Гидроморфон , также известный как дигидроморфинон и продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Dilaudid , представляет собой морфиновый опиоид , используемый для лечения умеренной и сильной боли . [6] Обычно длительное применение рекомендуется только при боли, вызванной раком . [8] Его можно применять внутрь или путем инъекции в вену , мышцу или под кожу . [6] Эффект обычно начинается в течение получаса и длится до пяти часов. [6] Кокрейновский обзор 2016 года (обновленный в 2021 году) обнаружил небольшую разницу в пользе гидроморфона и других опиоидов при боли при раке. [9]
Общие побочные эффекты включают головокружение, сонливость, тошноту, зуд и запор. [6] Серьезные побочные эффекты могут включать злоупотребление , низкое кровяное давление , судороги , угнетение дыхания и серотониновый синдром . [6] Быстрое снижение дозы может привести к отмене опиоидов . [6] Как правило, использование во время беременности или кормления грудью не рекомендуется. [10] Считается, что гидроморфон действует путем активации опиоидных рецепторов , главным образом в головном и спинном мозге. [6] Гидроморфон в дозе 2 мг внутривенно эквивалентен примерно 10 мг морфина внутривенно. [8]
Гидроморфон был запатентован в 1923 году. [11] Гидроморфон производится из морфина. [12] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [13] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [6] В 2021 году это было 262-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 1 миллиона рецептов. [14] [15]
Побочные эффекты гидроморфона аналогичны побочным эффектам других мощных опиоидных анальгетиков, таких как морфин и героин . Основные опасности гидроморфона включают дозозависимую угнетение дыхания , задержку мочи, бронхоспазм и иногда угнетение кровообращения. [16] Более распространенные побочные эффекты включают дурноту , головокружение , седативный эффект , зуд , запор , тошноту , рвоту , головную боль , потливость и галлюцинации . [16] Эти симптомы часто встречаются у амбулаторных пациентов и у тех, кто не испытывает сильной боли.
Одновременное применение гидроморфона с другими опиоидами, миорелаксантами, транквилизаторами, седативными средствами и общими анестетиками может вызвать значительное усиление угнетения дыхания, прогрессирующего до комы или смерти. Прием бензодиазепинов (таких как диазепам ) в сочетании с гидроморфоном может усилить побочные эффекты, такие как головокружение и трудности с концентрацией внимания. [17] Если требуется одновременное применение этих препаратов, может быть произведена коррекция дозы. [18]
Особая проблема, которая может возникнуть при применении гидроморфона, - это случайное введение вместо морфина из-за путаницы между похожими названиями либо во время выписки рецепта, либо при отпуске препарата. Это привело к нескольким смертельным случаям и призывам распространять гидроморфон в упаковке, совершенно отличной от морфина, чтобы избежать путаницы. [19] [20]
Массивные передозировки редко наблюдаются у лиц, толерантных к опиоидам, но когда они происходят, они могут привести к коллапсу системы кровообращения. Симптомы передозировки включают угнетение дыхания, сонливость, приводящую к коме, а иногда и к смерти, опущение скелетных мышц, учащенное сердцебиение и снижение артериального давления. В больнице людям с передозировкой гидроморфона оказывается поддерживающая помощь, такая как вспомогательная вентиляция легких для подачи кислорода и обеззараживание кишечника с использованием активированного угля через назогастральный зонд. Антагонисты опиоидов, такие как налоксон, также можно назначать одновременно с кислородной добавкой. Налоксон действует, обращая вспять эффекты гидроморфона, и его вводят только при значительном угнетении дыхания и кровообращения. [18]
Тяга к сахару, связанная с употреблением гидроморфона, является результатом резкого падения уровня глюкозы после временной гипергликемии после инъекции или менее глубокого снижения уровня сахара в крови в течение нескольких часов, как и при приеме морфина, героина, кодеина и других опиатов.
Как и другие опиоиды, гидроморфон (особенно при тяжелом хроническом употреблении) часто вызывает временный гипогонадизм или гормональный дисбаланс . [21]
В условиях длительного применения, высоких доз и/или дисфункции почек гидроморфон ассоциировался с нейровозбуждающими симптомами, такими как тремор , миоклонус , возбуждение и когнитивная дисфункция . [22] [23] [24] Эта токсичность меньше, чем у других классов опиоидов, таких как синтетический класс петидина , в частности.
У пользователей гидроморфона могут возникнуть болезненные симптомы, если прием препарата приостановлен. [25] Некоторые люди не переносят симптомы, что приводит к постоянному употреблению наркотиков. [25] Симптомы отмены опиоидов нелегко расшифровать, поскольку существуют различия между поведением, связанным с поиском наркотиков, и истинными эффектами отмены. [26] Симптомы, связанные с отменой гидроморфона, включают: [25] [26] [27]
В клинических условиях чрезмерная секреция слез, зевота и расширение зрачков являются полезными признаками для диагностики синдрома отмены опиоидов. [28] Гидроморфон — быстродействующее обезболивающее; однако действие некоторых составов может длиться до нескольких часов. У пациентов, которые резко прекращают прием этого препарата, могут возникнуть симптомы абстиненции, [27] [29] , которые могут начаться через несколько часов после приема последней дозы гидроморфона и продолжаться до нескольких недель. [25] Симптомы абстиненции у людей, прекративших прием опиоидов, можно контролировать с помощью опиоидов или неопиоидных добавок. [30] Метадон – это опиоид, обычно используемый для такого рода терапии. Однако подбор терапии должен быть индивидуальным для каждого конкретного человека. [31] Метадон также используется для детоксикации у людей, страдающих опиатной зависимостью, например, героином или наркотиками, подобными морфию. [31] Его можно вводить перорально или внутримышечно. Существуют разногласия относительно того, следует ли включать какие-либо опиоиды (например, метадон) в лечение симптомов отмены опиоидов, поскольку эти агенты также могут вызвать рецидив при приостановке терапии. [25] Клонидин является неопиоидной добавкой, которую можно использовать в ситуациях, когда использование опиоидов нежелательно, например, у пациентов с высоким кровяным давлением. [32]
Депрессанты ЦНС, такие как другие опиоиды, анестетики , седативные , снотворные средства , барбитураты , бензодиазепины , фенотиазины , хлоралгидрат , дименгидринат и глутетимид , могут усиливать депрессивное действие гидроморфона . Депрессивный эффект гидроморфона также может усиливаться ингибиторами моноаминоксидазы (ингибиторами МАО), антигистаминными препаратами первого поколения ( бромфенирамин , прометазин , димедрол , хлорфенамин ), бета-блокаторами и алкоголем . При рассмотрении комбинированной терапии следует уменьшить дозу одного или обоих препаратов. [22]
Гидроморфон является полусинтетическим агонистом мю-опиоидов . Будучи гидрогенизированным кетоном морфина, он обладает фармакологическими свойствами, типичными для опиоидных анальгетиков . Гидроморфон и родственные ему опиоиды оказывают основное воздействие на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт . К ним относятся анальгезия , сонливость, помутнение сознания, изменения настроения, эйфория или дисфория , угнетение дыхания, подавление кашля, снижение моторики желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота, повышение давления спинномозговой жидкости, повышение давления желчи и усиление точечного сужения зрачков. [29]
Гидроморфон доступен в форме парентерального, ректального, подкожного и перорального введения, а также может вводиться посредством эпидуральной или интратекальной инъекции. [37] Гидроморфон также вводили через распылитель для лечения одышки , но он не используется в качестве средства контроля боли из-за низкой биодоступности . [38] Также рассматриваются системы трансдермальной доставки для индукции местной анальгезии кожи. [39]
Концентрированные водные растворы гидрохлорида гидроморфона имеют заметно отличающийся показатель преломления от чистой воды, изотонического 9‰ (0,9%) физиологического раствора и т.п., особенно при хранении в прозрачных ампулах и флаконах, могут приобретать легкое прозрачное янтарное обесцвечивание под воздействием света. ; Сообщается, что это не влияет на эффективность раствора, но 14-дигидроморфиноны, такие как гидроморфон, оксиморфон и их родственники, имеют инструкции по защите от света. [40] Ампулы с раствором, в которых образовался осадок, следует выбросить. [40]
Системы интратекальной доставки лекарств с батарейным питанием имплантируются при хронической боли, когда другие варианты исключены, такие как хирургическое вмешательство и традиционная фармакотерапия, при условии, что пациент считается подходящим с точки зрения любых противопоказаний, как физиологических, так и психологических. [41]
Версия гидроморфона с пролонгированным высвобождением (для приема один раз в день) доступна в Соединенных Штатах. [42] Ранее версия гидроморфона с пролонгированным высвобождением, Палладон, была доступна, но была добровольно снята с рынка после того, как в июле 2005 года рекомендация FDA предупредила о высоком потенциале передозировки при приеме с алкоголем. По состоянию на март 2010 года он все еще доступен в Великобритании под торговой маркой Palladone SR, в Непале под торговой маркой Opidol и в большинстве других европейских стран. [43]
Химическая модификация молекулы морфина в гидроморфон приводит к более высокой растворимости в липидах и большей способности преодолевать гематоэнцефалический барьер , обеспечивая более быстрое и полное проникновение в центральную нервную систему. В пересчете на миллиграмм гидроморфон считается в пять раз более эффективным, чем морфин; хотя коэффициент преобразования может варьироваться от 4–8 раз, при типичном клиническом использовании он составляет пять раз. [44] [45] Развитие толерантности также может различаться у разных людей.
Пациентам с нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность при назначении гидроморфона. У лиц с почечной недостаточностью период полувыведения гидроморфона может увеличиваться до 40 часов. Типичный период полувыведения гидроморфона при внутривенном введении составляет 2,3 часа. [46] Пиковые уровни в плазме обычно достигаются через 30–60 минут после перорального приема. [47]
Начало действия гидроморфона при внутривенном введении составляет менее 5 минут и в течение 30 минут после перорального приема (немедленное высвобождение). [38]
В то время как другие опиоиды этого класса, такие как кодеин или оксикодон, метаболизируются с помощью ферментов CYP450, гидроморфон этого не делает. [48] Гидроморфон интенсивно метаболизируется в печени до гидроморфон-3-глюкуронида, который не оказывает обезболивающего действия. Как и в случае с метаболитом морфина, морфин-3-глюкуронидом, повышение уровня гидроморфон-3-глюкуронида может вызывать возбуждающие нейротоксические эффекты, такие как беспокойство, миоклонус и гипералгезия . Пациенты с нарушенной функцией почек и пожилые пациенты подвергаются более высокому риску накопления метаболитов. [49]
Гидроморфон с формулой C 17 H 19 NO 3 и молекулярной массой 285,343, идентичными морфину, можно считать структурным изомером морфина и представляет собой его гидрогенизированный кетон. [50]
Гидроморфон получают из морфина либо путем прямой перегруппировки (путем кипячения спиртового или кислого водного раствора морфина в присутствии платинового или палладиевого катализатора), либо восстановления до дигидроморфина (обычно путем каталитического гидрирования ) с последующим окислением бензофеноном в наличие трет-бутоксида калия или трет-бутоксида алюминия ( окисление Оппенауэра ). 6-кетоновую группу можно заменить метиленовой группой посредством реакции Виттига с получением 6-метилендигидродезоксиморфина , который в 80 раз сильнее морфина. [51]
Превращение морфина в гидроморфон увеличивает его активность и, следовательно, делает гидроморфон примерно в восемь раз сильнее морфина по весу, при прочих равных условиях. [ нужна ссылка ] Изменилась также растворимость в липидах, что способствует более быстрому началу действия гидроморфона и изменению общего профиля абсорбции, распределения, метаболизма и выведения, а также профиля побочных эффектов (в целом, меньше тошноты и зуда). по сравнению с морфином. Полусинтетические опиаты, среди которых гидроморфон и его аналог кодеина гидрокодон являются одними из самых известных и старейших, включают огромное количество наркотиков различной силы и с различиями между собой, как тонкими, так и резкими, что позволяет использовать множество различных вариантов лечения.
Гидроморфон более растворим в воде, чем морфин; следовательно, можно приготовить растворы гидроморфона для доставки лекарственного средства в меньший объем воды. Гидрохлоридная соль растворима в трех частях воды, тогда как грамм гидрохлорида морфина растворяется в 16 мл воды; Для всех обычных целей чистый порошок для больничного использования можно использовать для приготовления растворов практически произвольной концентрации. Когда порошок появился на улице, этот очень малый объем порошка, необходимый для дозы, означает, что передозировка вероятны у тех, кто принимает его за героин или другие порошкообразные наркотики, особенно те, которые были разбавлены перед употреблением. [52]
Гидроморфон получают из морфина путем каталитического гидрирования, а также в следовых количествах в результате метаболизма морфина у человека и других млекопитающих. Иногда он появляется в анализах опийного латекса в очень небольших количествах, по-видимому, образуясь в растении в неизвестном проценте случаев в плохо изученных условиях. [ нужна цитата ]
Было показано, что некоторые бактерии способны превращать морфин в близкородственные лекарства, включая, среди прочего, гидроморфон и дигидроморфин. Бактерия Pseudomonas putida серотипа М10 продуцирует встречающуюся в природе НАДН-зависимую морфинонредуктазу , которая может работать с ненасыщенными 7,8-связями, в результате чего, когда эти бактерии живут в водном растворе, содержащем морфин, образуются значительные количества гидроморфона, т.к. является промежуточным метаболитом в этом процессе; то же самое касается превращения кодеина в гидрокодон. [53]
В ходе экспериментов в результате этого процесса были получены различные концентрации гидроморфона, дигидроморфина, гидроморфинола и оксиморфона . Было обнаружено три пути: от морфина к гидроморфону с дигидроморфином в качестве предпоследнего этапа, от морфина к гидроморфону с морфиноном в качестве предпоследнего этапа и от морфина к гидроморфинолу к гидроморфону.
Гидроморфон был запатентован в 1923 году. [11] Он был представлен на массовом рынке в 1926 году под торговой маркой Дилаудид , [54] что указывает на его происхождение и степень сходства с морфином (посредством лауданума ).
Гидроморфон известен в различных странах мира под торговыми марками Hydal, Dimorphone, Exalgo, Sophidone LP, Dilaudid, Hydrostat, Hydromorfan, Hydromorphan, Hymorphan, Laudicon, Opidol, Palladone, Hydromorph Contin и другими. Версия гидроморфона с расширенным высвобождением, называемая Палладоном, была доступна в течение короткого времени в Соединенных Штатах, прежде чем была добровольно снята с рынка после того, как в июле 2005 года рекомендация FDA предупредила о высоком риске передозировки при приеме с алкоголем. [55] По состоянию на март 2010 года он все еще доступен в Непале под торговой маркой Opidol, в Великобритании под торговой маркой Palladone SR и в большинстве других европейских стран.
С мая 2009 года в Австралии также доступна версия гидроморфона с пролонгированным высвобождением для приема один раз в день под торговой маркой Jurnista. [56]
В Соединенных Штатах главное агентство по контролю над наркотиками, Управление по борьбе с наркотиками, сообщает об увеличении годовых совокупных квот производства гидроморфона с 766 килограммов (1689 фунтов) в 1998 году до 3300 килограммов (7300 фунтов) в 2006 году, а также об увеличении количества рецептов. за это время 289%, примерно с 470 000 до 1 830 000. Квота производства на 2013 год составила 5 968 кг (13 157 фунтов). [57]
Как и все опиоиды, используемые для обезболивания, гидроморфон потенциально вызывает привыкание и внесен в Список II Закона США о контролируемых веществах 1970 года, а также в аналогичных количествах в законах о наркотиках практически всех других стран и внесен в Единый список. Конвенция о наркотических средствах. DEA ASCCN для гидроморфона составляет 9150.
Гидроморфон внесен в немецкий список Betäubungsmittelgesetz как Betäubungsmittel в наиболее ограниченный список лекарственных препаратов; аналогичным образом он контролируется в Австрии (Suchtgift) в рамках SMG и швейцарской BetmG. Закон о злоупотреблении наркотиками 1971 года (Соединенное Королевство) и аналогичные законы Франции, Канады, Австралии, Италии, Чехии, Хорватии, Словении, Швеции, Польши, Испании, Греции, России и других стран аналогичным образом контролируют его, как и нормативные акты практически во всех других странах. страны.
В 2009 году штат Огайо одобрил использование внутримышечной инъекции 500 мг гидроморфона и сверхтерапевтической дозы мидазолама в качестве резервного средства проведения казни посредством смертельной инъекции, когда подходящая вена не может быть найдена для внутривенной инъекции. [58]
Гидроморфон и мидазолам были введены внутривенно во время казни двойного убийцы Джозефа Вуда в Аризоне 24 июля 2014 года. Вуду вводили сильное успокоительное ( хирургическая анестезия ) в течение четырех минут после начала, но потребовалось почти два часа, чтобы перейти к стадии 4 (прекращение дыхания) и смерть. [59]