stringtranslate.com

Таргетная терапия рака легких

Таргетная терапия рака легких подразумевает использование агентов, специально разработанных для избирательного воздействия на молекулярные пути, ответственные за злокачественный фенотип клеток рака легких или в значительной степени определяющие его , и, как следствие этой (относительной) селективности, оказывающих меньшее токсическое воздействие на нормальные клетки.

Большинство предыдущих химиотерапевтических препаратов для лечения рака были (относительно) неселективными по своей активности. Хотя их точные механизмы действия были разнообразными и сложными, они, как правило, работали, повреждая клетки, претерпевающие митоз , что обычно более распространено в злокачественных опухолях, чем в большинстве нормальных тканей. Целевые агенты разработаны так, чтобы быть избирательными в своих эффектах, модулируя активность белков, необходимых и существенных для онкогенеза и поддержания рака, в частности ферментов, управляющих неконтролируемым ростом, ангиогенезом, инвазивностью и метастазированием , характерными для злокачественных опухолей. Повышенная дифференциальная активность обычно приводит к меньшему количеству тревожных побочных эффектов для онкологических пациентов, в частности, к меньшей тошноте , рвоте и гибели клеток в костном мозге и желудочно -кишечном тракте , а также к повышенной эффективности против опухолевых клеток.

Традиционная классификация и лечение рака легких

Рак легких представляет собой чрезвычайно гетерогенное семейство злокачественных новообразований [1], включающее более 50 различных гистологических вариантов, признанных в соответствии с 4-м пересмотром системы типирования Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время наиболее широко используемой схемой классификации рака легких. [2] Поскольку эти варианты имеют различные генетические, биологические и клинические свойства, включая реакцию на лечение, правильная классификация случаев рака легких необходима для обеспечения того, чтобы пациенты с раком легких получали оптимальное лечение. [3] [4]

Примерно 98% случаев рака легких являются карциномой , термином, описывающим злокачественные новообразования, происходящие из трансформированных клеток, проявляющих характеристики эпителия . Около 2% всех случаев рака легких являются некарциномными (в основном саркома , опухоли кроветворного происхождения или опухоли зародышевых клеток . [5] Эти формы рака легких обычно лечатся иначе, чем карциномы. Однако из-за повсеместного распространения карцином легких термин «рак легких» обычно относится к карциномам в повседневной клинической практике. [ требуется ссылка ]

Несмотря на большое количество гистологических вариантов карциномы легких, онкологи долгое время склонялись к дихотомическому разделению на мелкоклеточные и немелкоклеточные формы, основываясь на различиях в клиническом поведении и реакции на лечение. Большинство мелкоклеточных карцином легких (МРЛ) метастазируют в отдаленные органы на ранних стадиях своего развития, что делает хирургическое вмешательство неэффективным в лечении рака. Напротив, немелкоклеточные карциномы легких (НМРЛ) с большей вероятностью остаются локализованными в грудной клетке во время развития и, таким образом, более поддаются лечению с помощью радикальной хирургической резекции. Кроме того, МРЛ, как правило, гораздо более чувствительны к химиотерапии и/или лучевой терапии, чем НМРЛ. Поэтому текущие традиционные руководства по лечению и стандарты ухода рекомендуют, когда это возможно, использовать хирургическое вмешательство для НМРЛ и химиотерапию с лучевой терапией или без нее для МРЛ. [6] [7]

Агенты в текущем использовании

В то время как разрабатывается и тестируется очень большое количество агентов, воздействующих на различные молекулярные пути , основные классы и агенты, которые в настоящее время используются при лечении рака легких, включают: [8]

Немелкоклеточный рак легкого

Целевые агенты начинают позволять разрабатывать более рациональные схемы лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), который составляет около 80–85 % всех случаев рака легких. [3] [4] [18]

Хотя не было рандомизированных клинических испытаний целевых агентов при комбинированной мелкоклеточной карциноме легких (c-SCLC), [ требуется ссылка ] некоторые небольшие серии случаев предполагают, что некоторые из них могут быть полезны при c-SCLC. Многие целевые агенты кажутся более активными при определенных вариантах NSCLC. Учитывая, что c-SCLC содержит компоненты NSCLC, и что химиорадиорезистентность компонентов NSCLC влияет на эффективность лечения c-SCLC, эти агенты могут позволить разработать более рациональные схемы лечения c-SCLC. [3] [4] [18]

Было обнаружено, что EGFR-TKI активны против вариантов, демонстрирующих определенные мутации в гене EGFR . [19] [20] [21] [22] Хотя мутации EGFR очень редки (<5%) в «чистом» SCLC, они значительно более распространены (около 15–20%) в c-SCLC, [23] [24] особенно у некурящих женщин, чьи опухоли c-SCLC содержат компонент аденокарциномы. У этих пациентов гораздо более вероятно наличие классических мутаций EGFR в мелкоклеточном компоненте их опухолей, и их опухоли, по-видимому, с большей вероятностью реагируют на лечение с помощью EGFR-TKI. [24] [25] [26] Агенты, нацеленные на EGFR, кажутся особенно эффективными при папиллярной аденокарциноме , [27] [28] немуцинозной бронхиолоальвеолярной карциноме , [29] и аденокарциноме со смешанными подтипами. [28]

Бевацизумаб может улучшить некоторые показатели выживаемости как при мелкоклеточном раке легких [30] , так и при неплоскоклеточном варианте немелкоклеточного рака легких. [4] [18] [ ненадежный медицинский источник? ]

Пеметрексед , хотя и не классифицируется как таргетный препарат, показал улучшение выживаемости при неплоскоклеточном НМРЛ и является первым препаратом, показавшим дифференциальное улучшение выживаемости при крупноклеточной карциноме легких. [4] [31]

C-SCLC, по-видимому, экспрессирует рецепторы женских гормонов (т. е. эстрогена и/или прогестерона) в высокой доле случаев (50% -67%), подобно карциномам молочной железы [32]. Однако в настоящее время неизвестно, влияет ли блокада этих рецепторов на рост c-SCLC.

Несколько исследований показали, что EGFR-TKI особенно активны при папиллярных и немуцинозных вариантах бронхиолоальвеолярной карциномы аденокарциномы. [ необходима цитата ]

Бевацизумаб противопоказан при плоскоклеточном раке и его разновидностях. [ необходима цитата ]

Пеметрексед был одобрен для лечения неплоскоклеточного рака легких и является первым препаратом, который, как было специально показано, улучшает выживаемость при крупноклеточном раке . [ необходима цитата ]

Мелкоклеточный рак легких

На сегодняшний день большинство клинических испытаний новых целевых препаратов — как по отдельности, так и в сочетании с ранее испытанными схемами лечения — оказались либо менее эффективными, либо не более эффективными, чем старые дублеты на основе платины при МРЛ. [33] [34] [35] [36] [37] [ чрезмерное цитирование ]

Комбинированный мелкоклеточный рак легкого

Термин «комбинированная мелкоклеточная карцинома легких» (c-SCLC) относится к многофазному раку легких, который содержит компонент SCLC, смешанный с одним (или более) компонентами NSCLC. В настоящее время он считается вариантом SCLC в соответствии с текущей схемой классификации опухолей легких Всемирной организации здравоохранения. [2] Хотя истинная заболеваемость c-SCLC неизвестна, серии случаев показывают, что они могут составлять до 25–30 % всех случаев SCLC и от 4 % до 6 % всех случаев рака легких. [38] [39]

Традиционно c-SCLC лечат в соответствии с рекомендациями, разработанными для «чистого» SCLC. [7] [40]

На сегодняшний день большинство клинических испытаний таргетных препаратов, как по отдельности, так и в сочетании с ранее испытанными схемами лечения, либо оказались неэффективными при МРЛ, либо не более эффективными, чем стандартные дуплеты на основе платины. [ необходима ссылка ]

Хотя рандомизированных клинических испытаний целевых агентов при c-SCLC не проводилось, некоторые небольшие серии случаев показывают, что некоторые используемые в настоящее время агенты могут быть полезны при c-SCLC. Многие целевые агенты кажутся более активными при определенных вариантах NSCLC. Учитывая, что c-SCLC содержит компоненты NSCLC, и что химиорадиорезистентность компонентов NSCLC влияет на эффективность лечения c-SCLC, эти агенты могут позволить разработать более рациональные схемы лечения c-SCLC. [ необходима цитата ]

Ссылки

  1. ^ Roggli VL, Vollmer RT, Greenberg SD, McGavran MH, Spjut HJ, Yesner R (июнь 1985 г.). «Гетерогенность рака легких: слепое и рандомизированное исследование 100 последовательных случаев». Human Pathology . 16 (6): 569–79. doi :10.1016/S0046-8177(85)80106-4. PMID  2987102.
  2. ^ ab Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC (ред.): Классификация опухолей Всемирной организации здравоохранения. Патология и генетика опухолей легких, плевры, тимуса и сердца. IARC Press: Лион 2004.
  3. ^ abc Росси Г., Маркиони А., Сартори1 Г., Лонго Л., Пиччинини С., Кавацца А. Гистотип в терапии и стадировании немелкоклеточного рака легких: новая роль старого и недооцененного фактора. Curr Respir Med Rev 2007; 3: 69-77.
  4. ^ abcde Vincent MD (август 2009 г.). «Оптимизация лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легких: личный взгляд». Current Oncology . 16 (4): 9–21. doi :10.3747/co.v16i4.465. PMC 2722061. PMID  19672420 . 
  5. ^ Travis WD, Travis LB, Devesa SS (январь 1995 г.). «Рак легких». Cancer . 75 (1 Suppl): 191–202. doi :10.1002/1097-0142(19950101)75:1+<191::AID-CNCR2820751307>3.0.CO;2-Y. PMID  8000996. S2CID  34718856.
  6. ^ Pisters KM, Evans WK, Azzoli CG, Kris MG, Smith CA, Desch CE, Somerfield MR, Brouwers MC, Darling G, Ellis PM, Gaspar LE, Pass HI, Spigel DR, Strawn JR, Ung YC, Shepherd FA (декабрь 2007 г.). «Руководство по адъювантной химиотерапии и адъювантной лучевой терапии для стадий I-IIIA резектабельного немелкоклеточного рака легких, разработанное Cancer Care Ontario и Американским обществом клинической онкологии». Журнал клинической онкологии . 25 (34): 5506–18. doi :10.1200/JCO.2007.14.1226. PMID  17954710.
  7. ^ ab Simon GR, Turrisi A (сентябрь 2007 г.). «Лечение мелкоклеточного рака легких: клинические практические рекомендации ACCP на основе фактических данных (2-е издание)». Chest . 132 (3 Suppl): 324S–339S. doi :10.1378/chest.07-1385. PMID  17873178.
  8. ^ Dempke WC, Suto T, Reck M (март 2010). «Целевая терапия немелкоклеточного рака легких». Рак легких (Амстердам, Нидерланды) . 67 (3): 257–74. doi :10.1016/j.lungcan.2009.10.012. PMID  19914732.
  9. ^ Ansari J, Palmer DH, Rea DW, Hussain SA (июнь 2009 г.). «Роль ингибиторов тирозинкиназы при раке легких». Противораковые агенты в медицинской химии . 9 (5): 569–75. doi :10.2174/187152009788451879. PMID  19519298.
  10. ^ «Тарцева® (Эрлотиниб) при МНМРЛ и раке поджелудочной железы на поздней стадии».
  11. ^ "AstraZeneca - Research-Based BioPharmaceutical Company". Архивировано из оригинала 2010-05-15 . Получено 2010-03-23 .
  12. ^ «Лечение метастатического колоректального рака и рака головы и шеи | ЭРБИТУКС (Цетуксимаб)».
  13. ^ Yang K, Wang YJ, Chen XR, Chen HN (2010). «Эффективность и безопасность бевацизумаба при неоперабельном немелкоклеточном раке легких: метаанализ». Clinical Drug Investigation . 30 (4): 229–41. doi :10.2165/11532260-000000000-00000. PMID  20225906. S2CID  3426112.
  14. ^ "Домашняя страница пациента, с Avastin.com". www.avastin.com . Архивировано из оригинала 2007-02-26.
  15. ^ "Ингибитор ALK кризотиниб имеет высокий уровень ответа у пациентов с ALK-положительным НМРЛ". HemOncToday. 2010-06-05 . Получено 2010-06-07 .
  16. ^ Ричард Паздур>издатель=Подразделение онкологических лекарственных препаратов FDA. «Одобрение FDA кризотиниба».
  17. ^ Sasaki T, Rodig SJ, Chirieac LR, Jänne PA (июль 2010 г.). «Биология и лечение немелкоклеточного рака легких EML4-ALK». Eur. J. Cancer . 46 (10): 1773–80. doi :10.1016/j.ejca.2010.04.002. PMC 2888755 . PMID  20418096. 
  18. ^ abc Spiro SG, Tanner NT, Silvestri GA, Janes SM, Lim E, Vansteenkiste JF, Pirker R (январь 2010 г.). «Рак легких: прогресс в диагностике, стадировании и терапии». Респирология . 15 (1): 44–50. doi : 10.1111/j.1440-1843.2009.01674.x . PMID  20199634. S2CID  205480543.
  19. ^ Stahel RA (июль 2007 г.). «Аденокарцинома, молекулярная перспектива» (PDF) . Annals of Oncology . 18 (Suppl 9): ix147–9. doi : 10.1093/annonc/mdm310 . PMID  17631568.
  20. ^ Ji H, Li D, Chen L, Shimamura T, Kobayashi S, McNamara K, Mahmood U, Mitchell A, Sun Y, Al-Hashem R, Chirieac LR, Padera R, Bronson RT, Kim W, Jänne PA, Shapiro GI, Tenen D, Johnson BE, Weissleder R, Sharpless NE, Wong KK (июнь 2006 г.). «Влияние мутаций домена киназы человеческого EGFR на возникновение опухолей в легких и чувствительность in vivo к терапии, нацеленной на EGFR». Cancer Cell . 9 (6): 485–95. doi : 10.1016/j.ccr.2006.04.022 . PMID  16730237.
  21. ^ Shigematsu H, Gazdar AF (январь 2006 г.). «Соматические мутации сигнального пути рецептора эпидермального фактора роста при раке легких». International Journal of Cancer . 118 (2): 257–62. doi :10.1002/ijc.21496. PMID  16231326. S2CID  24211404.
  22. ^ Riely GJ, Politi KA, Miller VA, Pao W (декабрь 2006 г.). «Обновление мутаций рецептора эпидермального фактора роста при немелкоклеточном раке легких». Clinical Cancer Research . 12 (24): 7232–41. doi :10.1158/1078-0432.CCR-06-0658. PMID  17189394. S2CID  651469.
  23. ^ Tatematsu A, Shimizu J, Murakami Y, Horio Y, Nakamura S, Hida T, Mitsudomi T, Yatabe Y (октябрь 2008 г.). «Мутации рецептора эпидермального фактора роста при мелкоклеточном раке легких». Clinical Cancer Research . 14 (19): 6092–6. doi :10.1158/1078-0432.CCR-08-0332. PMID  18829487. S2CID  1258076.
  24. ^ ab Fukui T, Tsuta K, Furuta K, Watanabe S, Asamura H, Ohe Y, Maeshima AM, Shibata T, Masuda N, Matsuno Y (ноябрь 2007 г.). «Статус мутации рецептора эпидермального фактора роста и клинико-патологические особенности комбинированной мелкоклеточной карциномы с аденокарциномой легкого». Cancer Science . 98 (11): 1714–9. doi : 10.1111/j.1349-7006.2007.00600.x . PMC 11159091 . PMID  17784875. S2CID  46201906. 
  25. ^ Заковски МФ, Ладани М, Крис МГ (июль 2006 г.). «Мутации EGFR при мелкоклеточном раке легких у пациентов, которые никогда не курили». The New England Journal of Medicine . 355 (2): 213–5. doi : 10.1056/NEJMc053610 . PMID  16837691.
  26. ^ Okamoto I, Araki J, Suto R, Shimada M, Nakagawa K, Fukuoka M (июнь 2006 г.). «Мутация EGFR при мелкоклеточном раке легких, реагирующем на гефитиниб». Annals of Oncology . 17 (6): 1028–9. doi : 10.1093/annonc/mdj114 . PMID  16357019.
  27. ^ De Oliveira Duarte Achcar R, Nikiforova MN, Yousem SA (май 2009). «Микропапиллярная аденокарцинома легких: EGFR, K-ras и мутационный профиль BRAF». American Journal of Clinical Pathology . 131 (5): 694–700. doi : 10.1309/AJCPBS85VJEOBPDO . PMID  19369630.
  28. ^ ab Motoi N, Szoke J, Riely GJ, Seshan VE, Kris MG, Rusch VW, Gerald WL, Travis WD (июнь 2008 г.). «Аденокарцинома легкого: модификация смешанного подтипа ВОЗ 2004 г. для включения основного гистологического подтипа предполагает корреляции между подтипами папиллярной и микропапиллярной аденокарциномы, мутациями EGFR и анализом экспрессии генов». Американский журнал хирургической патологии . 32 (6): 810–27. doi :10.1097/PAS.0b013e31815cb162. PMID  18391747. S2CID  34805327.
  29. ^ Zakowski MF, Hussain S, Pao W, Ladanyi M, Ginsberg MS, Heelan R, Miller VA, Rusch VW, Kris MG (март 2009 г.). «Морфологические особенности аденокарциномы легких, предсказывающие ответ на ингибиторы киназы рецептора эпидермального фактора роста эрлотиниб и гефитиниб». Архивы патологии и лабораторной медицины . 133 (3): 470–7. doi :10.5858/133.3.470. PMC 4016915. PMID  19260752 . 
  30. ^ Horn L, Dahlberg SE, Sandler AB, Dowlati A, Moore DF, Murren JR, Schiller JH (декабрь 2009 г.). «Исследование фазы II цисплатина плюс этопозид и бевацизумаба для ранее нелеченного мелкоклеточного рака легких на обширной стадии: исследование Eastern Cooperative Oncology Group E3501». Журнал клинической онкологии . 27 (35): 6006–11. doi :10.1200/JCO.2009.23.7545. PMC 2793043. PMID  19826110 . 
  31. ^ Zinner RG, Novello S, Peng G, Herbst R, Obasaju C, Scagliotti G (март 2010 г.). «Сравнение результатов лечения пациентов по данным гистологии среди пациентов, получавших пеметрексед с немелкоклеточным раком легких стадии IIIB/IV в двух испытаниях фазы II». Clinical Lung Cancer . 11 (2): 126–31. doi :10.3816/CLC.2010.n.017. PMID  20199979.
  32. ^ Sica G, Wagner PL, Altorki N, Port J, Lee PC, Vazquez MF, Saqi A (декабрь 2008 г.). «Иммуногистохимическая экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона в первичных легочных нейроэндокринных опухолях». Архивы патологии и лабораторной медицины . 132 (12): 1889–95. doi :10.5858/132.12.1889. PMID  19061285.
  33. ^ Росси А., Галетта Д., Гриделли К. (2009). «Биологические прогностические и предиктивные факторы при раке легких». Онкология . 77 (Приложение 1): 90–6. doi :10.1159/000258500. PMID  20130436. S2CID  3223322.
  34. ^ Росси А, Майоне П, Палаццоло Дж, Сакко ПК, Феррара МЛ, Фаланга М, Гриделли С (сентябрь 2008 г.). «Новая таргетная терапия и мелкоклеточный рак легких». Клинический рак легких . 9 (5): 271–9. doi :10.3816/CLC.2008.n.042. ПМИД  18824449.
  35. ^ Jalal S, Ansari R, Govindan R, Bhatia S, Bruetman D, Fisher W, Masters G, White A, Stover D, Yu M, Hanna N (январь 2009 г.). «Пеметрексед во второй линии и после мелкоклеточного рака легких: исследование фазы II группы Hoosier Oncology». Журнал торакальной онкологии . 4 (1): 93–6. doi : 10.1097/JTO.0b013e31818de1e6 . PMID  19096313. S2CID  32861919.
  36. ^ Chee CE, Jett JR, Bernath AM, Foster NR, Nelson GD, Molina J, Nikcevich DA, Steen PD, Flynn PJ, Rowland KM (май 2010 г.). «Фаза 2 испытания пеметрекседа динатрия и карбоплатина при ранее нелеченом мелкоклеточном раке легких обширной стадии, N0423». Cancer . 116 (10): 2382–9. doi :10.1002/cncr.24967. PMC 5673252 . PMID  20209614. 
  37. ^ Сочински М.А., Смит Э.Ф., Лориган П., Кондури К., Рек М., Щесна А., Блейкли Дж., Серватовски П., Карасева Н.А., Чуляну Т., Яссем Дж., Дедиу М., Хонг С., Виссерен-Грул С., Ханауске А.Р., Обасаджу К.К. , Губа С.К., Тэтчер Н. (октябрь 2009 г.). «Исследование III фазы пеметрекседа в сочетании с карбоплатином по сравнению с этопозидом в сочетании с карбоплатином у пациентов, ранее не проходивших химиотерапию, с мелкоклеточным раком легких на обширной стадии». Журнал клинической онкологии . 27 (28): 4787–92. дои : 10.1200/JCO.2009.23.1548 . ПМИД  19720897.
  38. ^ Nicholson SA, Beasley MB, Brambilla E, Hasleton PS, Colby TV, Sheppard MN, Falk R, Travis WD (сентябрь 2002 г.). «Мелкоклеточная карцинома легких (SCLC): клинико-патологическое исследование 100 случаев с хирургическими образцами». Американский журнал хирургической патологии . 26 (9): 1184–97. doi :10.1097/00000478-200209000-00009. PMID  12218575. S2CID  2198733.
  39. ^ «Факты и цифры о раке 2009». Американское онкологическое общество.
  40. ^ "NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Small Cell Lung Cancer" (PDF) . Национальная комплексная онкологическая сеть. V.1.2010.

Внешние ссылки