stringtranslate.com

Тед М. Доусон

Тед М. Доусон (родился 19 апреля 1959 года) — американский невролог и нейробиолог . Он является профессором нейродегенеративных заболеваний имени Леонарда и Мэдлин Абрамсон [1] и директором Института клеточной инженерии [2] в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса . Он совмещает должности на кафедре неврологии [3] нейронауки [4] и кафедре фармакологии и молекулярных наук. [5]

Ранняя жизнь и образование

Он окончил Университет штата Монтана со степенью бакалавра в 1981 году. Он получил степени доктора медицины и доктора философии в Медицинской школе Университета Юты в 1986 году. Он продолжил свое медицинское образование, пройдя стажировку по внутренней медицине в больницах, аффилированных с Университетом Юты, и резидентуру по неврологии в больнице Университета Пенсильвании . В 1992 году Доусон закончил постдокторантуру по нейронаукам под руководством Соломона Х. Снайдера в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса .

Карьера

Доусон начал работать в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса, где в 1993 году он стал доцентом кафедры неврологии, а в 1994 году — кафедр неврологии и неврологии. В 1996 году он стал доцентом кафедр неврологии и неврологии и аспирантуры по клеточной и молекулярной медицине, а также содиректором Центра болезни Паркинсона и двигательных расстройств. В 1998 году Доусон стал директором Исследовательского центра передового опыта по болезни Паркинсона Морриса К. Удалла [6] , и эту должность он занимает по сей день. Еще работая в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса, Доусон получил должность профессора кафедр неврологии и неврологии в 2000 году. Доусон был основателем и директором Программы нейрорегенерации и восстановления в Институте клеточной инженерии в 2002 году и в настоящее время является директором Института. В 2004 году он был назначен первым профессором нейродегенеративных заболеваний имени Леонарда и Мэдлин Абрамсон на кафедре неврологии и неврологии Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса. [ необходима ссылка ]

Он был председателем Научного консультативного совета Фонда Бахмана-Штрауса по дистонии и болезни Паркинсона. [7] Он входит в состав Научного консультативного совета (SAB) CurePSP. [8] Он входит в состав Консультативного совета Aligning Science Across Parkinson's [9] и Исполнительного научного консультативного совета Фонда Майкла Дж. Фокса . Он также является членом многочисленных редакционных советов, включая Journal of Clinical Investigation и Cell . Он был основателем AGY Therapeutics. [10] Он является основателем и входит в состав Научного консультативного совета Neuraly [11] и Valted Seq, Inc.

В 2022 году он был избран в Национальную академию изобретателей. [12] [13]

Исследовать

Доусон тесно сотрудничает со своей женой и партнером Валиной Л. Доусон . Исследования, проводимые в их лабораториях, изучают молекулярные механизмы, которые приводят к гибели нейрональных клеток при нейродегенеративных заболеваниях, инсульте и травме. Они открыли роль оксида азота (NO) в повреждении нейронов при инсульте и эксайтотоксичности [14] [15] [16] вместе со своим наставником Соломоном Х. Снайдером. [17] Доусоны показали, что NO, полученный из нейрональной NO-синтазы и иммунологической NO-синтазы, приводит к дегенерации дофаминовых нейронов в моделях болезни Паркинсона через клеточно-автономные и неклеточно-автономные аффекты соответственно. [18] [19] Они определили механизмы, с помощью которых NO убивает нейроны через поли (АДФ-рибоза) полимеразу. [20] [21] [22] Они обнаружили, что полимер поли (АДФ-рибозы) (PAR), побочный продукт активации PARP, является новой молекулой сигнала клеточной смерти, которая играет решающую роль в повреждении нейронов [23] [24] посредством фактора, индуцирующего апоптоз [25] [26] [27] и активации нуклеазной активности фактора, ингибирующего миграцию макрофагов [28] в пути клеточной смерти, обозначенном как партанатос . Они показали, что гликогидролаза поли (АДФ-рибозы), которая разрушает полимер PAR, является эндогенным ингибитором партанатоса. [29] При скрининге нейропротекторных белков они обнаружили эндогенный ингибитор партанатоса, Iduna (RNF146), первую в классе PAR-зависимую лигазу E3. [30] [31] В тех же скринингах они также обнаружили торазу, AAA+ АТФазу, которая регулирует трафик рецепторов глутамата (AMPA), и обнаружили, что тораза является важным регулятором синаптической пластичности, обучения и памяти. [32] Было обнаружено, что варианты в торазе связаны с шизофренией, а экспрессия этих вариантов у мышей приводит к поведенческим дефицитам, которые устраняются антагонистом рецепторов AMPA перампеналом. [33] Они также показали, что мутации в торазе, приводящие к приобретению или потере функции, приводят к летальным нарушениям развития у детей. [34] [35] Botch также был обнаружен как важный ингибитор сигнализации Notch посредством дегликирования Notch, предотвращая внутриклеточную обработку Notch на уровне Гольджи, играя важную роль в развитии нейронов. [36] [37]

Доусоны также были на переднем крае исследований биологии и патобиологии белков и мутантных белков, связанных с болезнью Паркинсона. Они показали, что паркин является убиквитин E3-лигазой, которая инактивируется у пациентов с генетическими мутациями в паркине [38] и что он также инактивируется при спорадической болезни Паркинсона посредством S-нитрозилирования [39] и фосфорилирования тирозина c-Abl [40], что приводит к накоплению патогенных субстратов. Они также показали, что c-Abl играет важную роль в патогенезе болезни Паркинсона из-за патологического α-синуклеина. [41] Они открыли субстрат паркина, PARIS, который играет ключевую патогенную роль в патогенезе болезни Паркинсона, ингибируя митохондриальный биогенез. [42] [43] [44] Они показали, что DJ-1 является атипичной пероксидоксиноподобной пероксидазой и что ее отсутствие при PD приводит к митохондриальной дисфункции. [45] Доусоны показали, что мутации в LRRK2 вызывают PD через патологическую активность киназы [46] [47] , что приводит к усилению трансляции белка через фосфорилирование рибосомального белка s15 [48] и что ингибирование активности киназы LRRK2 является защитным. [49] В совместных исследованиях они определили Rab35 как ключевой Rab, связанный с нейротоксичностью LRRK2. [50] Их лаборатории также обнаружили, что патологический α-синуклеин распространяется в нервной системе посредством взаимодействия с геном активации лимфоцитов 3 (LAG3). [51] В дальнейших совместных исследованиях они обнаружили, что агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R), NLY01, предотвращает нейровоспалительное повреждение, вызванное патологическим α-синуклеином при болезни Паркинсона, посредством ингибирования микроглии и предотвращения превращения покоящихся астроцитов в активированные астроциты A1. [52] Эти исследования дают важные сведения о понимании патогенеза болезни Паркинсона и открывают новые возможности для терапии, направленной на предотвращение дегенеративного процесса болезни Паркинсона и других неврологических расстройств.

Доусон опубликовал более 550 публикаций и имеет индекс Хирша 150. [53]

Награды

Внешние ссылки

Лаборатория Доусона; Институт клеточной инженерии, Медицинская школа Университета Джонса Хопкинса [56]

Ссылки

  1. ^ «Профессорская должность Леонарда и Мэдлин Абрамсон по нейродегенеративным заболеваниям — именные должности декана, директора и профессора».
  2. ^ «Институт клеточной инженерии (ICE) имени Джонса Хопкинса в Балтиморе, штат Мэриленд».
  3. ^ «Неврология и нейрохирургия».
  4. ^ «Кафедра нейронауки имени Соломона Х. Снайдера». neuroscience.jhu.edu .
  5. ^ «Фармакология и молекулярные науки».
  6. ^ «Центры передового опыта по болезни Паркинсона — Национальный институт неврологических расстройств и инсульта». www.ninds.nih.gov .
  7. ^ "Фонд Бахмана-Штрауса по дистонии и болезни Паркинсона, Inc. -". www.dystonia-parkinsons.org .
  8. ^ "CurePSP, ведущая организация по нейродегенерации в расцвете сил". CurePSP .
  9. ^ "ASAP: Объединение научных данных по болезни Паркинсона". ASAP .
  10. ^ "AGY Therapeutics Inc". www.agyinc.com .
  11. ^ Энди. «Инновации в области биологического здравоохранения — Neuraly Inc». www.biohealthinnovation.org .
  12. ^ "Национальная академия изобретателей называет новых членов". www.asbmb.org . Получено 19 октября 2022 г.
  13. ^ "Трое из Хопкинса назначены в Национальную академию изобретателей". The Hub . 2021-12-20 . Получено 2022-10-19 .
  14. ^ Доусон,TM; и др. (1993). «Оксид азота как медиатор нейротоксичности». NIDA Res Monogr . 136 : 258–71, обсуждение 271–3. PMID  7507221.
  15. ^ Доусон, ТМ; и др. (1992). «Новая нейрональная молекула-мессенджер в мозге: свободный радикал, оксид азота». Ann Neurol . 32 (3): 297–311. doi :10.1002/ana.410320302. PMID  1384420. S2CID  8772497.
  16. ^ Доусон, В. Л. и др. (1996). «Устойчивость к нейротоксичности в корковых культурах нейрональных мышей с дефицитом синтазы оксида азота». J Neurosci . 16 (8): 2479–87. doi :10.1523/JNEUROSCI.16-08-02479.1996. PMC 6578778 . PMID  8786424. 
  17. ^ Доусон, ТМ; и др. (2018). «Сигнализация оксида азота при нейродегенерации и смерти клеток». Ученики гения: дань уважения Соломону Х. Снайдеру . Достижения в фармакологии. Том 82. С. 57–83. doi :10.1016/bs.apha.2017.09.003. ISBN 9780128140871. PMID  29413528.
  18. ^ Liberatore, GT; et al. (1999). «Индуцируемая синтаза оксида азота стимулирует дофаминергическую нейродегенерацию в модели MPTP болезни Паркинсона». Nat Med . 5 (12): 1403–9. doi :10.1038/70978. PMID  10581083. S2CID  38247532.
  19. ^ Przedborski, S.; et al. (1996). "Роль нейронального оксида азота в дофаминергической нейротоксичности, вызванной 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP)". Proc Natl Acad Sci USA . 93 (10): 4565–71. Bibcode :1996PNAS...93.4565P. doi : 10.1073/pnas.93.10.4565 . PMC 39317 . PMID  8643444. 
  20. ^ Элиассон, М.Дж. и др. (1997). «Нарушение гена поли(АДФ-рибозы)полимеразы делает мышей устойчивыми к церебральной ишемии». Nat Med . 3 (10): 1089–95. doi :10.1038/nm1097-1089. PMID  9334719. S2CID  32410245.
  21. ^ Mandir, AS; et al. (1999). "Активация поли(АДФ-рибозы)полимеразы опосредует паркинсонизм, вызванный 1-метил-4-фенил-1, 2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP)". Proc Natl Acad Sci USA . 96 (10): 5774–9. Bibcode :1999PNAS...96.5774M. doi : 10.1073/pnas.96.10.5774 . PMC 21936 . PMID  10318960. 
  22. ^ Чжан, Дж.; и др. (1994). «Активация поли(АДФ-рибоза)синтетазы оксидом азота при нейротоксичности». Science . 263 (5147): 687–9. Bibcode :1994Sci...263..687Z. doi :10.1126/science.8080500. PMID  8080500.
  23. ^ Andrabi, SA; et al. (2006). «Полимер поли(АДФ-рибозы) (PAR) является сигналом смерти». Proc Natl Acad Sci USA . 103 (48): 18308–13. Bibcode : 2006PNAS..10318308A. doi : 10.1073/pnas.0606526103 . PMC 1838747. PMID  17116882 . 
  24. ^ Ю, SW; и др. (2006). «Фактор, индуцирующий апоптоз, опосредует гибель клеток, вызванную полимером поли(АДФ-рибозы) (PAR)». Proc Natl Acad Sci USA . 103 (48): 18314–9. Bibcode : 2006PNAS..10318314Y. doi : 10.1073/pnas.0606528103 . PMC 1838748. PMID  17116881 . 
  25. ^ Ван, Х.; и др. (2006). «Заменители факторов, индуцирующих апоптоз, для исполнителей каспаз при эксайтотоксической гибели нейронов, вызванной NMDA». J Neurosci . 24 (48): 10963–73. doi :10.1523/JNEUROSCI.3461-04.2004. PMC 6730219 . PMID  15574746. 
  26. ^ Wang, Y.; et al. (2011). "Связывание поли(АДФ-рибозы) (PAR) с фактором, индуцирующим апоптоз, имеет решающее значение для клеточной смерти, зависящей от полимеразы-1 PAR (parthanatos)". Sci Signal . 4 (167): ra20. doi :10.1126/scisignal.2000902. PMC 3086524. PMID  21467298 . 
  27. ^ Yu, SW; et al. (2002). "Опосредование поли(АДФ-рибоза) полимеразы-1-зависимой клеточной смерти фактором, индуцирующим апоптоз". Science . 297 (5579): 259–63. Bibcode :2002Sci...297..259Y. doi :10.1126/science.1072221. PMID  12114629. S2CID  22991897.
  28. ^ Ван, И.; и др. (2016). «Нуклеаза, которая опосредует гибель клеток, вызванную повреждением ДНК и поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1». Science . 354 (6308): aad6872. doi :10.1126/science.aad6872. PMC 5134926 . PMID  27846469. 
  29. ^ Koh, DW; et al. (2004). «Неспособность деградировать поли(АДФ-рибозу) вызывает повышенную чувствительность к цитотоксичности и раннюю эмбриональную летальность». Proc Natl Acad Sci USA . 101 (51): 17699–704. Bibcode : 2004PNAS..10117699K. doi : 10.1073 /pnas.0406182101 . PMC 539714. PMID  15591342. 
  30. ^ Andrabi, SA; et al. (2011). «Идуна защищает мозг от эксайтотоксичности глутамата и инсульта, препятствуя гибели клеток, вызванной полимером поли(АДФ-рибозы)». Nat Med . 17 (6): 692–9. doi :10.1038/nm.2387. PMC 3709257. PMID  21602803 . 
  31. ^ Kang, HC; et al. (2011). «Iduna — это поли(АДФ-рибоза) (PAR)-зависимая E3 убиквитинлигаза, которая регулирует повреждение ДНК». Proc Natl Acad Sci USA . 108 (34): 14103–8. Bibcode : 2011PNAS..10814103K. doi : 10.1073/pnas.1108799108 . PMC 3161609. PMID  21825151 . 
  32. ^ Чжан, Дж.; и др. (2011). «ААА+ АТФаза тораза регулирует синаптическую пластичность и поведение, зависящие от рецептора AMPA». Cell . 145 (2): 284–99. doi :10.1016/j.cell.2011.03.016. PMC 3085003 . PMID  21496646. 
  33. ^ Umanah, GKE; et al. (2017). «Варианты торазы связаны с дефектами глутаматергической нейротрансмиссии, которые можно устранить с помощью перампанела». Sci Transl Med . 9 (420): 284–99. doi :10.1126/scitranslmed.aah4985. PMC 6573025. PMID 29237760  . 
  34. ^ Аренс-Никлас, RC; и др. (2017). «Точная терапия нового расстройства рециркуляции рецептора AMPA из-за мутаций в ATAD1». Неврология: Генетика . 3 (1): e130. doi :10.1212/NXG.00000000000000130. PMC 5289017. PMID  28180185 . 
  35. ^ Piard, J.; et al. (2018). «Гомозиготная мутация ATAD1 нарушает постсинаптический трафик рецепторов AMPA и вызывает летальную энцефалопатию». Brain . 141 (3): 651–661. doi :10.1093/brain/awx377. PMC 5837721 . PMID  29390050. 
  36. ^ Chi, Z.; et al. (2014). «Botch — это гамма-глутамилциклотрансфераза, которая деглицинирует и противодействует Notch». Cell Rep . 7 (3): 681–8. doi :10.1016/j.celrep.2014.03.048. PMC 4031649. PMID  24767995 . 
  37. ^ Chi, Z.; et al. (2012) . «Botch способствует нейрогенезу, противодействуя Notc». Dev Cell . 22 (4): 707–20. doi :10.1016/j.devcel.2012.02.011. PMC 3331935. PMID  22445366. 
  38. ^ Zhang, Y.; et al. (2000). «Паркин функционирует как E2-зависимая убиквитин-протеинлигаза и способствует деградации белка, ассоциированного с синаптической везикулой, CDCrel-1». Proc Natl Acad Sci USA . 97 (24): 13354–9. Bibcode :2000PNAS...9713354Z. doi : 10.1073/pnas.240347797 . PMC 27228 . PMID  11078524. 
  39. ^ Chung, KK; et al. (2004). «S-нитрозилирование паркина регулирует убиквитинирование и нарушает защитную функцию паркина». Science . 304 (5675): 1328–31. Bibcode :2004Sci...304.1328C. doi :10.1126/science.1093891. PMID  15105460. S2CID  86854030.
  40. ^ Ko, HS; et al. (2010). «Фосфорилирование тирозинкиназой белка c-Abl ингибирует убиквитинирование и защитную функцию паркина». Proc Natl Acad Sci USA . 107 (38): 16691–6. Bibcode : 2010PNAS..10716691K. doi : 10.1073/pnas.1006083107 . PMC 2944759. PMID  20823226 . 
  41. ^ Brahmachari, S.; et al. (2016). «Активация тирозинкиназы c-Abl способствует нейродегенерации, вызванной α-синуклеином». J Clin Invest . 126 (8): 2970–88. doi :10.1172/JCI85456. PMC 4966315. PMID  27348587 . 
  42. ^ Ли, И. и др. (2017). «PINK1 запускает убиквитинирование PARIS, опосредованное паркином, при выживании дофаминергических нейронов». Cell Rep . 18 (4): 918–932. doi :10.1016/j.celrep.2016.12.090. PMC 5312976. PMID 28122242  . 
  43. ^ Shin, JH; et al. (2011). «PARIS (ZNF746) репрессия PGC-1alpha способствует нейродегенерации при болезни Паркинсона». Cell . 144 (5): 689–702. doi :10.1016/j.cell.2011.02.010. PMC 3063894 . PMID  21376232. 
  44. ^ Стивенс, ДА; и др. (2015). «Потеря Паркина приводит к зависимому от PARIS снижению массы митохондрий и дыхания». Proc Natl Acad Sci USA . 112 (37): 11696–701. Bibcode : 2015PNAS..11211696S. doi : 10.1073/pnas.1500624112 . PMC 4577198. PMID  26324925 . 
  45. ^ Андрес-Матеос, Э.; и др. (2007). «Делеция гена DJ-1 показывает, что DJ-1 является атипичной пероксиредоксин-подобной пероксидазой». Proc Natl Acad Sci USA . 104 (37): 14807–12. Bibcode : 2007PNAS..10414807A. doi : 10.1073/pnas.0703219104 . PMC 1976193. PMID  17766438 . 
  46. ^ Смит, WW; и др. (2006). «Киназная активность мутантного LRRK2 опосредует нейрональную токсичность». Nat Neurosci . 9 (10): 1231–3. doi :10.1038/nn1776. PMID  16980962. S2CID  5841202.
  47. ^ West, AB; et al. (2005). «Мутации, связанные с болезнью Паркинсона в лейцин-богатой повторной киназе 2, увеличивают активность киназы». Proc Natl Acad Sci USA . 102 (46): 16842–7. doi : 10.1073/pnas.0507360102 . PMC 1283829 . PMID  16269541. 
  48. ^ Мартин, И.; и др. (2014). «Фосфорилирование рибосомального белка s15 опосредует нейродегенерацию LRRK2 при болезни Паркинсона». Cell . 157 (2): 472–485. doi :10.1016/j.cell.2014.01.064. PMC 4040530 . PMID  24725412. 
  49. ^ Ли, БД; и др. (2010). «Ингибиторы лейцин-богатой повторной киназы-2 защищают от моделей болезни Паркинсона». Nat Med . 16 (9): 998–1000. doi :10.1038/nm.2199. PMC 2935926. PMID  20729864 . 
  50. ^ Jeong, GR; et al. (2018). «Нарушение регуляции фосфорилирования Rab GTPases с помощью LRRK2 вызывает нейродегенерацию». Mol Neurodegener . 13 (1): 8. doi : 10.1186/s13024-018-0240-1 . PMC 5811984 . PMID  29439717. 
  51. ^ Mao, X.; et al. (2016). «Патологическая передача α-синуклеина, инициированная связыванием гена активации лимфоцитов 3». Science . 353 (6307): aah3374. doi :10.1126/science.aah3374. PMC 5510615 . PMID  27708076. 
  52. ^ Yun, SP; et al. (2018). «Блокирование преобразования астроцитов A1 микроглией является нейропротекторным в моделях болезни Паркинсона». Nat Med . 24 (7): 931–938. doi :10.1038/s41591-018-0051-5. PMC 6039259. PMID  29892066 . 
  53. ^ "Тед М. Доусон - Цитаты Google Scholar". scholar.google.com .
  54. ^ "Преподаватели Университета Джонса Хопкинса избраны членами Национальной академии изобретателей – JHTV". ventures.jhu.edu .
  55. Ссылки ​ www.xiangya.com.cn .
  56. ^ "thedawsonlab". thedawsonlab .