stringtranslate.com

ФМР1

Расположение FMR1 на Х-хромосоме .

FMR1 ( рибонуклеопротеин 1 хрупкой X-хромосомы ) — это человеческий ген [5] , который кодирует белок, называемый рибонуклеопротеином хрупкой X-хромосомы , или FMRP. [6] Этот белок, чаще всего встречающийся в мозге, необходим для нормального когнитивного развития и женской репродуктивной функции. Мутации этого гена могут привести к синдрому хрупкой X-хромосомы , умственной отсталости , преждевременной недостаточности яичников , аутизму , болезни Паркинсона , задержкам развития и другим когнитивным нарушениям. [7] Премутация FMR1 связана с широким спектром клинических фенотипов , которые затрагивают более двух миллионов человек во всем мире. [8]

Функция

Синаптическая пластичность

FMRP имеет разнообразный набор функций в различных областях нейрона; однако эти функции не были полностью охарактеризованы. Было высказано предположение, что FMRP играет роль в нуклеоцитоплазматическом перемещении мРНК , локализации дендритической мРНК и синтезе синаптического белка . [9] Исследования синдрома ломкой X-хромосомы значительно помогли в понимании функциональности FMRP посредством наблюдаемых эффектов потери FMRP на нейроны. Мышиная модель рибонуклеопротеина мессирального белка ломкой X-хромосомы предполагает участие FMRP в синаптической пластичности . [10] Синаптическая пластичность требует выработки новых белков в ответ на активацию синаптических рецепторов . Предполагается, что именно выработка белков в ответ на стимуляцию обеспечивает постоянные физические изменения и измененные синаптические связи, которые связаны с процессами обучения и памяти.

Сигнализация метаботропного глутаматного рецептора группы 1 (mGluR) играет важную роль в синаптической пластичности, зависящей от FMRP. Постсинаптическая стимуляция mGluR приводит к повышению регуляции синтеза белка через систему вторичного посредника . [11] Роль mGluR в синаптической пластичности дополнительно подтверждается наблюдением за удлинением дендритных шипиков после стимуляции mGluR. [12] Кроме того, активация mGluR приводит к синтезу FMRP вблизи синапсов . Произведенный FMRP ассоциируется с полирибосомными комплексами после стимуляции mGluR, что предполагает участие рибонуклеопротеина Fragile X Messenger в процессе трансляции . Это дополнительно подтверждает роль FMRP в синаптическом синтезе белка и росте синаптических связей. [13] Потеря FMRP приводит к аномальному фенотипу дендритных шипиков . В частности, удаление гена FMR1 в выборке мышей привело к увеличению числа синапсов в позвоночнике. [14]

Роль в переводе

Предложенный механизм влияния FMRP на синаптическую пластичность заключается в его роли отрицательного регулятора трансляции. FMRP — это РНК-связывающий белок, который ассоциируется с полирибосомами . [13] [15] Способность FMRP связываться с РНК зависит от его доменов KH и RGG-боксов . Домен KH — это консервативный мотив, характерный для многих РНК-связывающих белков. Мутагенез этого домена привел к нарушению связывания FMRP с РНК. [16]

Было показано, что FMRP подавляет трансляцию мРНК. Мутация белка FMRP привела к неспособности подавлять трансляцию в отличие от дикого типа, который был способен это делать. [17] Как упоминалось ранее, стимуляция mGluR связана с повышенными уровнями белка FMRP. Кроме того, стимуляция mGluR приводит к повышению уровней целевых мРНК FMRP. Исследование показало, что базальные уровни белков, кодируемых этими целевыми мРНК, значительно повышены и неправильно регулируются у мышей с дефицитом FMRP. [18]

Репрессия трансляции FMRP действует путем ингибирования инициации трансляции. FMRP напрямую связывает CYFIP1 , который, в свою очередь, связывает фактор инициации трансляции eIF4E . Комплекс FMRP-CYFIP1 запрещает инициацию, зависящую от eIF4E, тем самым подавляя трансляцию. [19] При применении к наблюдаемому фенотипу при синдроме ломкой Х-хромосомы избыточные уровни белка и снижение трансляционного контроля можно объяснить потерей трансляционной репрессии FMRP при синдроме ломкой Х-хромосомы. [19] [20] FMRP действует для контроля трансляции большой группы целевых мРНК; однако степень трансляционного контроля FMRP неизвестна. Было показано, что белок подавляет трансляцию целевых мРНК в синапсах, включая те, которые кодируют цитоскелетные белки Arc/Arg3.1 и MAP1B , а также киназу II CaM . [21] Кроме того, FMRP связывает мРНК PSD-95 и GluR1/2. Важно отметить, что эти FMRP-связывающие мРНК играют важную роль в нейронной пластичности.

Было показано, что трансляционный контроль FMRP регулируется сигнализацией mGluR. Стимуляция mGluR может приводить к транспортировке комплексов мРНК в синапсы для локального синтеза белка. Было показано, что гранулы FMRP локализуются с мРНК MAP1B и рибосомальной РНК в дендритах, что предполагает, что этот комплекс в целом может нуждаться в транспортировке в дендриты для локального синтеза белка. Кроме того, было обнаружено, что микротрубочки являются необходимым компонентом для mGluR-зависимой транслокации FMRP в дендриты. [9] FMRP может играть дополнительную роль в локальном синтезе белка, помогая в ассоциации груза мРНК и микротрубочек. [22] Таким образом, FMRP способен регулировать эффективность транспорта, а также подавление трансляции во время транспорта. Наконец, синтез FMRP, убиквитинирование и протеолиз происходят быстро в ответ на сигнализацию mGluR, что предполагает чрезвычайно динамичную роль трансляционного регулятора. [18]

Экспрессия генов

Ген FMR1 расположен на Х-хромосоме и содержит повторяющийся тринуклеотид CGG. У большинства людей сегмент CGG повторяется примерно 5-44 раза. Большее количество повторов сегмента CGG связано с нарушением когнитивной и репродуктивной функции. Если у человека 45-54 повтора, это считается «серой зоной» или пограничным риском, 55-200 повторов называются премутацией, а более 200 повторов считаются полной мутацией гена FMR1 согласно Американскому колледжу медицинской генетики и геномики. [23] Первая полная последовательность ДНК повторного расширения у человека с полной мутацией была создана учеными в 2012 году с помощью секвенирования SMRT . [24] Это пример расстройства тринуклеотидного повтора . Расширение тринуклеотидного повтора, вероятно, является следствием проскальзывания нити либо во время восстановления ДНК , либо во время репликации ДНК . [25]

FMRP — это связывающий хроматин белок, который функционирует в ответе на повреждение ДНК . [26] [27] FMRP занимает участки на мейотических хромосомах и регулирует динамику механизма ответа на повреждение ДНК во время сперматогенеза . [26]

Ген FMR1 находится на длинном плече (q) X-хромосомы в позиции 27.3, от пары оснований 146 699 054 до пары оснований 146 738 156.

Сопутствующие условия

Синдром ломкой Х-хромосомы

Почти все случаи синдрома ломкой Х-хромосомы вызваны расширением тринуклеотидного повтора CGG в гене FMR1 . В этих случаях CGG аномально повторяется от 200 до более чем 1000 раз. В результате эта часть гена FMR1 метилируется, что заглушает ген (он выключается и не производит белок). Без адекватного FMR1 могут развиться серьезные нарушения обучения или интеллектуальные нарушения, а также физические отклонения, наблюдаемые при синдроме ломкой Х-хромосомы.

Менее 1% всех случаев синдрома ломкой Х-хромосомы вызваны мутациями , которые удаляют часть или весь ген FMR1 или изменяют пару оснований, что приводит к изменению одной из аминокислот в гене. Эти мутации нарушают трехмерную форму FMRP или предотвращают синтез белка, что приводит к признакам и симптомам синдрома ломкой Х-хромосомы.

Последовательность CGG в гене FMR1 , которая повторяется от 55 до 200 раз, описывается как премутация. Хотя большинство людей с премутацией интеллектуально нормальны, некоторые из них имеют легкие версии физических особенностей, наблюдаемых при синдроме ломкой X-хромосомы (например, оттопыренные уши), и могут испытывать проблемы с психическим здоровьем, такие как тревожность или депрессия.

Синдром тремора/атаксии, связанный с ломкой Х-хромосомой

Премутации связаны с повышенным риском синдрома тремора/атаксии, связанного с ломкой Х-хромосомой (FXTAS). FXTAS характеризуется атаксией (потерей координации), тремором , потерей памяти , потерей чувствительности в нижних конечностях ( периферической невропатией ) и психическими и поведенческими изменениями. Расстройство обычно развивается в конце жизни.

Преждевременное старение яичников

Ген FMR1 играет очень важную роль в функции яичников, независимо от когнитивных/неврологических эффектов. Незначительные расширения повторов CGG, которые не вызывают синдром ломкой Х-хромосомы , связаны с повышенным риском преждевременного старения яичников , также называемого скрытой первичной недостаточностью яичников, состоянием, при котором женщины преждевременно истощают свою функцию яичников. [28] [29] [30]

Синдром поликистозных яичников

Было обнаружено, что очень специфический подгенотип FMR1 связан с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Экспрессия гена, называемая гетерозиготной-нормальной/низкой, может вызывать СПКЯ-подобную чрезмерную активность фолликулов и гиперактивную функцию яичников у женщин молодого возраста.

Взаимодействия

Было показано, что FMR1 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000102081 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000000838 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Verkerk AJ, Pieretti M, Sutcliffe JS, Fu YH, Kuhl DP, Pizzuti A, Reiner O, Richards S, Victoria MF, Zhang FP (май 1991 г.). «Идентификация гена (FMR-1), содержащего повтор CGG, совпадающий с кластерной областью точки разрыва, демонстрирующей вариацию длины при синдроме ломкой X-хромосомы». Cell . 65 (5): 905–14. doi :10.1016/0092-8674(91)90397-H. PMID  1710175. S2CID  21463845.
  6. ^ Верхей С., Баккер С.Э., де Грааф Э., Кеулеманс Дж., Виллемсен Р., Веркерк А.Дж., Гальяард Х., Реузер А.Дж., Хугевен А.Т., Оостра Б.А. (июнь 1993 г.). «Характеристика и локализация продукта гена FMR-1, связанного с синдромом ломкой X». Природа . 363 (6431): 722–4. Бибкод : 1993Natur.363..722V. дои : 10.1038/363722a0. hdl : 1765/56659 . PMID  8515814. S2CID  4331494.
  7. ^ "Хрупкий посредник X рибонуклеопротеин 1" The Human Gene Compendium
  8. ^ Мила М, Родригес-Ревенга Л, Матилья-Дуэньяс А (октябрь 2016 г.). «Премутация FMR1: основные механизмы и клиническое участие». Мозжечок . 15 (5): 543–5. дои : 10.1007/s12311-016-0808-7. PMID  27338822. S2CID  16002209.
  9. ^ ab Antar LN, Dictenberg JB, Plociniak M, Afroz R, Bassell GJ (август 2005 г.). «Локализация гранул мРНК, связанных с FMRP, и потребность в микротрубочках для зависимого от активности перемещения в нейронах гиппокампа». Genes, Brain and Behavior . 4 (6): 350–9. doi : 10.1111/j.1601-183X.2005.00128.x . PMID  16098134.
  10. ^ Huber KM, Gallagher SM, Warren ST, Bear MF (май 2002 г.). «Измененная синаптическая пластичность в мышиной модели умственной отсталости с ломкой X-хромосомой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (11): 7746–50. Bibcode : 2002PNAS...99.7746H. doi : 10.1073/pnas.122205699 . PMC 124340. PMID  12032354 . 
  11. ^ Weiler IJ, Greenough WT (август 1993). «Метаботропные рецепторы глутамата запускают постсинаптический синтез белка». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (15): 7168–71. Bibcode : 1993PNAS...90.7168W. doi : 10.1073/pnas.90.15.7168 . PMC 47097. PMID  8102206 . 
  12. ^ Vanderklish PW, Edelman GM (февраль 2002 г.). «Дендритные шипики удлиняются после стимуляции метаботропных глутаматных рецепторов группы 1 в культивируемых нейронах гиппокампа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (3): 1639–44. Bibcode : 2002PNAS...99.1639V. doi : 10.1073/pnas.032681099 . PMC 122243. PMID  11818568 . 
  13. ^ ab Weiler IJ, Irwin SA, Klintsova AY, Spencer CM, Brazelton AD, Miyashiro K, Comery TA, Patel B, Eberwine J, Greenough WT (май 1997 г.). "Белок умственной отсталости ломкой X-хромосомы транслируется вблизи синапсов в ответ на активацию нейротрансмиттера". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (10): 5395–400. Bibcode : 1997PNAS...94.5395W. doi : 10.1073/pnas.94.10.5395 . PMC 24689. PMID  9144248. 
  14. ^ Antar LN, Li C, Zhang H, Carroll RC, Bassell GJ (2006). «Локальные функции FMRP в подвижности конуса роста аксонов и зависимой от активности регуляции филоподий и синапсов шипиков». Molecular and Cellular Neurosciences . 32 (1–2): 37–48. doi :10.1016/j.mcn.2006.02.001. PMID  16631377. S2CID  18257268.
  15. ^ Brown V, Small K, Lakkis L, Feng Y, Gunter C, Wilkinson KD, Warren ST (июнь 1998 г.). «Очищенный рекомбинантный Fmrp проявляет селективное связывание РНК как внутреннее свойство белка умственной отсталости хрупкой X-хромосомы». Журнал биологической химии . 273 (25): 15521–7. doi : 10.1074/jbc.273.25.15521 . PMID  9624140.
  16. ^ Siomi H, Choi M, Siomi MC, Nussbaum RL, Dreyfuss G (апрель 1994 г.). «Важная роль доменов KH в связывании РНК: нарушение связывания РНК мутацией в домене KH FMR1, вызывающем синдром ломкой X-хромосомы». Cell . 77 (1): 33–9. doi :10.1016/0092-8674(94)90232-1. PMID  8156595. S2CID  35339859.
  17. ^ Laggerbauer B, Ostareck D, Keidel EM, Ostareck-Lederer A, Fischer U (февраль 2001 г.). «Доказательства того, что белок умственной отсталости хрупкой X-хромосомы является отрицательным регулятором трансляции». Human Molecular Genetics . 10 (4): 329–38. doi : 10.1093/hmg/10.4.329 . PMID  11157796.
  18. ^ ab Hou L, Antion MD, Hu D, Spencer CM, Paylor R, Klann E (август 2006 г.). «Динамическая трансляционная и протеасомная регуляция белка умственной отсталости ломкой X-хромосомы контролирует mGluR-зависимую длительную депрессию». Neuron . 51 (4): 441–54. doi : 10.1016/j.neuron.2006.07.005 . PMID  16908410. S2CID  13915959.
  19. ^ ab Napoli I, Mercaldo V, Boyl PP, Eleuteri B, Zalfa F, De Rubeis S, Di Marino D, Mohr E, Massimi M, Falconi M, Witke W, Costa-Mattioli M, Sonenberg N, Achsel T, Bagni C (сентябрь 2008 г.). «Белок синдрома ломкой Х-хромосомы подавляет зависимую от активности трансляцию через CYFIP1, новый 4E-BP». Cell . 134 (6): 1042–54. doi : 10.1016/j.cell.2008.07.031 . PMID  18805096. S2CID  14123165.
  20. ^ Muddashetty RS, Kelić S, Gross C, Xu M, Bassell GJ (май 2007 г.). «Нарушение регуляции метаботропного глутаматного рецептора, зависящее от трансляции AMPA рецептора и постсинаптической плотности-95 мРНК в синапсах в мышиной модели синдрома ломкой X-хромосомы». The Journal of Neuroscience . 27 (20): 5338–48. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0937-07.2007 . PMC 6672337 . PMID  17507556. 
  21. ^ Zalfa F, Giorgi M, Primerano B, Moro A, Di Penta A, Reis S, Oostra B, Bagni C (февраль 2003 г.). «Белок синдрома ломкой Х-хромосомы FMRP ассоциируется с РНК BC1 и регулирует трансляцию специфических мРНК в синапсах». Cell . 112 (3): 317–27. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00079-5 . PMID  12581522. S2CID  14892764.
  22. ^ Эстес PS, О'Ши M, Класен S, Зарнеску DC (октябрь 2008 г.). «Ломкий белок X контролирует эффективность транспорта мРНК в нейронах дрозофилы». Molecular and Cellular Neurosciences . 39 (2): 170–9. doi :10.1016/j.mcn.2008.06.012. PMID  18655836. S2CID  24629325.
  23. ^ "Технические стандарты и рекомендации для синдрома ломкой X-хромосомы". Американский колледж медицинской генетики . 2000-10-02 . Получено 29-03-2013 .
  24. ^ Loomis EW, Eid JS, Peluso P, Yin J, Hickey L, Rank D, McCalmon S, Hagerman RJ, Tassone F, Hagerman PJ (январь 2013 г.). «Секвенирование несеквенируемого: расширенные аллели CGG-повторов гена хрупкой X». Genome Research . 23 (1): 121–8. doi :10.1101/gr.141705.112. PMC 3530672 . PMID  23064752. 
  25. ^ Usdin K, House NC, Freudenreich CH (2015). «Повторная нестабильность во время репарации ДНК: выводы из модельных систем». Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol . 50 (2): 142–67. doi :10.3109/10409238.2014.999192. PMC 4454471. PMID  25608779 . 
  26. ^ ab Alpatov R, Lesch BJ, Nakamoto-Kinoshita M, Blanco A, Chen S, Stützer A, Armache KJ, Simon MD, Xu C, Ali M, Murn J, Prisic S, Kutateladze TG, Vakoc CR, Min J, Kingston RE, Fischle W, Warren ST, Page DC, Shi Y (май 2014 г.). "Хроматин-зависимая роль белка умственной отсталости ломкой X-хромосомы FMRP в ответе на повреждение ДНК". Cell . 157 (4): 869–81. doi :10.1016/j.cell.2014.03.040. PMC 4038154 . PMID  24813610. 
  27. ^ Dockendorff TC, Labrador M (май 2018). «The Fragile X Protein and Genome Function». Mol. Neurobiol . 56 (1): 711–721. doi :10.1007/s12035-018-1122-9. PMID  29796988. S2CID  44159474.
  28. ^ Gleicher N , Barad DH (август 2010). «Ген FMR1 как регулятор набора яичников и овариального резерва». Obstetrical & Gynecological Survey . 65 (8): 523–30. doi :10.1097/OGX.0b013e3181f8bdda. PMID  20955631. S2CID  26409068.
  29. ^ Чаттерджи С., Майтра А., Кадам С., Патель З., Гокраль Дж., Мехерджи П. (август 2009 г.). «Размер повтора CGG в гене FMR1 у индийских женщин с преждевременной недостаточностью яичников». Reproductive Biomedicine Online . 19 (2): 281–6. doi : 10.1016/s1472-6483(10)60086-7 . PMID  19712568.
  30. ^ Streuli I, Fraisse T, Ibecheole V, Moix I, Morris MA, de Ziegler D (август 2009 г.). «Промежуточные и премутационные аллели FMR1 у женщин с скрытой первичной овариальной недостаточностью». Fertility and Sterility . 92 (2): 464–70. doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.07.007 . PMID  18973899.
  31. ^ ab Schenck A, Bardoni B, Moro A, Bagni C, Mandel JL (июль 2001 г.). «Высококонсервативное семейство белков, взаимодействующее с белком умственной отсталости ломкой X-хромосомы (FMRP) и демонстрирующее селективные взаимодействия с белками FXR1P и FXR2P, связанными с FMRP». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8844–9. Bibcode : 2001PNAS...98.8844S. doi : 10.1073 /pnas.151231598 . PMC 37523. PMID  11438699. 
  32. ^ abc Bardoni B, Castets M, Huot ME, Schenck A, Adinolfi S, Corbin F, Pastore A, Khandjian EW, Mandel JL (июль 2003 г.). "82-FIP, новый белок, взаимодействующий с FMRP (белок умственной отсталости ломкой X-хромосомы), демонстрирует внутриклеточную локализацию, зависящую от клеточного цикла". Human Molecular Genetics . 12 (14): 1689–98. doi : 10.1093/hmg/ddg181 . PMID  12837692.
  33. ^ ab Siomi MC, Zhang Y, Siomi H, Dreyfuss G (июль 1996 г.). «Специфические последовательности в белке синдрома ломкой X-хромосомы FMR1 и белках FXR опосредуют их связывание с рибосомальными субъединицами 60S и взаимодействия между ними». Молекулярная и клеточная биология . 16 (7): 3825–32. doi :10.1128/mcb.16.7.3825. PMC 231379. PMID  8668200 . 
  34. ^ ab Zhang Y, O'Connor JP, Siomi MC, Srinivasan S, Dutra A, Nussbaum RL, Dreyfuss G (ноябрь 1995 г.). "Белок синдрома ломкой X-хромосомы взаимодействует с новыми гомологами FXR1 и FXR2". The EMBO Journal . 14 (21): 5358–66. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00220.x. PMC 394645 . PMID  7489725. 
  35. ^ Ceman S, Brown V, Warren ST (декабрь 1999 г.). «Выделение частицы рибонуклеопротеина-мессенджера, связанной с FMRP, и идентификация нуклеолина и белков, связанных с хрупкой X-хромосомой, как компонентов комплекса». Молекулярная и клеточная биология . 19 (12): 7925–32. doi :10.1128/mcb.19.12.7925. PMC 84877. PMID  10567518 . 
  36. ^ Bardoni B, Schenck A, Mandel JL (декабрь 1999 г.). «Новый ядерный белок, связывающий РНК, который взаимодействует с белком умственной отсталости хрупкой X-хромосомы (FMR1)». Human Molecular Genetics . 8 (13): 2557–66. doi : 10.1093/hmg/8.13.2557 . PMID  10556305.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки