stringtranslate.com

мю-опиоидный рецептор

Активные и неактивные мю-опиоидные рецепторы [5]

Мю -опиоидные рецепторы ( MOR ) представляют собой класс опиоидных рецепторов с высоким сродством к энкефалинам и бета-эндорфину , но низким сродством к динорфинам . Их также называют рецепторами μ( mu )-опиоидного пептида (MOP). Прототипическим агонистом мю-опиоидных рецепторов является морфин , основной психоактивный алкалоид опия , в честь которого был назван рецептор, где мю — первая буква Морфея , тезки соединения в оригинальном греческом языке. Это ингибирующий рецептор, связанный с G-белком , который активирует субъединицу G i альфа , ингибируя активность аденилатциклазы , снижая уровень цАМФ .

Состав

Структура неактивного мю-опиоидного рецептора была определена с помощью антагонистов β-ФНА [6] и алвимопана . [7] Также доступны многие структуры активного состояния, включая агонисты, включая DAMGO , [8] β-эндорфин , [9] фентанил и морфин . [10] Структура с агонистом BU72 имеет самое высокое разрешение, [11] но содержит необъяснимые особенности, которые могут быть экспериментальными артефактами . [12] [13] Этот большой объем доказательств позволил разработать структурно-ориентированный новый класс опиоидов с функциональной селективностью . [14]

Варианты сращивания

Три варианта мю-опиоидного рецептора хорошо охарактеризованы, хотя полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией выявила до 10 полных вариантов сплайсинга у людей. [15] [16] [17]

Расположение

Они могут существовать либо пресинаптически, либо постсинаптически в зависимости от типа клеток.

Мю-опиоидные рецепторы существуют в основном пресинаптически в периакведуктальной серой области и в поверхностных дорсальных рогах спинного мозга (в частности, в желатинозной субстанции Роландо ). Другие области, где они были расположены, включают внешний плексиформный слой обонятельной луковицы , прилежащее ядро , в нескольких слоях коры головного мозга и в некоторых ядрах миндалевидного тела , а также ядро ​​одиночного тракта.

Некоторые MOR также обнаруживаются в кишечном тракте. Активация этих рецепторов подавляет перистальтическое действие, вызывающее запор - основной побочный эффект ?-агонистов. [21]

Активация

MOR может опосредовать острые изменения возбудимости нейронов посредством подавления пресинаптического высвобождения ГАМК . Активация MOR приводит к разным эффектам на дендритные шипики в зависимости от агониста и может быть примером функциональной селективности μ-рецептора. [22] Физиологическая и патологическая роль этих двух различных механизмов еще предстоит выяснить. Возможно, оба могут быть вовлечены в опиоидную зависимость и вызванные опиоидами нарушения когнитивных функций.

Активация мю-опиоидного рецептора агонистом, таким как морфин , вызывает аналгезию , седативный эффект , незначительное снижение артериального давления , зуд , тошноту , эйфорию , снижение дыхания , миоз (сужение зрачков) и снижение перистальтики кишечника, часто приводящее к запору . Некоторые из этих эффектов, такие как анальгезия, седативный эффект, эйфория, зуд и снижение дыхания, имеют тенденцию уменьшаться при продолжении применения по мере развития толерантности. Миоз и снижение перистальтики кишечника, как правило, сохраняются; к этим эффектам развивается небольшая толерантность.

Каноническая изоформа MOR1 отвечает за индуцированную морфином анальгезию, тогда как альтернативно сплайсированная изоформа MOR1D (посредством гетеродимеризации с рецептором пептида, высвобождающего гастрин ) необходима для индуцированного морфином зуда. [23]

Деактивация

Как и в случае с другими рецепторами, связанными с G-белком , передача сигнала мю-опиоидным рецептором прекращается с помощью нескольких различных механизмов, которые активируются при хроническом применении, что приводит к быстрой тахифилаксии . [24] Наиболее важными регуляторными белками MOR являются β-аррестины, аррестин бета 1 и аррестин бета 2 , [25] [26] [27] и белки RGS RGS4 , RGS9-2 , RGS14 и RGSZ2 . [28] [29]

Длительное или высокие дозы опиоидов также могут привести к задействованию дополнительных механизмов толерантности. Это включает в себя подавление экспрессии гена MOR, поэтому количество рецепторов, представленных на поверхности клетки, фактически уменьшается, в отличие от более кратковременной десенсибилизации, вызываемой β-аррестинами или белками RGS. [30] [31] [32] Еще одной долгосрочной адаптацией к употреблению опиоидов может быть повышение регуляции глутамата и других путей в мозге, которые могут оказывать эффект, противоположный опиоидам, поэтому уменьшают эффекты опиоидных препаратов путем изменения нижестоящих путей, независимо от того, активации МОР. [33] [34]

Толерантность и передозировки

Фатальная передозировка опиоидов обычно возникает из-за брадипноэ , гипоксемии и снижения сердечного выброса ( гипотония возникает из-за расширения сосудов , а брадикардия дополнительно способствует снижению сердечного выброса). [35] [36] [37] Эффект потенцирования возникает при сочетании опиоидов с этанолом , бензодиазепинами , барбитуратами или другими центральными депрессантами , что может привести к быстрой потере сознания и повышенному риску смертельной передозировки. [35] [36]

Быстро развивается значительная толерантность к угнетению дыхания, и толерантные люди могут выдерживать более высокие дозы. [38] Однако толерантность к угнетению дыхания быстро теряется во время отмены и может полностью исчезнуть в течение недели. Многие передозировки случаются у людей, которые возвращаются к предыдущей дозе после потери толерантности после прекращения приема опиоидов. Это подвергает наркоманов, получающих лечение от опиоидной зависимости, большому риску передозировки после освобождения, поскольку они могут быть особенно уязвимы к рецидиву.

Реже известно, что массивные передозировки вызывают циркуляторный коллапс из-за вазодилатации и брадикардии. [39]

Передозировку опиоидов можно быстро обратить вспять с помощью опиоидных антагонистов , наиболее широко используемым примером является налоксон . [35] Опиоидные антагонисты действуют путем конкурентного связывания с мю-опиоидными рецепторами и вытесняют опиоидные агонисты. Могут потребоваться дополнительные дозы налоксона и проводить поддерживающую терапию для предотвращения гипоксического повреждения головного мозга путем мониторинга жизненно важных функций.

Трамадол и тапентадол несут дополнительные риски, связанные с их двойным действием как СИОЗСН , и могут вызывать серотониновый синдром и судороги. Несмотря на эти риски, есть данные, позволяющие предположить, что эти препараты имеют меньший риск угнетения дыхания по сравнению с морфином. [40]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000112038 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000000766 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Жоров Б.С., Анантанараянан В.С. (март 2000 г.). «Модели гомологии мю-опиоидного рецептора с органическими и неорганическими катионами консервативных аспартатов во втором и третьем трансмембранных доменах». Архив биохимии и биофизики . 375 (1): 31–49. дои : 10.1006/abbi.1999.1529. ПМИД  10683246.
  6. ^ Манглик А., Крузе А.С., Кобилка Т.С., Тиан Ф.С., Матисен Дж.М., Сунахара Р.К. и др. (март 2012 г.). «Кристаллическая структура µ-опиоидного рецептора, связанного с антагонистом морфинана». Природа . 485 (7398): 321–326. Бибкод : 2012Natur.485..321M. дои : 10.1038/nature10954. ПМЦ 3523197 . ПМИД  22437502. 
  7. ^ Робертсон М.Дж., Папасерги-Скотт М.М., Хе Ф., Севен А.Б., Мейеровиц Дж.Г., Панова О. и др. (декабрь 2022 г.). «Определение структуры GPCR в неактивном состоянии с универсальным нанотелом». Структурная и молекулярная биология природы . 29 (12): 1188–1195. дои : 10.1038/s41594-022-00859-8. ПМИД  36396979.
  8. ^ Кёль А., Ху Х., Маэда С., Чжан Ю., Цюй К., Пагги Дж. М. и др. (июнь 2018 г.). «Структура комплекса µ-опиоидный рецептор-Gi-белок». Природа . 558 (7711): 547–552. Бибкод : 2018Natur.558..547K. дои : 10.1038/s41586-018-0219-7. ПМК 6317904 . ПМИД  29899455. 
  9. ^ Ван Ю, Чжуан Ю, ДиБерто Дж. Ф., Чжоу XE, Шмитц Г. П., Юань Q и др. (январь 2023 г.). «Структуры всего семейства опиоидных рецепторов человека». Клетка . 186 (2): 413–427.e17. дои : 10.1016/j.cell.2022.12.026 . PMID  36638794. S2CID  255750597.
  10. ^ Чжуан Ю, Ван Ю, Хэ Б, Хэ X, Чжоу XE, Го С и др. (ноябрь 2022 г.). «Молекулярное распознавание морфина и фентанила человеческим мю-опиоидным рецептором». Клетка . 185 (23): 4361–4375.e19. дои : 10.1016/j.cell.2022.09.041 . PMID  36368306. S2CID  253426623.
  11. ^ Хуанг В., Манглик А., Венкатакришнан А.Дж., Лаереманс Т., Файнберг Э.Н., Санборн А.Л. и др. (август 2015 г.). «Структурные данные об активации мю-опиоидных рецепторов». Природа . 524 (7565): 315–321. Бибкод : 2015Natur.524..315H. дои : 10.1038/nature14886. ПМЦ 4639397 . ПМИД  26245379. 
  12. ^ Цзоу Р., Ван X, Ли С., Чан Х.С., Фогель Х., Юань С. (2022). «Роль ионов металлов в передаче сигналов рецептора, связанного с G-белком, и открытии лекарств». WIREs Вычислительная молекулярная наука . 12 (2): e1565. дои : 10.1002/wcms.1565. ISSN  1759-0876. S2CID  237649760.
  13. ^ Манро Т.А. (октябрь 2023 г.). «Повторный анализ кристаллической структуры опиоидного рецептора μ выявил ковалентный аддукт с BU72». БМК Биология . 21 (1): 213. doi : 10.1186/s12915-023-01689-w . ПМЦ 10566028 . ПМИД  37817141. 
  14. ^ Фаузи А., Ван Х., Заиди С.А., ДиБерто Дж.Ф., Че Т., Цюй Q и др. (январь 2023 г.). «Структурный дизайн битопных лигандов мю-опиоидного рецептора». Природа . 613 (7945): 767–774. Бибкод : 2023Natur.613..767F. doi : 10.1038/s41586-022-05588-y. ПМЦ 10328120 . ПМИД  36450356. 
  15. ^ Дортч-Карнс Дж., Рассел К. (январь 2007 г.). «Стимулированное морфием высвобождение оксида азота в водянистой влаге кролика». Экспериментальное исследование глаз . 84 (1): 185–190. дои : 10.1016/j.exer.2006.09.014. ПМК 1766947 . ПМИД  17094965. 
  16. ^ Пан Л, Сюй Дж, Ю Р, Сюй ММ, Пан YX, Пастернак Г.В. (2005). «Идентификация и характеристика шести новых альтернативно сплайсированных вариантов гена мю-опиоидного рецептора человека, Oprm». Нейронаука . 133 (1): 209–220. doi :10.1016/j.neuroscience.2004.12.033. PMID  15893644. S2CID  22410194.
  17. ^ Сюй Дж, Лу З, Нараян А, Ле Рузик ВП, Сюй М, Хункеле А и др. (апрель 2017 г.). «Альтернативно сращенные С-концы мю-опиоидного рецептора влияют на разнообразные действия морфина». Журнал клинических исследований . 127 (4): 1561–1573. дои : 10.1172/JCI88760. ПМК 5373896 . ПМИД  28319053. 
  18. ^ Айзенберг RM (апрель 1994 г.). «TRIMU-5, агонист мю 2-опиоидных рецепторов, стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось». Фармакология, биохимия и поведение . 47 (4): 943–946. дои : 10.1016/0091-3057(94)90300-X. PMID  8029266. S2CID  54354971.
  19. ^ Кадет П., Мантионе К.Дж., Стефано ГБ (май 2003 г.). «Молекулярная идентификация и функциональная экспрессия mu 3, нового альтернативно сплайсированного варианта гена опиатного рецептора человека». Журнал иммунологии . 170 (10): 5118–5123. дои : 10.4049/jimmunol.170.10.5118 . ПМИД  12734358.
  20. ^ Стефано ГБ (июнь 2004 г.). «Эндогенный морфин: роль в оздоровительной медицине». Монитор медицинских наук . 10 (6): ED5. ПМИД  15173675.
  21. ^ Чен В., Чунг Х.Х., Ченг Дж.Т. (март 2012 г.). «Вызванный опиатами запор, связанный с активацией опиоидных μ2-рецепторов тонкой кишки». Всемирный журнал гастроэнтерологии . 18 (12): 1391–1396. дои : 10.3748/wjg.v18.i12.1391 . ПМК 3319967 . ПМИД  22493554. 
  22. ^ Ляо Д., Линь Х., Лоу П.И., Ло Х.Х. (февраль 2005 г.). «Мю-опиоидные рецепторы модулируют стабильность дендритных шипов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (5): 1725–1730. Бибкод : 2005PNAS..102.1725L. дои : 10.1073/pnas.0406797102 . JSTOR  3374498. PMC 545084 . ПМИД  15659552. 
  23. ^ Лю XY, Лю ZC, Сунь Ю.Г., Росс М., Ким С., Цай Ф.Ф. и др. (октябрь 2011 г.). «Однонаправленная перекрестная активация GRPR с помощью MOR1D разделяет зуд и аналгезию, вызванную опиоидами». Клетка . 147 (2): 447–458. дои : 10.1016/j.cell.2011.08.043. ПМК 3197217 . ПМИД  22000021. * Краткое содержание опубликовано в: Драйден, Дж. (13 октября 2011 г.). «Исследователи блокируют зудящий побочный эффект морфина». Вашингтонский университет в Сент-Луисе .
  24. ^ Мартини Л., Уистлер Дж.Л. (октябрь 2007 г.). «Роль десенсибилизации мю-опиоидных рецепторов и эндоцитоза в толерантности и зависимости от морфина». Современное мнение в нейробиологии . 17 (5): 556–564. дои : 10.1016/j.conb.2007.10.004. PMID  18068348. S2CID  29491629.
  25. ^ Цзо Z (сентябрь 2005 г.). «Роль интернализации опиоидных рецепторов и бета-аррестинов в развитии толерантности к опиоидам». Анестезия и анальгезия . 101 (3): 728–734. doi : 10.1213/01.ANE.0000160588.32007.AD . ПМИД  16115983.
  26. ^ Мари Н., Агила Б., Аллуш С. (ноябрь 2006 г.). «Отслеживание опиоидных рецепторов на пути десенсибилизации». Сотовая сигнализация . 18 (11): 1815–1833. doi :10.1016/j.cellsig.2006.03.015. ПМИД  16750901.
  27. ^ ДюПен А, Шен Д, Эрсек М (сентябрь 2007 г.). «Механизмы опиоидной толерантности и гипералгезии». Уход за болью . 8 (3): 113–121. дои : 10.1016/j.pmn.2007.02.004. ПМИД  17723928.
  28. ^ Гарсон Дж., Родригес-Муньос М., Санчес-Бласкес П. (май 2005 г.). «Морфин изменяет избирательную связь между мю-опиоидными рецепторами и специфическими белками RGS в околоводопроводном сером веществе мыши». Нейрофармакология . 48 (6): 853–868. doi :10.1016/j.neuropharm.2005.01.004. PMID  15829256. S2CID  23797166.
  29. ^ Хукс С.Б., Мартемьянов К., Захариу В. (январь 2008 г.). «Роль белков RGS в наркозависимости». Биохимическая фармакология . 75 (1): 76–84. дои : 10.1016/j.bcp.2007.07.045. ПМИД  17880927.
  30. ^ Сирохи С., Диге С.В., Уокер Э.А., Йоберн, Британская Колумбия (ноябрь 2008 г.). «Обезболивающая эффективность фентанила: связь с толерантностью и регуляцией мю-опиоидных рецепторов». Фармакология, биохимия и поведение . 91 (1): 115–120. дои : 10.1016/j.pbb.2008.06.019. ПМЦ 2597555 . ПМИД  18640146. 
  31. ^ Лопес-Хименес Х.Ф., Виларо М.Т., Миллиган Дж. (ноябрь 2008 г.). «Десенсибилизация морфина, интернализация и подавление мю-опиоидного рецептора облегчаются коактивацией рецептора серотонина 5-гидрокситриптамина 2А». Молекулярная фармакология . 74 (5): 1278–1291. дои : 10.1124/моль.108.048272. PMID  18703670. S2CID  6310244.
  32. ^ Краус Дж (июнь 2009 г.). «Регуляция мю-опиоидных рецепторов цитокинами». Границы бионауки . 1 (1): 164–170. дои : 10.2741/e16. ПМИД  19482692.
  33. ^ Гарсиа-Фустер М.Дж., Рамос-Мигель А., Риверо Дж., Ла Харпе Р., Меана Дж.Дж., Гарсиа-Севилья Х.А. (ноябрь 2008 г.). «Регуляция внешних и внутренних путей апоптоза в префронтальной коре у людей, злоупотребляющих опиатами в краткосрочном и долгом периоде». Нейронаука . 157 (1): 105–119. doi : 10.1016/j.neuroscience.2008.09.002. PMID  18834930. S2CID  9022097.
  34. ^ Уэда Х, Уэда М (июнь 2009 г.). «Механизмы, лежащие в основе толерантности и зависимости от морфийных анальгетиков». Границы бионауки . 14 (14): 5260–5272. дои : 10.2741/3596 . ПМИД  19482614.
  35. ^ abc Блок (2017). «Опиоидная токсичность» (PDF) . Клинический ключ . Эльзевир.
  36. ^ аб Хьюз К.Г., МакГрейн С., Пандхарипанд ПП (2012). «Седация в условиях интенсивной терапии». Клиническая фармакология . 4 (53): 53–63. дои : 10.2147/CPAA.S26582 . ПМЦ 3508653 . ПМИД  23204873. 
  37. ^ Шаназари А.А., Аслани З., Рамшини Э., Алаи Х. (2011). «Острое и хроническое действие морфина на сердечно-сосудистую систему и чувствительность барорефлексов при резком повышении артериального давления у крыс». АРИЯ Атеросклероз . 7 (3): 111–117. дои : 10.1016/0277-9536(88)90399-1. ПМК 3347855 . ПМИД  22577457. 
  38. ^ Алжира М.Х., Олофсен Э., Мосс Л., Доббинс Р.Л., Нистерс М., ван Велцен М. и др. (март 2021 г.). «Толерантность к вызванной опиоидами депрессии дыхания у хронических потребителей опиоидов в высоких дозах: модельное сравнение с людьми, ранее не принимавшими опиоиды». Клиническая фармакология и терапия . 109 (3): 637–645. дои : 10.1002/cpt.2027. ПМЦ 7983936 . ПМИД  32865832. 
  39. ^ Кранц MJ, Палмер РБ, Хейни MC (январь 2021 г.). «Сердечно-сосудистые осложнения употребления опиоидов: обзор современного состояния JACC». Журнал Американского колледжа кардиологов . 77 (2): 205–223. дои : 10.1016/j.jacc.2020.11.002 . PMID  33446314. S2CID  231613932.
  40. ^ Хоумс Р.Дж., Воетс М.А., Веркаайк А., Эрдманн В., Лахманн Б. (апрель 1992 г.). «Эффективность и безопасность трамадола по сравнению с морфином при умеренной и тяжелой послеоперационной боли с особым вниманием к угнетению дыхания». Анестезия и анальгезия . 74 (4): 510–514. дои : 10.1213/00000539-199204000-00007. PMID  1554117. S2CID  24530179.

Внешние ссылки