Оже-терапия — это форма лучевой терапии для лечения рака , которая основана на низкоэнергетических электронах (испускаемых эффектом Оже ) для повреждения раковых клеток, а не на высокоэнергетическом излучении, используемом в традиционной лучевой терапии. [1] [2] Подобно другим формам лучевой терапии, Оже-терапия основана на радиационно-индуцированном повреждении раковых клеток (в частности, повреждении ДНК ) для остановки деления клеток , остановки роста опухоли и метастазирования и уничтожения раковых клеток. Она отличается от других типов лучевой терапии тем, что электроны, испускаемые с помощью эффекта Оже (электроны Оже), высвобождаются с низкой кинетической энергией . В отличие от традиционных излучателей α- и β-частиц, излучатели электронов Оже проявляют низкую клеточную токсичность при транзите в крови или костном мозге. [3]
Из-за своей низкой кинетической энергии испускаемые Оже-электроны перемещаются на очень короткое расстояние: намного меньше размера одной клетки, порядка нескольких сотен нанометров . [4] Такая очень короткая доставка энергии позволяет проводить высоконаправленную терапию, поскольку излучающий излучение нуклид будет находиться в непосредственной близости от места доставки (например, цепи ДНК), чтобы вызвать цитотоксичность. [5] Однако это техническая проблема; Оже-терапевтические препараты должны проникать в свои клеточно-ядерные мишени, чтобы быть наиболее эффективными. [4] [6] Оже-терапевтические препараты представляют собой радиоактивно меченые биомолекулы, способные проникать в интересующие клетки и связываться с определенными субклеточными компонентами. Они обычно несут радиоактивный атом, способный испускать Оже-электроны. Эмиссия Оже-электронов из атома стимулируется радиоактивным распадом или внешним возбуждением pst (первичная системная терапия, такая как рентгеновское излучение). [6]
Энергия электронов в вакууме может быть точно измерена с помощью электронного детектора в клетке Фарадея , где смещение, приложенное к клетке, будет точно определять энергию частиц, достигающих детектора. Диапазон низкоэнергетических электронов в ткани или воде, особенно электронов в нанометровом масштабе, не может быть легко измерен; его нужно вывести, поскольку низкоэнергетические электроны рассеиваются под большими углами и движутся по зигзагообразной траектории, конечное расстояние которой должно учитываться статистически и из дифференциальных измерений более высокоэнергетических электронов в гораздо большем диапазоне. Например, электрон с энергией 20 эВ в воде может иметь диапазон 20 нм для 103 Гр или 5 нм для 104,7 Гр. Для группы из 9–12 электронов Оже с энергией 12–18 эВ в воде (включая эффект ионизации воды примерно при 10 эВ), оценка в 106 Гр, вероятно, будет достаточно точной. На рисунке показан расчет дозы в воде для электрона с использованием случайного блуждания Монте-Карло [7], что дает до 0,1 МГр. Для того, чтобы атом средней тяжести дал дюжину или более Оже-электронов в результате ионизации внутренней оболочки, доза Оже становится 106 Гр на событие.
При большой локализованной дозе in situ для молекулярной модификации наиболее очевидной целевой молекулой является дуплекс ДНК (где комплементарные нити разделены несколькими нанометрами). Однако атомы дуплекса ДНК являются легкими элементами (всего с несколькими электронами каждый). Даже если бы их можно было индуцировать фотонным пучком для доставки электронов Оже, при энергии менее 1 кэВ они были бы слишком мягкими, чтобы проникнуть в ткань в достаточной степени для терапии. Атомы среднего диапазона или тяжелые атомы (например, от брома до платины), которые можно индуцировать достаточно жесткими рентгеновскими фотонами для генерации достаточного количества электронов для обеспечения низкоэнергетических зарядов в каскаде Оже, будут рассматриваться для терапии.
Когда нормальная клетка трансформируется, реплицируясь неконтролируемо, многие необычные гены (включая вирусный материал, такой как гены герпеса, которые обычно не экспрессируются) экспрессируются с вирусно-специфическими функциями. Молекула, предложенная для нарушения гена герпеса, — это BrdC, где Br заменяет метил (CH3) с почти таким же ионным радиусом и местоположением (в 5-й позиции для BrdU, который имеет молекулу кислорода наверху). Поэтому BrdC можно окислить и использовать как BrdU. До окисления BrdC был непригоден для использования в качестве dC или dU в клетках млекопитающих (за исключением гена герпеса, который мог включать BrdC). Атом брома производится из мышьяка с добавлением альфа-частицы в ускорителе частиц для образования77Бр. Период его полураспада составляет 57 часов, и он подвергается захвату электронов : электрон K захватывается протоном в нестабильном ядре, создавая дырку K в Br, что приводит к его каскаду Оже и разрушению гена герпеса, не убивая клетку.
Этот эксперимент был проведен в 1970-х годах в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга Лоуренсом Хельсоном и К. Г. Ваном с использованием 10 культур клеток нейробластомы . Две культуры успешно прекратили репликацию клеток с помощью77
Бр
in vitro , и эксперименты продолжились на группе голых мышей с имплантированными опухолями.
Эксперименты на мышах in vivo были осложнены, когда печень мышей отщепила сахарный компонент BrdC, что позволило включить гены млекопитающих и герпеса в77
Бр
-содержащее основание, не делая различий между ними. Однако доза Оже с 77BrdC нарушила герпес-специфический ген в нескольких трансформированных клеточных культурах. [ необходима цитата ]
Группа противораковых препаратов на основе металлов произошла от цисплатина , одного из ведущих агентов в клиническом применении. Цисплатин действует, связываясь с ДНК, образуя одну или две внутрицепочечные поперечные связи аддукта GG на 70% и аддукта AG на ~20% основных канавок двойной спирали . Плоское цис- соединение (на той же стороне) состоит из квадратной молекулы с двумя атомами хлорида с одной стороны и двумя аммиачными группами с другой стороны, сосредоточенными вокруг тяжелой платины (Pt), которая может инициировать дозу Оже in situ . Попадая в клетку с низкой концентрацией NaCl, аквахлоридная группа отделяется от соединения (позволяя отсутствующему хлориду связывать основания GG или AG и изгибать спирали ДНК на 45 градусов, повреждая их). Хотя противоопухолевые препараты на основе платины используются в 70 процентах всей химиотерапии, они не особенно эффективны против некоторых видов рака (таких как опухоли молочной железы и простаты).
Обоснование aqua-Cl, отсоединение атома хлорида от цисплатина при его попадании в клетку и связывание их с аддуктами GG или AG в основных канавках спиралей ДНК, может быть применено к другим металлам, таким как рутений (Ru), химически схожий с платиной. Рутений используется для покрытия анодной мишени рентгеновской трубки маммографа, что позволяет работать при любом напряжении (22–28 кВп ) в зависимости от толщины сжатой груди и обеспечивать высококонтрастное изображение. Хотя рутений легче платины, его можно заставить обеспечить дозу Оже in situ для аддуктов ДНК и доставить локализованную химиотерапию. [8] [9]
Монохроматические рентгеновские лучи могут быть направлены из синхротронного излучения , полученного из отфильтрованных рентгеновских трубок Кулиджа или из предпочтительных трансмиссионных рентгеновских трубок. Чтобы вызвать ионизацию внутренней оболочки с резонансным рассеянием от умеренно тяжелого атома с десятками электронов, энергия рентгеновского фотона должна быть 30 кэВ или выше для проникновения в ткань в терапевтических целях. Хотя синхротронное излучение чрезвычайно яркое и монохроматичное без теплового рассеяния , его яркость падает в четвертой степени энергии фотона. Например, при 15–20 кВ или выше рентгеновская трубка с молибденовой мишенью может обеспечить такой же поток рентгеновского излучения, как и типичный синхротрон. Рентгеновская трубка Кулиджа становится ярче на 1,7 кВп, а яркость синхротрона уменьшается на 4 кВ, что означает, что она бесполезна для терапии Оже. [ необходима цитата ]