были очищены и могут быть изучены и исследованы. индивидуально.
За три десятилетия после открытия эритромицина А и его антимикробной активности было предпринято множество попыток синтезировать его в лаборатории. Наличие 10 стереогенных атомов углерода и нескольких точек четко выраженного замещения сделало полный синтез эритромицина А сложной задачей. [42] Полный синтез структур и предшественников, родственных эритромицинам, таких как 6-дезоксиэритронолид B, был завершен, уступив место возможному синтезу различных эритромицинов и других макролидных противомикробных препаратов. [43] Вудворд успешно завершил синтез эритромицина А. [44] [45] [46]
В 1949 году Абелардо Б. Агилар , филиппинский ученый, отправил несколько образцов почвы своему работодателю в компании Eli Lilly . [47] Агилару удалось выделить эритромицин из продуктов метаболизма штамма Streptomyces erythreus (обозначение изменено на Saccharopolyspora erythraea ), обнаруженного в образцах. Агилар не получил никакой дополнительной похвалы или компенсации за свое открытие. [48]
Ученому якобы была обещана поездка на завод компании в Индианаполисе, но она так и не была выполнена. В письме президенту компании Агилар написал: «Отпуск — это все, о чем я прошу, поскольку я не хочу разрывать связь с великой компанией, которая дала мне чудесный перерыв в жизни». Запрос не был удовлетворен. [49]
Агилар снова обратился к Eli Lilly в 1993 году, запросив гонорары от продаж препарата на протяжении многих лет, намереваясь использовать их для создания фонда для бедных и больных филиппинцев. Эта просьба также была отклонена. Он умер в сентябре того же года. [49]
Компания Lilly подала заявку на патентную защиту на соединение, которая была выдана в 1953 году. [50] Продукт был запущен в коммерческую эксплуатацию в 1952 году под торговой маркой Ilosone (в честь филиппинского региона Илоило , где он был первоначально собран). Эритромицин раньше также назывался илотицином.
Антибиотик кларитромицин был изобретен учеными японской фармацевтической компании Taisho Pharmaceutical в 1970-х годах в результате их усилий по преодолению кислотной нестабильности эритромицина. [51]
Он доступен в виде непатентованного лекарства . [5]
В США в 2014 году цена выросла до семи долларов за таблетку. [52]
В период с 2010 по 2015 год цена на эритромицин выросла трижды: с 24 центов за таблетку в 2010 году до 8,96 доллара в 2015 году. [53] В 2017 году исследование Kaiser Health News показало, что стоимость единицы десятков дженериков удвоилась или даже утроилась. с 2015 по 2016 год увеличение расходов по программе Medicaid. Из-за повышения цен производителями лекарств Medicaid заплатила за эритромицин в среднем на 2 685 330 долларов больше в 2016 году по сравнению с 2015 годом (без учета скидок). [54] К 2018 году цены на дженерики выросли в среднем еще на 5%. [55]
Торговые названия включают Robimycin, E-Mycin, EES Granules, EES-200, EES-400, EES-400 Filmtab, Erymax, Ery-Tab, Eryc, Ranbaxy, Erypar, EryPed, Eryped 200, Eryped 400, Erythrocin Stearate Filmtab, Erythrocot. , E-Base, Erythroped, Илозон, MY-E, Педиамицин, Зинерит, Абботицин, Абботицин-ES, Эрицин, PCE Dispertab, Стимицин, Акнасол и Тилорит.
Эритромицин также используется в уходе за рыбами для « лечения широкого спектра и контроля бактериальных заболеваний ». Слизь тела, грибок во рту, фурункулез, бактериальная болезнь жабр и геморрагическая септицемия — все это примеры бактериальных заболеваний у рыб, которые можно лечить и контролировать с помощью этой терапии. Использование эритромицина в уходе за рыбами в основном ограничивается терапией, направленной на грамположительные бактерии. [56]
Эритромицин обладает прокинетическим действием, поскольку он является не только антибиотиком, но и агонистом рецептора мотилина. [...] При внутривенном введении эритромицин является мощным стимулятором опорожнения желудка среди доступных прокинетических препаратов.
{{cite book}}
: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ); Кирст Х.А., Сайдс Г.Д. (1993). «Глава 28: Эритромицин». В: Брайскиер А., Батцлер Дж. П., Ной Х. К., Тулкенс (ред.). Макролиды . Оксфорд, Великобритания: Арнетт-Блэквелл.