Тиенамицин (также известный как тиенпенем ) является одним из самых мощных антибиотиков природного происхождения, известных на сегодняшний день, обнаруженным в Streptomyces cattleya в 1976 году. Тиенамицин обладает превосходной активностью против как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий и устойчив к бактериальным ферментам β-лактамазам . Тиенамицин является цвиттерионом при pH 7. [1]
В 1976 году было обнаружено, что ферментационные бульоны, полученные из почвенной бактерии Streptomyces cattleya, активны в скрининге ингибиторов биосинтеза пептидогликана. [2] [3] Первоначальные попытки выделить активное соединение оказались сложными из-за его химической нестабильности. После многочисленных попыток и тщательной очистки материал был наконец выделен с чистотой >90%, что позволило провести структурное выяснение тиенамицина в 1979 году. [4]
Тиенамицин был первым из класса природных антибиотиков карбапенемов , который был обнаружен и выделен. [3] Карбапенемы по структуре похожи на своих антибиотиков-«кузенов» пенициллинов . Подобно пенициллинам, карбапенемы содержат β-лактамное кольцо (циклический амид), слитое с пятичленным кольцом. Карбапенемы отличаются по структуре от пенициллинов тем, что внутри пятичленного кольца сера заменена атомом углерода (C1), а между C2 и C3 в пятичленном кольце присутствует ненасыщенность. [ необходима цитата ]
In vitro тиенамицин использует тот же механизм действия, что и пенициллины, нарушая синтез клеточной стенки (биосинтез пептидогликана) различных грамположительных и грамотрицательных бактерий ( Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis , Pseudomonas aeruginosa и многие другие). [5] Хотя тиенамицин связывается со всеми пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) в Escherichia coli , он преимущественно связывается с ПСБ-1 и ПСБ-2, которые оба связаны с удлинением клеточной стенки. [6]
В отличие от пенициллинов, которые становятся неэффективными из-за быстрого гидролиза ферментом β-лактамазой, присутствующим в некоторых штаммах бактерий, тиенамицин остается антимикробно активным. Тиенамицин показал высокую активность против бактерий, которые были устойчивы к другим соединениям, устойчивым к β-лактамазе ( цефалоспоринам ), что подчеркивает превосходство тиенамицина как антибиотика среди β-лактамов . [7]
Считается, что образование тиенамицина происходит по другому пути, чем классические β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины). Образование классических β-лактамов как у грибов, так и у бактерий происходит в два этапа: сначала конденсация l - цистеина , l - валина и l -α-аминоадипиновой кислоты с помощью ACV-синтетазы (ACVS, нерибосомальной пептидной синтетазы ), а затем циклизация этого образованного трипептида с помощью изопенициллин-N-синтетазы (IPNS). [ необходима цитата ]
Генный кластер ( thn ) для биосинтеза тиенамицина S. cattleya был идентифицирован и секвенирован в 2003 году, что дало представление о биосинтетическом механизме образования тиенамицина. [8] Считается, что биосинтез имеет общие черты с биосинтезом простых карбапенемов , начиная с конденсации малонил-КоА с глутамат-5-полуальдегидом для образования пирролинового кольца. Затем β-лактам образуется с помощью β-лактамсинтетазы, которая использует АТФ , обеспечивая карбапенем . В какой-то более поздний момент должно произойти окисление до карбапенема и инверсии кольца. [ необходима цитата ]
Предполагается, что гидроксиэтильная боковая цепь тиенамицина является результатом двух отдельных переносов метильной группы от S-аденозилметионина . [9] Согласно предложенным функциям генов, ThnK, ThnL и ThnP могут катализировать эти этапы переноса метильной группы. Предполагается, что β-лактамсинтетаза (ThnM) катализирует образование β-лактамного кольца, слитого с пятичленным кольцом. То, как включается цистеаминильная боковая цепь, в значительной степени неизвестно, хотя ThnT, ThnR и ThnH участвуют в переработке CoA в цистеамин для использования в пути. [10] Различные окисления завершают биосинтез. [ необходима цитата ]
Из-за низкого титра и трудностей в выделении и очистке тиенамицина, полученного путем ферментации, полный синтез является предпочтительным методом для коммерческого производства. В литературе доступно множество методов для полного синтеза тиенамицина. Один синтетический путь [11] представлен на рисунке 3.
Исходный β-лактам для указанного выше пути можно синтезировать следующим методом (рисунок 4): [12]
Поскольку тиенамицин разлагается в присутствии воды , он непрактичен для клинического лечения бактериальных инфекций, поэтому были созданы стабильные производные для медицинского потребления. Одно из таких производных, имипенем , было сформулировано в 1985 году. Имипенем, N -формимидоил производное тиенамицина, быстро метаболизируется ферментом почечной дипептидазы, обнаруженным в организме человека. Чтобы предотвратить его быструю деградацию, имипенем обычно вводят совместно с циластатином , ингибитором этого фермента. [ необходима цитата ]
{{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )