Х-сцепленная умственная отсталость

Медицинское состояние

Сцепленная с Х-хромосомой умственная отсталость относится к медицинским расстройствам, связанным с рецессивным наследованием, сцепленным с Х-хромосомой , которые приводят к умственной отсталости .

Как и при большинстве заболеваний, связанных с Х-хромосомой, мужчины страдают сильнее, чем женщины. ^[1] У женщин с одной пораженной Х-хромосомой и одной нормальной Х-хромосомой симптомы, как правило, выражены слабее.

В отличие от многих других типов умственной отсталости, генетика этих состояний относительно хорошо изучена. ^{[2] [3]} Было подсчитано, что в этом синдроме задействовано около 200 генов; из них около 100 были идентифицированы. ^[4] Многие из этих генов находятся на коротком плече «p» хромосомы, а дупликации в Xp11.2 связаны с синдромной формой этого состояния. ^{[5] [6]}

Умственная отсталость, сцепленная с Х-хромосомой, составляет ~16% всех случаев интеллектуальной отсталости у мужчин. ^[7]

Синдромы

Несколько синдромов, сцепленных с Х-хромосомой, включают в себя интеллектуальную инвалидность как часть проявления. К ним относятся:

• Синдром Коффина–Лоури
• синдром DDX3X
• синдром МАСА
• синдром дупликации MECP2
• Умственная отсталость и микроцефалия с гипоплазией моста и мозжечка
• Синдром умственной отсталости, связанный с Х-хромосомой альфа-талассемией

Список генов

Ниже приведен список генов, расположенных на Х-хромосоме и связанных с умственной отсталостью. Также есть несколько локусов, которые не были связаны с определенным геном.

• IQSEC2 : кодирует фактор обмена для семейства Arf небольших ГТФ-связывающих белков, участвующих в образовании секреторных пузырьков. ^[8]
• TM4SF2 : является членом семейства белков с 4 трансмембранными доменами ( тетраспанины , см. TSPAN7 ). Этот ген также связан с нейропсихиатрическими заболеваниями, такими как хорея Хантингтона . ^[9]
• AP1S2 : субъединица сигма-2 комплекса AP-1. ^{[10] [11]} Комплекс адаптерного белка 1 находится на цитоплазматической поверхности везикул, расположенных в комплексе Гольджи , где он опосредует как привлечение клатрина к мембране, так и распознавание сигналов сортировки в цитозольных хвостах трансмембранных рецепторов.
• ACSL4 : лигаза длинноцепочечных жирных кислот — КоА 4 — это фермент семейства лигаз длинноцепочечных жирных кислот — кофермента А. Он преобразует свободные длинноцепочечные жирные кислоты в жирные ацил-КоА-эфиры и, таким образом, играет ключевую роль в биосинтезе липидов и деградации жирных кислот. ^[12] Этот изофермент преимущественно использует арахидонат в качестве субстрата .
• ZNF41 : белок цинкового пальца 41, вероятно, является фактором транскрипции семейства цинковых пальцев. ^[13]
• DLG3 : Дисковый большой гомолог 3, также называемый нейроэндокринным DLG или синапсо-ассоциированным белком 102 (SAP-102). ^[14] DLG3 является членом суперсемейства мембрано-ассоциированной гуанилаткиназы (MAGUK).
• FTSJ1 : Трансфертная РНК-метилтрансфераза 1 является членом семейства S-аденозилметионин-связывающих белков. Этот ядрышковый белок участвует в обработке и модификации тРНК. ^{[15] [16]}
• GDI1 : RabGDI альфа образует комплекс с геранилгеранилированными малыми ГТФ-связывающими белками семейства Rab и удерживает их в цитозоле.
• MECP2 : метил CpG-связывающий белок 2 является регулятором транскрипции, который подавляет транскрипцию с метилированных промоторов генов. По-видимому, он необходим для нормальной функции нервных клеток. ^[17] В отличие от других членов семейства MBD, MECP2 является сцепленным с Х-хромосомой и подвержен инактивации X. Мутации гена MECP2 являются причиной большинства случаев синдрома Ретта , прогрессирующего неврологического расстройства развития и одной из наиболее распространенных причин умственной отсталости у женщин.
• ARX : Aristaless related homeobox, белок, связанный с умственной отсталостью и лиссэнцефалией . Этот ген является гомеобокс-содержащим геном, экспрессируемым во время развития. Экспрессируемый белок содержит два консервативных домена, C-пептид (или домен aristaless) и домен гомеобокса класса prd-like. Он является членом семейства белков группы II aristaless-related, члены которого экспрессируются в основном в центральной и/или периферической нервной системе. Этот ген участвует в развитии ЦНС и поджелудочной железы. Мутации в этом гене вызывают сцепленную с Х-хромосомой умственную отсталость и эпилепсию. ^[18]
• KDM5C : Лизин-специфическая деметилаза 5C — это фермент , который у людей кодируется геном KDM5C, членом семейства гомологов SMCY, и кодирует белок с одним доменом ARID , одним доменом JmjC, одним доменом JmjN и двумя цинковыми пальцами типа PHD . Мотивы связывания ДНК предполагают, что этот белок участвует в регуляции транскрипции и ремоделировании хроматина. ^[19]
• PHF8 : белок пальца PHD 8 принадлежит к семейству оксигеназ, зависимых от железа и 2-оксоглутарата , ^[20] и представляет собой деметилазу гистонового лизина с селективностью к ди- и монометильным состояниям. ^[21]
• FMR2 : Хрупкая умственная отсталость 2 (FMR2: синоним AFF2), ^[22] белок принадлежит к семейству AFF , которое в настоящее время насчитывает четыре члена: AFF1 / AF4, AFF2 / FMR2, AFF3 / LAF4 и AFF4 / AF5q31. ^[23] Все белки AFF локализованы в ядре и играют роль транскрипционных активаторов с положительным действием на удлинение РНК. AFF2 / FMR2, AFF3 / LAF4 и AFF4 / AF5q31 локализуются в ядерных спеклах (субъядерные структуры, которые считаются участками хранения/модификации факторов сплайсинга пре-мРНК) и способны связывать РНК с высоким кажущимся сродством к структуре G-квадруплекса. Они, по-видимому, модулируют альтернативный сплайсинг посредством взаимодействия с G-квадруплексной структурой, образующей РНК.
• Slc6a8 : Транспортер креатина — это белок, который необходим для проникновения креатина в клетку. Креатин необходим для поддержания уровня АТФ в клетках с высокой потребностью в энергии. ^[24]
• ГСПТ2 ^[25]
• МАГЕД1 ^[26]
• УБЭ2А ^[27]
• ОГТ ^{[28] [29]}

Смотрите также

• Xp11.2 Дублирование

Ссылки

1. "Синдром ломкой Х-хромосомы - Х-сцепленная умственная отсталость и макроорхизм". Международные информационные системы по врожденным дефектам . Получено 10 декабря 2010 г.
2. Ropers HH, Hamel BC (январь 2005 г.). «Х-сцепленная умственная отсталость». Nature Reviews. Genetics . 6 (1): 46–57. doi :10.1038/nrg1501. PMID  15630421. S2CID  427210.
3. Lugtenberg D, Veltman JA, van Bokhoven H (сентябрь 2007 г.). «Геномные микрочипы высокого разрешения для Х-сцепленной умственной отсталости». Genetics in Medicine . 9 (9): 560–565. doi : 10.1097/GIM.0b013e318149e647 . PMID  17873643.
4. Стивенсон RE, Шварц CE (2009). «Х-сцепленная интеллектуальная инвалидность: уникальная уязвимость мужского генома». Обзоры исследований нарушений развития . 15 (4): 361–368. doi :10.1002/ddrr.81. PMID  20014364.
5. "Запись OMIM - # 300705 - СИНДРОМ ДУПЛИКАЦИИ ХРОМОСОМЫ Xp11.22". omim.org . Получено 2018-03-09 .
6. "Синдром микродупликации Xp11.22-p11.23 | Центр информации о генетических и редких заболеваниях (GARD) – программа NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Получено 09.03.2018 .
7. Стивенсон RE, Шварц CE (2009). «Х-сцепленная интеллектуальная инвалидность: уникальная уязвимость мужского генома». Обзоры исследований нарушений развития . 15 (4): 361–368. doi :10.1002/ddrr.81. PMID  20014364.
8. Shoubridge C, Tarpey PS, Abidi F, Ramsden SL, Rujirabanjerd S, Murphy JA и др. (июнь 2010 г.). «Мутации в гене фактора обмена гуаниновых нуклеотидов IQSEC2 вызывают несиндромную интеллектуальную отсталость». Nature Genetics . 42 (6): 486–488. doi :10.1038/ng.588. PMC 3632837 . PMID  20473311. 
9. Abidi FE, Holinski-Feder E, Rittinger O, Kooy F, Lubs HA, Stevenson RE, Schwartz CE (июнь 2002 г.). «Новая делеция 2 пн в гене TM4SF2 связана с MRX58». Journal of Medical Genetics . 39 (6): 430–433. doi :10.1136/jmg.39.6.430. PMC 1735161 . PMID  12070254. 
10. Tarpey PS, Stevens C, Teague J, Edkins S, O'Meara S, Avis T и др. (декабрь 2006 г.). «Мутации в гене, кодирующем субъединицу сигма 2 комплекса адаптерного белка 1, AP1S2, вызывают умственную отсталость, сцепленную с Х-хромосомой». American Journal of Human Genetics . 79 (6): 1119–1124. doi :10.1086/510137. PMC 1698718 . PMID  17186471. 
11. "AP1S2 адаптер-связанный белковый комплекс 1, субъединица сигма 2". Entrez Gene . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
12. Piccini M, Vitelli F, Bruttini M, Pober BR, Jonsson JJ, Villanova M и др. (февраль 1998 г.). «FACL4, новый ген, кодирующий длинноцепочечную ацил-КоА-синтетазу 4, удален в семье с синдромом Альпорта, эллиптоцитозом и умственной отсталостью». Genomics . 47 (3): 350–358. doi : 10.1006/geno.1997.5104 . PMID  9480748.
13. Franzè A, Archidiacono N, Rocchi M, Marino M, Grimaldi G (апрель 1991 г.). «Изоляция и анализ экспрессии гена цинкового пальца человека (ZNF41), расположенного на коротком плече Х-хромосомы». Genomics . 9 (4): 728–736. doi :10.1016/0888-7543(91)90367-N. PMID  2037297.
14. Stathakis DG, Lee D, Bryant PJ (апрель 1998 г.). "DLG3, ген, кодирующий человеческий нейроэндокринный Dlg (NE-Dlg), расположен в области дистонии-паркинсонизма размером 1,8 Мб в Xq13.1". Genomics . 49 (2): 310–313. doi :10.1006/geno.1998.5243. PMID  9598320.
15. Ramser J, Winnepenninckx B, Lenski C, Errijgers V, Platzer M, Schwartz CE и др. (сентябрь 2004 г.). «Мутация сайта сплайсинга в гене метилтрансферазы FTSJ1 в Xp11.23 связана с несиндромной умственной отсталостью в большой бельгийской семье (MRX9)». Journal of Medical Genetics . 41 (9): 679–683. doi :10.1136/jmg.2004.019000. PMC 1735884 . PMID  15342698. 
16. Guy MP, Phizicky EM (январь 2015 г.). «Сохранение сложной схемы для критических модификаций антикодоновой петли тРНКPhe у эукариот». РНК . 21 (1): 61–74. doi :10.1261/rna.047639.114. PMC 4274638 . PMID  25404562. 
17. Chahrour M, Jung SY, Shaw C, Zhou X, Wong ST, Qin J, Zoghbi HY (май 2008 г.). «MeCP2, ключевой фактор неврологических заболеваний, активирует и подавляет транскрипцию». Science . 320 (5880): 1224–1229. Bibcode :2008Sci...320.1224C. doi :10.1126/science.1153252. PMC 2443785 . PMID  18511691. 
18. Bienvenu T, Poirier K, Friocourt G, Bahi N, Beaumont D, Fauchereau F, et al. (апрель 2002 г.). «ARX, новый ген гомеобокса класса Prd, сильно экспрессируемый в конечном мозге, мутирует при умственной отсталости, сцепленной с Х-хромосомой». Human Molecular Genetics . 11 (8): 981–991. doi : 10.1093/hmg/11.8.981 . PMID  11971879.
19. Jensen LR, Amende M, Gurok U, Moser B, Gimmel V, Tzschach A и др. (февраль 2005 г.). «Мутации в гене JARID1C, который участвует в регуляции транскрипции и ремоделировании хроматина, вызывают умственную отсталость, связанную с Х-хромосомой». American Journal of Human Genetics . 76 (2): 227–236. doi :10.1086/427563. PMC 1196368 . PMID  15586325. 
20. Loenarz C, Schofield CJ (март 2008 г.). «Расширение химической биологии 2-оксоглутарат оксигеназ». Nature Chemical Biology . 4 (3): 152–156. doi :10.1038/nchembio0308-152. PMID  18277970.
21. Loenarz C, Ge W, Coleman ML, Rose NR, Cooper CD, Klose RJ и др. (январь 2010 г.). "PHF8, ген, связанный с расщелиной губы/неба и умственной отсталостью, кодирует непсилон-диметиллизиндеметилазу". Human Molecular Genetics . 19 (2): 217–222. doi :10.1093/hmg/ddp480. PMC 4673897 . PMID  19843542. 
22. Stettner GM, Shoukier M, Höger C, Brockmann K, Auber B (август 2011 г.). «Семейная интеллектуальная инвалидность и аутистическое поведение, вызванные небольшой делецией гена FMR2». Американский журнал медицинской генетики. Часть A. 155A ( 8): 2003–2007. doi :10.1002/ajmg.a.34122. PMID  21739600. S2CID  9568277.
23. Мелько М, Дуге Д, Бенсаид М, Зонгаро С, Верхегген С, Геч Дж, Бардони Б (май 2011 г.). «Функциональная характеристика семейства РНК-связывающих белков AFF (AF4/FMR2): понимание молекулярной патологии умственной отсталости FRAXE». Молекулярная генетика человека . 20 (10): 1873–1885. дои : 10.1093/hmg/ddr069 . ПМИД  21330300.
24. Cecil KM, Salomons GS, Ball WS, Wong B, Chuck G, Verhoeven NM и др. (март 2001 г.). «Необратимый дефицит креатина в мозге с повышенным уровнем креатина в сыворотке и моче: дефект транспортера креатина?». Annals of Neurology . 49 (3): 401–404. doi :10.1002/ana.79. PMID  11261517. S2CID  38756630.
25. Grau C, Starkovich M, Azamian MS, Xia F, Cheung SW, Evans P и др. (2017). «Делеции Xp11.22, охватывающие CENPVL1, CENPVL2, MAGED1 и GSPT2 как причина синдромной Х-сцепленной интеллектуальной инвалидности». PLOS ONE . 12 (4): e0175962. Bibcode : 2017PLoSO..1275962G. doi : 10.1371/journal.pone.0175962 . PMC 5393878. PMID  28414775 . 
26. Grau C, Starkovich M, Azamian MS, Xia F, Cheung SW, Evans P и др. (2017). «Делеции Xp11.22, охватывающие CENPVL1, CENPVL2, MAGED1 и GSPT2 как причина синдромной Х-сцепленной интеллектуальной инвалидности». PLOS ONE . 12 (4): e0175962. Bibcode : 2017PLoSO..1275962G. doi : 10.1371/journal.pone.0175962 . PMC 5393878. PMID  28414775 . 
27. Czeschik JC, Bauer P, Buiting K, Dufke C, Guillén-Navarro E, Johnson DS и др. (сентябрь 2013 г.). «Х-сцепленная интеллектуальная инвалидность типа Насименто — это клинически различимая, вероятно, недодиагностированная сущность». Orphanet Journal of Rare Diseases . 8 : 146. doi : 10.1186/1750-1172-8-146 . PMC 4015352 . PMID  24053514. 
28. Mayfield, Johnathan M.; Hitefield, Naomi L.; Czajewski, Ignacy; Vanhye, Lotte; Holden, Laura; Morava, Eva; van Aalten, Daan MF; Wells, Lance (сентябрь 2024 г.). "O-GlcNAc transferase congenital disorder ofglycylation (OGT-CDG): Potential mechanistic targets revealed by evaluating the OGT interactome". Journal of Biological Chemistry . 300 (9): 107599. doi :10.1016/j.jbc.2024.107599. PMC 11381892 . PMID  39059494. 
29. Ченг, Стивен С.; Моди, Элисон К.; Ву, Кристина М. (2024-11-07). «Возможности терапевтической модуляции O-GlcNAc». Chemical Reviews . doi :10.1021/acs.chemrev.4c00417. ISSN  0009-2665.

Внешние ссылки