Химическое вещество, которое связывается и активирует биохимический рецептор.
Агонисты, активирующие гипотетические рецепторы
Агонист – это химическое вещество, которое активирует рецептор , вызывая биологический ответ. Рецепторы — это клеточные белки , активация которых заставляет клетку изменять свои текущие действия. Напротив, антагонист блокирует действие агониста, тогда как инверсный агонист вызывает действие, противоположное действию агониста.
Этимология
От греческого αγωνιστής (agōnistēs), участник; чемпион; соперник < αγων (agōn), состязание, бой; напряжение, борьба < αγω (аго), веду, веду, провожу; водить машину
Виды агонистов
Рецепторы могут активироваться либо эндогенными агонистами (такими как гормоны и нейротрансмиттеры ), либо экзогенными агонистами (такими как лекарства ), что приводит к биологическому ответу. Физиологический агонист — это вещество, которое вызывает те же реакции организма, но не связывается с тем же рецептором.
Эндогенный агонист определенного рецептора представляет собой соединение, естественным образом вырабатываемое организмом, которое связывается с этим рецептором и активирует его. Например, эндогенным агонистом рецепторов серотонина является серотонин , а эндогенным агонистом рецепторов дофамина — дофамин . [1]
Полные агонисты связываются с рецептором и активируют его с максимальной реакцией, которую агонист может вызвать на рецепторе. Одним из примеров препарата, который может действовать как полный агонист, является изопротеренол , который имитирует действие адреналина на β-адренорецепторы . Другим примером является морфин , который имитирует действие эндорфинов на мю-опиоидные рецепторы по всей центральной нервной системе . Однако лекарство может действовать как полный агонист в некоторых тканях и как частичный агонист в других тканях, в зависимости от относительного количества рецепторов и различий в связывании рецепторов. [ нужна медицинская ссылка ]
Коагонист работает с другими коагонистами для совместного достижения желаемого эффекта . Активация рецептора NMDA требует связывания коагонистов глутамата , глицина и D-серина. Кальций также может действовать как коагонист рецептора IP3 .
Селективный агонист селективен в отношении определенного типа рецептора. Например, буспирон является селективным агонистом серотонина 5-НТ1А.
Частичные агонисты (такие как буспирон , арипипразол , бупренорфин или норклозапин ) также связывают и активируют данный рецептор, но обладают лишь частичной эффективностью в отношении рецептора по сравнению с полным агонистом, даже при максимальной занятости рецептора. По этой причине для лечения опиатной зависимости используются такие агенты, как бупренорфин , поскольку они оказывают более мягкое воздействие на опиоидные рецепторы с меньшей зависимостью и потенциалом злоупотребления.
Обратный агонист представляет собой агент, который связывается с тем же сайтом связывания рецептора, что и агонист этого рецептора, и ингибирует конститутивную активность рецептора. Обратные агонисты оказывают фармакологический эффект, противоположный агонисту рецептора, а не просто отсутствие агонистического эффекта, как это наблюдается у антагониста . Примером может служить каннабиноидный обратный агонист римонабант .
Суперагонист — это термин , используемый некоторыми для обозначения соединения, которое способно вызывать больший ответ, чем эндогенный агонист целевого рецептора. Можно утверждать, что эндогенный агонист является просто частичным агонистом в этой ткани.
Необратимый агонист — это тип агониста, который постоянно связывается с рецептором посредством образования ковалентных связей. [2] [3]
Смещенный агонист — это агент, который связывается с рецептором, не влияя на тот же путь передачи сигнала. Олицеридин представляет собой агонист мю-опиоидных рецепторов, который, как было описано, функционально селективен в отношении G-белка и вдали от путей β-аррестина2. [4]
Новые результаты, расширяющие традиционное определение фармакологии, демонстрируют, что лиганды могут одновременно вести себя как агонисты и антагонисты одного и того же рецептора, в зависимости от эффекторных путей или типа ткани. Термины, описывающие это явление, — « функциональная селективность », «протеановый агонизм» [5] [6] [7] или селективные модуляторы рецепторов . [8]
Механизм действия
Как упоминалось выше, агонисты могут связываться в разных местах и разными способами в зависимости от типа агониста и типа рецептора. [9] Процесс связывания уникален для отношений рецептор-агонист, но связывание вызывает конформационные изменения и активирует рецептор. [9] [10] Это конформационное изменение часто является результатом небольших изменений заряда или изменений в сворачивании белка при связывании агониста. [10] [11] Двумя примерами, демонстрирующими этот процесс, являются мускариновый рецептор ацетилхолина и рецептор NMDA и их соответствующие агонисты.
Упрощенное изображение механизма связывания агониста с GPCR.
Для мускаринового рецептора ацетилхолина , который представляет собой рецептор, связанный с G-белком [10] (GPCR), эндогенным агонистом является ацетилхолин . Связывание этого нейромедиатора вызывает конформационные изменения, которые распространяют сигнал в клетку. [10] Конформационные изменения являются основным эффектом агониста и связаны с его аффинностью связывания и эффективностью агониста . [9] [12] Другие агонисты, которые связываются с этим рецептором, подпадают под одну из различных категорий агонистов, упомянутых выше, в зависимости от их специфического сродства к связыванию и эффективности.
Упрощенное изображение коагонистов, активирующих рецептор.
Рецептор NMDA является примером альтернативного механизма действия, поскольку для активации рецептору NMDA требуются коагонисты. Вместо того, чтобы просто требовать один специфический агонист, рецептору NMDA требуются как эндогенные агонисты , N-метил-D-аспартат (NMDA), так и глицин . [11] Оба этих коагониста необходимы для индукции конформационных изменений, необходимых для того, чтобы рецептор NMDA мог проходить через ионный канал , в данном случае кальциевый. [11] Аспект, продемонстрированный рецептором NMDA, заключается в том, что механизм или реакция агонистов может блокироваться различными химическими и биологическими факторами. [11] Рецепторы NMDA специфически блокируются ионом магния , если только клетка не испытывает деполяризации . [11]
Эти различия показывают, что агонисты обладают уникальными механизмами действия в зависимости от активированного рецептора и необходимой реакции. [9] [10] Однако цель и процесс в целом остаются неизменными: основной механизм действия требует связывания агониста и последующих изменений конформации, чтобы вызвать желаемый ответ на рецепторе. [9] [12] Этот ответ, как обсуждалось выше, может варьироваться от разрешения потока ионов до активации GPCR и передачи сигнала в клетку . [9] [10]
Активность
Спектр эффективности рецепторных лигандов.
потенция
Активность — это количество агониста, необходимое для получения желаемого ответа. Эффективность агониста обратно пропорциональна значению его половины максимальной эффективной концентрации (EC 50 ). ЕС 50 можно измерить для данного агониста путем определения концентрации агониста, необходимой для того, чтобы вызвать половину максимального биологического ответа агониста. Значение ЕС 50 полезно для сравнения эффективности препаратов с одинаковой эффективностью , вызывающих физиологически сходные эффекты. Чем меньше значение ЕС 50 , тем выше эффективность агониста и тем ниже концентрация лекарственного средства, необходимая для получения максимального биологического ответа.
Терапевтический индекс
Когда лекарство используется в терапевтических целях, важно понимать границу безопасности, которая существует между дозой, необходимой для достижения желаемого эффекта, и дозой, вызывающей нежелательные и, возможно, опасные побочные эффекты (измеряется TD 50 , дозой, вызывающей токсичность). у 50% людей). Это соотношение, называемое терапевтическим индексом , определяется как соотношение TD 50 : ED 50 . В целом, чем уже этот предел, тем больше вероятность того, что препарат вызовет нежелательные эффекты. Терапевтический индекс подчеркивает важность предела безопасности, в отличие от эффективности, при определении полезности лекарства.
^ Руководство Гудмана и Гилмана по фармакологии и терапии. (11-е издание, 2008 г.). стр14. ISBN 0-07-144343-6
^ Де Мей JGR, Compeer MG, Минс MJ (2009). «Эндотелин-1, эндогенный необратимый агонист в поисках аллостерического ингибитора». Мол Селл Фармакол . 1 (5): 246–257.
^ Розенбаум Д.М., Чжан С., Лайонс Дж.А., Холл Р., Арагао Д., Арлоу Д.Х. и др. (январь 2011 г.). «Структура и функция необратимого комплекса агонист-β (2) адренорецепторов». Природа . 469 (7329): 236–240. Бибкод : 2011Natur.469..236R. дои : 10.1038/nature09665. ПМК 3074335 . ПМИД 21228876.
^ ДеВайр С.М., Ямашита Д.С., Ромингер Д.Х., Лю Г., Коуэн С.Л., Грачик Т.М. и др. (март 2013 г.). «Связанный с AG-белком лиганд на мю-опиоидном рецепторе обладает сильным анальгетическим действием и снижает желудочно-кишечную и респираторную дисфункцию по сравнению с морфином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (3): 708–717. дои : 10.1124/jpet.112.201616. PMID 23300227. S2CID 8785003.
^ Кенакин Т. (март 2001 г.). «Обратный, протеан и лиганд-селективный агонизм: вопросы конформации рецептора». Журнал ФАСЭБ . 15 (3): 598–611. CiteSeerX 10.1.1.334.8525 . дои : 10.1096/fj.00-0438rev . PMID 11259378. S2CID 18260817.
^ Урбан Дж.Д., Кларк В.П., фон Застроу М., Николс Д.Е., Кобилка Б., Вайнштейн Х. и др. (январь 2007 г.). «Функциональная селективность и классические концепции количественной фармакологии». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 1–13. дои : 10.1124/jpet.106.104463. PMID 16803859. S2CID 447937.
^ Де Мин А., Матера С., Бок А., Хольце Дж., Клёкнер Дж., Мут М. и др. (апрель 2017 г.). «Новый молекулярный механизм для создания протеанского агонизма рецептора, связанного с G-белком». Молекулярная фармакология . 91 (4): 348–356. дои : 10.1124/моль.116.107276 . ПМИД 28167741.
^ abcde Чжу С., Штейн Р.А., Йошиока С., Ли Ч., Геринг А., Мчаураб Х.С., Гуо Э. (апрель 2016 г.). «Механизм ингибирования и активации рецепторов NMDA». Клетка . 165 (3): 704–714. дои : 10.1016/j.cell.2016.03.028. ПМЦ 4914038 . ПМИД 27062927.
^ ab Strange PG (апрель 2008 г.). «Связывание агониста, аффинность агониста и эффективность агониста на рецепторах, связанных с G-белком». Британский журнал фармакологии . 153 (7): 1353–1363. дои : 10.1038/sj.bjp.0707672. ПМЦ 2437915 . ПМИД 18223670.
