stringtranslate.com

Транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином

Транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином , также известный как CART , представляет собой нейропептидный белок , который у людей кодируется геном CARTPT . [1] [2] CART, по-видимому, играет роль в вознаграждении, кормлении и стрессе, [3] и обладает функциональными свойствами эндогенного психостимулятора . [4]

Функция

CART — это нейропептид , который вызывает у животных такое же поведение, как кокаин и амфетамин , но, наоборот, блокирует эффекты кокаина при их совместном применении. Пептид обнаружен в нескольких областях, в том числе в вентральной покрышке мозга (ВТА). Когда CART вводили крысам в ВТА, наблюдалось усиление двигательной активности, что является одним из признаков «центральной стимуляции», вызванной психостимуляторами, такими как кокаин и амфетамин. [5] Те же самые крысы также имели тенденцию возвращаться в место, где им вводили инъекцию. Это называется обусловленным предпочтением места и также наблюдается после инъекции кокаина.

Пептиды CART, в частности CART(55–102), по-видимому, выполняют важную функцию в регуляции энергетического гомеостаза и взаимодействуют с несколькими контурами аппетита гипоталамуса . Экспрессия CART регулируется несколькими периферическими пептидными гормонами , участвующими в регуляции аппетита, включая лептин , [6] холецистокинин и грелин , [7] при этом CART и холецистокинин оказывают синергическое действие на регуляцию аппетита. [8]

CART высвобождается в ответ на повторное высвобождение дофамина в прилежащем ядре и может регулировать активность нейронов в этой области. [9] Производство CART активируется CREB , [10] белком, который, как полагают, участвует в развитии наркотической зависимости, и CART может быть важной терапевтической мишенью при лечении злоупотребления стимуляторами. [11] [12] [13]

Распределение тканей

CART является аноректическим пептидом и широко экспрессируется как в центральной, так и в периферической нервной системе, особенно концентрируется в гипоталамусе . [14] CART также экспрессируется за пределами нервной системы в эндокринных клетках гипофиза , адреномедуллярных клетках, островковых соматостатиновых клетках и в клетках антрального гастрина крысы . [15] Другие структуры и пути, связанные с экспрессией CART, включают мезолимбический путь (связывающий вентральную область покрышки с прилежащим ядром ) и миндалевидное тело .

CART также обнаружен в подмножестве ганглиозных клеток сетчатки (RGC), первичных афферентных нейронах сетчатки. В частности, он маркирует ганглиозные клетки, селективные в направлении включения/выключения (ooDSGC), субпопуляцию RGC, которые расслаиваются как в подламине ON, так и в OFF внутреннего плексиформного слоя (IPL) сетчатки. Он также обнаружен в подмножестве амакриновых клеток внутреннего ядерного слоя. [16] До сих пор не было предположено никакой роли специфического расположения этого белка в этих типах клеток.

Клиническое значение

Исследования действия CART(54–102) на боковой желудочек и миндалевидное тело крыс позволяют предположить, что CART играет роль в тревожно-подобном поведении, вызванном отменой этанола у крыс. [17] Исследования на мышах с нокаутом CART показывают, что CART модулирует двигательную активность, обусловленное предпочтение места и эффект самостоятельного приема кокаина психостимуляторов . Это свидетельствует о положительном нейромодулирующем действии КАРТ на воздействие психостимуляторов на крыс. [18] CART изменяется в вентральной покрышке жертв передозировки кокаина, а мутация в гене CART связана с алкоголизмом. [19] Подавляя полезные эффекты кокаина, CART может потенциально использоваться в лечении кокаиновой зависимости. [20]

Пептиды CART являются ингибиторами приема пищи (аноректическими) и тесно связаны с лептином и нейропептидом Y , двумя важными регуляторами приема пищи. Гипоактивность CART в гипоталамусе у депрессивных животных связана с гиперфагией и увеличением веса. [21] [22] Считается, что CART играет ключевую роль в опиоидной мезолимбической дофаминовой цепи, которая модулирует естественные процессы вознаграждения. [23] CART также, по-видимому, играет важную роль в высших функциях мозга, таких как познание . [24]

История

CART был обнаружен путем изучения изменений в мозге после приема кокаина или амфетамина. мРНК CART увеличивалась при приеме кокаина. Одной из целей было найти эндогенное аноретическое вещество. CART подавлял потребление пищи крысами на целых 30 процентов. Когда встречающиеся в природе пептиды CART блокировались путем введения антител к CART, кормление увеличивали. Это привело к предположению, что CART может играть роль (хотя и не единственный пептид) в насыщении. В конце 1980-х годов исследователи начали синтезировать структурно кокаиноподобные и функционально CART-подобные вещества, чтобы найти лекарства, которые могли бы помочь в лечении расстройств пищевого поведения, а также злоупотребления кокаином. По химическому составу эти вещества относятся к фенилтропанам . [25]

CART-рецептор

Предполагаемый рецептор-мишень для CART ускользал от идентификации до 2011 года, [26] однако исследования in vitro убедительно показали, что CART связывается со специфическим рецептором, связанным с G-белком, связанным с Gi/Go, что приводит к увеличению высвобождения ERK внутри клетки. [26] [27] [28] [29] В 2020 году CART был идентифицирован как лиганд для GPCR160. [30]

Несколько фрагментов CART были протестированы, чтобы попытаться обнаружить фармакофор , [ 31] [32] , но естественные продукты сплайсинга CART(55–102) и CART(62–102) по-прежнему обладают наибольшей активностью, со сниженной активностью меньших Считается, что фрагменты указывают на то, что компактная структура, сохраняющая все три дисульфидные связи CART, является предпочтительной. [33]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Дуглас Дж., Дауд С. (март 1996 г.). «Характеристика кДНК человека и геномной ДНК, кодирующей CART: транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином». Джин . 169 (2): 241–5. дои : 10.1016/0378-1119(96)88651-3. ПМИД  8647455.
  2. ^ Кристенсен П., судья М.Э., Тим Л., Рибель У., Кристьянсен К.Н., Вульф Б.С., Клаузен Дж.Т., Дженсен П.Б., Мэдсен О.Д., Вранг Н., Ларсен П.Дж., Хаструп С. (май 1998 г.). «Гипоталамическая CART — это новый аноректический пептид, регулируемый лептином». Природа . 393 (6680): 72–6. Бибкод : 1998Natur.393...72K. дои : 10.1038/29993. PMID  9590691. S2CID  4427258.
  3. ^ Чжан М., Хань Л., Сюй Юй (ноябрь 2011 г.). «Роль транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином, в центральной нервной системе». Клин. Эксп. Фармакол. Физиол . 39 (6): 586–92. дои : 10.1111/j.1440-1681.2011.05642.x. PMID  22077697. S2CID  25134612.
  4. ^ Кухар М.Дж., Адамс С., Домингес Г., Яворски Дж., Балкан Б. (февраль 2002 г.). «CART пептиды». Нейропептиды . 36 (1): 1–8. дои : 10.1054/npep.2002.0887. PMID  12147208. S2CID  7079530.
  5. ^ Киммел Х.Л., Гонг В., Вечиа С.Д., Хантер Р.Г., Кухар М.Дж. (август 2000 г.). «Интравентральная инъекция в покрышку крысиного кокаина и пептида 55-102 транскрипта, регулируемого амфетамином, индуцирует локомоторную активность и способствует обусловленному предпочтению места». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 294 (2): 784–92. ПМИД  10900261.
  6. ^ Мерфи К.Г. (июль 2005 г.). «Анализ роли транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином (CART), в контроле аппетита». Краткая функция геномной протеомики . 4 (2): 95–111. дои : 10.1093/bfgp/4.2.95 . ПМИД  16102267.
  7. ^ де Лартиг Г., Дималин Р., Варро А., Докрей Г.Дж. (март 2007 г.). «Транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином: стимуляция экспрессии в афферентных нейронах блуждающего нерва крысы холецистокинином и подавление грелином». Журнал неврологии . 27 (11): 2876–82. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5508-06.2007 . ПМК 6672594 . ПМИД  17360909. 
  8. ^ Малетинска Л, Майкснерова Дж, Матискова Р, Хаугвикова Р, Пирник З, Поцелуй А, Железна Б (2008). «Синергический эффект пептида CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином) и холецистокинина на регуляцию потребления пищи у худых мышей». BMC Нейронаука . 9 :101. дои : 10.1186/1471-2202-9-101 . ПМЦ 2587474 . ПМИД  18939974. 
  9. ^ Хьюберт Г.В., Джонс, округ Колумбия, Моффетт МС, Рогге Дж., Кухар М.Дж. (январь 2008 г.). «Пептиды CART как модуляторы дофамина и психостимуляторов и взаимодействие с мезолимбической дофаминергической системой». Биохимическая фармакология . 75 (1): 57–62. дои : 10.1016/j.bcp.2007.07.028. ПМЦ 3804336 . ПМИД  17854774. 
  10. ^ Рогге Г.А., Джонс, округ Колумбия, Грин Т., Нестлер Э., Кухар М.Дж. (январь 2009 г.). «Регуляция экспрессии пептида CART с помощью CREB в прилежащем ядре крысы in vivo». Исследования мозга . 1251 : 42–52. doi :10.1016/j.brainres.2008.11.011. ПМЦ 2734444 . ПМИД  19046951. 
  11. ^ Фагергрен П., Херд Ю. (сентябрь 2007 г.). «Экспрессия мРНК CART в мозге крысы-обезьяны и человека: связь со злоупотреблением кокаином». Физиология и поведение . 92 (1–2): 218–25. doi :10.1016/j.physbeh.2007.05.027. PMID  17631364. S2CID  11245593.
  12. ^ Висентик А, Джонс, округ Колумбия (февраль 2007 г.). «Система CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином) при аппетите и наркозависимости». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (2): 499–506. дои : 10.1124/jpet.105.091512. PMID  16840648. S2CID  14212763.
  13. ^ Рогге Г., Джонс Д., Хьюберт Г.В., Лин Ю, Кухар М.Дж. (октябрь 2008 г.). «Пептиды CART: регуляторы массы тела, вознаграждения и других функций». Обзоры природы. Нейронаука . 9 (10): 747–58. дои : 10.1038/nrn2493. ПМЦ 4418456 . ПМИД  18802445. 
  14. ^ Келлер П.А., Компания V, Бокарт Дж., Джакобино Дж.П., Чарне Ю., Бурас С., Ассимакопулос-Жаннет Ф. (июнь 2006 г.). «Характеристика и локализация сайтов связывания транскриптов (CART), регулируемых кокаином и амфетамином». Пептиды . 27 (6): 1328–34. doi :10.1016/j.peptides.2005.10.016. PMID  16309793. S2CID  27440114.
  15. ^ Виеруп Н., Кухар М., Нильссон Б.О., Малдер Х., Экблад Э., Сундлер Ф. (февраль 2004 г.). «Транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином (CART), экспрессируется в нескольких типах островковых клеток во время развития крыс». Дж. Гистохим. Цитохим . 52 (2): 169–77. дои : 10.1177/002215540405200204 . ПМИД  14729868.
  16. ^ Кей Дж.Н., Де ла Уэрта I, Ким И.Дж., Чжан Ю., Ямагата М., Чу М.В. и др. (май 2011 г.). «Ганглионарные клетки сетчатки с четкими предпочтениями в направлении различаются по молекулярной идентичности, структуре и центральным проекциям». Журнал неврологии . 31 (21): 7753–62. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0907-11.2011. ПМК 3108146 . ПМИД  21613488. 
  17. ^ Дандекар MP, Singru PS, Кокаре DM, Лечан RM, Тим Л, Клаузен JT, Субхедар NK (апрель 2008 г.). «Важность регулируемого кокаином и амфетамином транскриптного пептида в центральном ядре миндалевидного тела в анксиогенных реакциях, вызванных отменой этанола». Нейропсихофармакология . 33 (5): 1127–36. дои : 10.1038/sj.npp.1301516 . ПМИД  17637604.
  18. ^ Коусейро П.Р., Эванс С., МакКинзи А., Митчелл Д., Дубе М., Хагшенас Л., Уайт Ф.Дж., Дуглас Дж., Ричардс В.Г., Бэннон А.В. (декабрь 2005 г.). «Пептиды транскрипта, регулируемые кокаином и амфетамином (CART), модулируют локомоторные и мотивационные свойства психостимуляторов». Дж. Фармакол. Эксп. Там . 315 (3): 1091–100. дои : 10.1124/jpet.105.091678. PMID  16099925. S2CID  15989891.
  19. ^ Кухар М.Дж., Яворски Дж.Н., Хьюберт Г.В., Филпот К.Б., Домингес Г. (2005). «Пептиды транскриптов, регулируемые кокаином и амфетамином, играют роль в злоупотреблении наркотиками и являются потенциальными терапевтическими мишенями». ААПС Дж . 7 (1): Е259–65. дои : 10.1208/aapsj070125. ПМЦ 2751515 . ПМИД  16146347. 
  20. ^ Ю С, Чжоу X, Фу Q, Пэн Q, Oh KW, Ху Z (2017). «Новый взгляд на роль CART в вознаграждении за кокаин: участие CaMKII и ингибирующей передачи сигналов рецептора, связанного с G-белком». Границы клеточной нейронауки . 11 : 244. дои : 10.3389/fncel.2017.00244 . ПМЦ 5559471 . ПМИД  28860971. 
  21. ^ Нахате К.Т., Кокаре Д.М., Сингру П.С., Субхедар Н.К. (июнь 2011 г.). «Центральная регуляция пищевого поведения во время социальной изоляции крыс: доказательства роли эндогенной системы CART». Инт Дж. Обес (Лондон) . 35 (6): 773–84. дои : 10.1038/ijo.2010.231. PMID  21060312. S2CID  23362880.
  22. ^ Дандекар MP, Singru PS, Кокаре DM, Субхедар NK (апрель 2009 г.). «Транскриптный пептид, регулируемый кокаином и амфетамином, играет роль в проявлении депрессии: модели социальной изоляции и обонятельной бульбэктомии раскрывают объединяющие принципы». Нейропсихофармакология . 34 (5): 1288–300. дои : 10.1038/нпп.2008.201 . ПМИД  19005467.
  23. ^ Упадхья М.А., Накхате К.Т., Кокаре Д.М., Сингх У, Сингру П.С., Субхедар Н.К. (март 2012 г.). «Пептид CART в оболочке прилежащего ядра действует ниже дофамина и опосредует вознаграждение и подкрепляющее действие морфина». Нейрофармакология . 62 (4): 1823–33. doi :10.1016/j.neuropharm.2011.12.004. PMID  22186082. S2CID  10500678.
  24. ^ Бхарн А.П., Боркар С.Д., Бодакунтла С., Лахири М., Субхедар Н.К., Кокаре Д.М. (2016). «Прокогнитивное действие CART опосредовано через ERK в гиппокампе». Гиппокамп . 26 (10): 1313–27. дои : 10.1002/hipo.22608. PMID  27258934. S2CID  4876304.
  25. ^ «Исследования кокаина открывают новые лекарства от зависимости; как мозг регулирует голод» . ООО «СайенсДейли». 27 октября 1997 года . Проверено 11 февраля 2009 г.
  26. ^ Аб Лин Ю, Холл Р.А., Кухар М.Дж. (октябрь 2011 г.). «Пептидная стимуляция CART передачи сигналов, опосредованной G-белком, в дифференцированных клетках PC12: идентификация PACAP 6-38 как антагониста рецептора CART». Нейропептиды . 45 (5): 351–8. дои : 10.1016/j.npep.2011.07.006. ПМК 3170513 . ПМИД  21855138. 
  27. ^ Лакатос А., Принстер С., Висентич А., Холл Р.А., Кухар М.Дж. (2005). «Пептид транскрипта, регулируемый кокаином и амфетамином (CART), активирует путь киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK), в клетках AtT20 через предполагаемые рецепторы, связанные с G-белком». Письма по неврологии . 384 (1–2): 198–202. doi :10.1016/j.neulet.2005.04.072. PMID  15908120. S2CID  16175568.
  28. ^ Висентич А., Лакатос А., Кухар MJ (декабрь 2005 г.). «Пептидные рецепторы CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином): специфическое связывание в клетках AtT20». Европейский журнал фармакологии . 528 (1–3): 188–9. дои : 10.1016/j.ejphar.2005.11.041. ПМИД  16330022.
  29. ^ Малетинска Л, Майкснерова Дж, Матискова Р, Хаугвикова Р, Слонцова Е, Эльберт Т, Сланинова Дж, Железна Б (март 2007 г.). «Специфическое связывание пептида, регулируемого кокаином и амфетамином (CART), в клетках феохромоцитомы PC12». Европейский журнал фармакологии . 559 (2–3): 109–14. дои : 10.1016/j.ejphar.2006.12.014. ПМИД  17292884.
  30. ^ Йостен Г.Л., Харада С.М., Хэддок С., Джанкотти Л.А., Колар Г.Р., Патель Р. и др. (май 2020 г.). «Деорфанизация GPR160 раскрывает решающую роль в нейропатической боли у грызунов». Журнал клинических исследований . 130 (5): 2587–2592. дои : 10.1172/JCI133270. ПМК 7190928 . ПМИД  31999650. 
  31. ^ Бэннон А.В., Седа Дж., Кармуш М., Фрэнсис Дж.М., Яросински М.А., Дуглас Дж. (декабрь 2001 г.). «Множественные поведенческие эффекты пептидов транскриптов, регулируемых кокаином и амфетамином (CART), у мышей: CART 42-89 и CART 49-89 различаются по силе и активности». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 299 (3): 1021–6. ПМИД  11714891.
  32. ^ Дилаг Т., Котлинска Дж., Рафальски П., Пачута А., Зильберринг Дж. (август 2006 г.). «Активность пептидных фрагментов CART». Пептиды . 27 (8): 1926–33. doi :10.1016/j.peptides.2005.10.025. PMID  16730858. S2CID  2659119.
  33. ^ Майшнерова Дж, Главачек Дж, Блокешова Д, Ковальчик В, Эльберт Т, Санда М, Блехова М, Железна Б, Сланинова Дж, Малетинска Л (октябрь 2007 г.). «Взаимосвязь структура-активность пептидных фрагментов CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином)». Пептиды . 28 (10): 1945–53. doi :10.1016/j.peptides.2007.07.022. PMID  17766010. S2CID  40284900.

Внешние ссылки