CD4

Маркер на иммунных клетках

Изображение связывания корецептора CD4 с неполиморфной областью MHC (главного комплекса гистосовместимости).

В молекулярной биологии CD4 ( кластер дифференциации 4) представляет собой гликопротеин , который служит корецептором для рецептора Т-клеток (TCR). CD4 находится на поверхности иммунных клеток, таких как хелперные Т-клетки , моноциты , макрофаги и дендритные клетки . Он был открыт в конце 1970-х годов и первоначально был известен как leu-3 и T4 (в честь моноклонального антитела OKT4 , которое реагировало с ним), прежде чем был назван CD4 в 1984 году. ^[5] У людей белок CD4 кодируется геном CD4 . [ ^{6] [7]}

Клетки-помощники CD4+ T — это белые кровяные клетки , которые являются неотъемлемой частью иммунной системы человека. Их часто называют клетками CD4, клетками-помощниками T или клетками T4. Их называют клетками-помощниками, потому что одна из их основных функций — посылать сигналы другим типам иммунных клеток, включая клетки-киллеры CD8 , которые затем уничтожают инфекционную частицу. Если клетки CD4 истощаются, например, при нелеченой ВИЧ-инфекции или после подавления иммунитета перед трансплантацией, организм остается уязвимым для широкого спектра инфекций, с которыми он в противном случае мог бы бороться.

Структура

Схематическое изображение рецептора CD4 .

Как и многие рецепторы/маркеры клеточной поверхности, CD4 является членом суперсемейства иммуноглобулинов .

Он имеет четыре домена иммуноглобулина (от D ₁ до D ₄ ), которые экспонируются на внеклеточной поверхности клетки:

• D ₁ и D ₃ напоминают вариабельные домены иммуноглобулина (IgV).
• D ₂ и D ₄ напоминают константные домены иммуноглобулина (IgC).

Вариабельный домен иммуноглобулина (IgV) D ₁ принимает иммуноглобулин-подобную β-сэндвич-складку с семью β-нитями в двух β-слоях в топологии греческого ключа . ^[8]

CD4 взаимодействует с β2 _- доменом молекул MHC класса II через свой домен D1 _. Таким образом, Т-клетки, представляющие на своей поверхности молекулы CD4 (а не CD8 ), специфичны для антигенов, представленных MHC II, а не MHC класса I (они ограничены MHC класса II ). MHC класса I содержит бета-2-микроглобулин . ^{[ требуется ссылка ]}

Короткий цитоплазматический / внутриклеточный хвост (C) CD4 содержит особую последовательность аминокислот , которая позволяет ему привлекать и взаимодействовать с тирозинкиназой Lck . ^{[ необходима цитата ]}

Функция

CD4 является корецептором рецептора Т-клеток (TCR) и помогает последнему в коммуникации с антигенпрезентирующими клетками . Комплекс TCR и CD4 связываются с различными областями антигенпрезентирующей молекулы MHC класса II . Внеклеточный домен D ₁ CD4 связывается с областью β2 MHC класса II. Получающаяся в результате близость между комплексом TCR и CD4 позволяет тирозинкиназе Lck, связанной с цитоплазматическим хвостом CD4 ^[9], фосфорилировать остатки тирозина иммунорецепторных мотивов активации тирозина (ITAM) на цитоплазматических доменах CD3 ^[10] для усиления сигнала, генерируемого TCR. Фосфорилированные ITAM на CD3 привлекают и активируют SH2-домен -содержащие протеинтирозинкиназы (PTK), такие как ZAP70 , для дальнейшего опосредования нисходящей сигнализации посредством фосфорилирования тирозина. Эти сигналы приводят к активации факторов транскрипции , включая NF-κB , NFAT , AP-1 , что способствует активации Т-клеток. ^[11]

Сохранение соответствующих им цитоплазматических хвостовых мотивов, CxC/H в случае CD4 и мотива, подобного ITIM, в случае LAG-3, подтверждает, что конкуренция между CD4 и LAG-3 за связывание киназы LCK является консервативной основной частью иммунной системы челюстноротых позвоночных.

CD4 тесно связан с LAG-3 [ ^12], и вместе они образуют эволюционно консервативную систему, начиная с уровня акул, конкурирующих за связывание Lck с помощью консервативных мотивов в их цитоплазматических хвостах: ^[13] CD4 через мотив Cys-X-Cys/His ^[14] и LAG-3 через мотив иммунорецепторного тирозина, подобный мотиву ингибирования (ITIM-подобный). ^{[13] [15] [16]} LAG-3, который является ингибирующим рецептором, активируется в активированных Т-клетках как своего рода отрицательная обратная связь .

Другие взаимодействия

Также было показано, что CD4 взаимодействует с SPG21 , ^[17] и некоординированным-119 (Unc-119) . ^[18]

Болезнь

ВИЧ-инфекция

ВИЧ-1 использует CD4 для проникновения в Т-клетки хозяина и достигает этого посредством своего вирусного белка оболочки, известного как gp120 . ^[19] Связывание с CD4 создает сдвиг в конформации gp120, позволяя ВИЧ-1 связываться с корецептором, экспрессируемым на клетке хозяина. Эти корецепторы представляют собой хемокиновые рецепторы CCR5 или CXCR4 . После структурного изменения в другом вирусном белке ( gp41 ) ВИЧ вставляет в клетку хозяина пептид слияния , который позволяет внешней мембране вируса сливаться с клеточной мембраной .

ВИЧ-патология

ВИЧ-инфекция приводит к постепенному снижению числа Т-клеток, экспрессирующих CD4 . Медицинские специалисты обращаются к числу CD4, чтобы решить, когда начинать лечение во время ВИЧ-инфекции, хотя недавние медицинские рекомендации изменились и рекомендуют лечение при всех числах CD4, как только ВИЧ диагностирован. Число CD4 измеряет число Т-клеток, экспрессирующих CD4. Хотя число CD4 не является прямым тестом на ВИЧ — например, оно не проверяет наличие вирусной ДНК или специфических антител против ВИЧ — оно используется для оценки иммунной системы пациента. ^{[ необходима цитата ]}

Руководящие принципы Национального института здравоохранения рекомендуют лечение любых ВИЧ-инфицированных лиц, независимо от количества CD4 ^[20] Нормальные показатели крови обычно выражаются как количество клеток на микролитр (мкл или, что эквивалентно, кубический миллиметр, мм ³ ) крови, при этом нормальные значения для клеток CD4 составляют 500–1200 клеток/мм ³ . ^[21] Пациенты часто проходят лечение, когда количество CD4 достигает уровня 350 клеток на микролитр в Европе, но обычно около 500/мкл в США; люди с менее чем 200 клетками на микролитр подвергаются высокому риску заражения заболеваниями, определяемыми СПИДом. Медицинские специалисты также обращаются к тестам CD4 для определения эффективности лечения. ^{[ необходима цитата ]}

Тестирование на вирусную нагрузку дает больше информации об эффективности терапии, чем количество CD4. ^[22] В течение первых 2 лет терапии ВИЧ количество CD4 можно проводить каждые 3–6 месяцев. ^[22] Если вирусная нагрузка пациента становится неопределяемой через 2 года, то количество CD4 может не потребоваться, если оно постоянно выше 500/мм ³ . ^[22] Если количество остается на уровне 300–500/мм ³ , то тесты можно проводить ежегодно. ^[22] Нет необходимости планировать количество CD4 с тестами на вирусную нагрузку, и оба теста следует проводить независимо друг от друга, когда каждый из них показан. ^[22]

Референтные диапазоны для анализов крови на лейкоциты, сравнивающие количество клеток CD4+ (показано зелено-желтым цветом) с другими клетками.

Другие заболевания

CD4 продолжает экспрессироваться в большинстве новообразований, происходящих от Т-хелперных клеток . Поэтому возможно использовать иммуногистохимию CD4 на образцах биопсии тканей для выявления большинства форм периферической Т-клеточной лимфомы и связанных с ней злокачественных заболеваний. ^[23] Антиген также был связан с рядом аутоиммунных заболеваний, таких как витилиго и сахарный диабет I типа . ^[24]

Т-клетки играют большую роль в аутовоспалительных заболеваниях. ^[25] При тестировании эффективности препарата или изучении заболеваний полезно количественно определить количество Т-клеток на свежезамороженной ткани с помощью маркеров Т-клеток CD4+, CD8+ и CD3+ (которые окрашивают различные маркеры на Т-клетке, давая различные результаты). ^[26]

Смотрите также

• CD4+ Т-клетки и противоопухолевый иммунитет

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000010610 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000023274 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Бернард А, Бумселл Л, Хилл К (1984). «Совместный отчет Первого международного семинара по антигенам дифференцировки лейкоцитов человека, проведенный исследователями участвующих лабораторий». В Бернарде А, Бумселле Л, Доссе Дж, Мильштейне К, Шлоссмане СФ (ред.). Типирование лейкоцитов: антигены дифференцировки лейкоцитов человека, обнаруженные моноклональными антителами: спецификация, классификация, номенклатура . Берлин: Springer. стр. 45–48. doi :10.1007/978-3-642-68857-7_3. ISBN 0-387-12056-4. Отчет о первом международном семинаре по справочным материалам, спонсируемом INSERM, ВОЗ и IUIS
6. Isobe M, Huebner K, Maddon PJ, Littman DR, Axel R, Croce CM (июнь 1986 г.). «Ген, кодирующий поверхностный белок Т-клеток T4, расположен на 12-й хромосоме человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (12): 4399–4402. Bibcode : 1986PNAS...83.4399I. doi : 10.1073/pnas.83.12.4399 . PMC 323740. PMID  3086883 . 
7. Ансари-Лари М.А., Музный Д.М., Лу Дж., Лу Ф., Лилли CE, Спанос С. и др. (апрель 1996 г.). «Богатый генами кластер между генами CD4 и триозофосфат-изомеразы на хромосоме 12p13 человека». Геномные исследования . 6 (4): 314–326. дои : 10.1101/гр.6.4.314 . ПМИД  8723724.
8. Brady RL, Dodson EJ, Dodson GG, Lange G, Davis SJ, Williams AF, Barclay AN (май 1993). "Кристаллическая структура доменов 3 и 4 крысиного CD4: связь с NH2-концевыми доменами". Science . 260 (5110): 979–983. Bibcode :1993Sci...260..979B. doi :10.1126/science.8493535. PMID  8493535.
9. Rudd CE, Trevillyan JM, Dasgupta JD, Wong LL, Schlossman SF (июль 1988 г.). «Рецептор CD4 комплексуется в детергентных лизатах с протеинтирозинкиназой (pp58) из человеческих Т-лимфоцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (14): 5190–5194. Bibcode : 1988PNAS...85.5190R. doi : 10.1073/pnas.85.14.5190 . PMC 281714. PMID  2455897 . 
10. Barber EK, Dasgupta JD, Schlossman SF, Trevillyan JM, Rudd CE (май 1989). «Антигены CD4 и CD8 связаны с протеинтирозинкиназой (p56lck), которая фосфорилирует комплекс CD3». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (9): 3277–3281. Bibcode : 1989PNAS...86.3277B. doi : 10.1073/pnas.86.9.3277 . PMC 287114. PMID  2470098 . 
11. Owens JA, Punt J, Stranford SA, Jones PP (2013). Kuby Immunology (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. С. 100–101. ISBN 978-14641-3784-6.
12. Трибель Ф, Джицукава С, Байшерас Э, Роман-Роман С, Женеве С, Вьегас-Пекиньо Э, Херсенд Т (май 1990 г.). «LAG-3, новый ген активации лимфоцитов, тесно связанный с CD4». Журнал экспериментальной медицины . 171 (5): 1393–1405. дои : 10.1084/jem.171.5.1393. ПМК 2187904 . ПМИД  1692078. 
13. Takizawa F, Hashimoto K, Miyazawa R, Ohta Y, Veríssimo A, Flajnik MF и др. (2023-12-21). "CD4 и LAG-3 от акул к людям: родственные молекулы с мотивами для противоположных функций". Frontiers in Immunology . 14 : 1267743. doi : 10.3389/fimmu.2023.1267743 . PMC 10768021. PMID  38187381 . 
14. Kim PW, Sun ZY, Blacklow SC, Wagner G, Eck MJ (сентябрь 2003 г.). «Цинковая застежка связывает Lck с корецепторами Т-клеток CD4 и CD8». Science . 301 (5640): 1725–1728. Bibcode :2003Sci...301.1725K. doi :10.1126/science.1085643. PMID  14500983. S2CID  32336829.
15. Ohashi K, Takizawa F, Tokumaru N, Nakayasu C, Toda H, Fischer U и др. (август 2010 г.). «Молекула в костистых рыбах, связанная с кодируемым человеческим MHC G6F, имеет цитоплазматический хвост с ITAM и маркирует поверхность тромбоцитов, а у некоторых рыб также и эритроцитов». Immunogenetics . 62 (8): 543–559. doi :10.1007/s00251-010-0460-1. PMID  20614118. S2CID  12282281.
16. Maeda TK, Sugiura D, Okazaki IM, Maruhashi T, Okazaki T (апрель 2019 г.). «Атипичные мотивы в цитоплазматической области ингибирующего иммунного корецептора LAG-3 ингибируют активацию Т-клеток». Журнал биологической химии . 294 (15): 6017–6026. doi : 10.1074/jbc.RA119.007455 . PMC 6463702. PMID  30760527 . 
17. Zeitlmann L, Sirim P, Kremmer E, Kolanus W (март 2001 г.). «Клонирование ACP33 как нового внутриклеточного лиганда CD4». Журнал биологической химии . 276 (12): 9123–9132. doi : 10.1074/jbc.M009270200 . PMID  11113139.
18. Gorska MM, Stafford SJ, Cen O, Sur S, Alam R (февраль 2004 г.). «Unc119, новый активатор Lck/Fyn, необходим для активации Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины . 199 (3): 369–379. doi :10.1084/jem.20030589. PMC 2211793. PMID  14757743 . 
19. Kwong PD, Wyatt R, Robinson J, Sweet RW, Sodroski J, Hendrickson WA (июнь 1998 г.). «Структура гликопротеина оболочки ВИЧ gp120 в комплексе с рецептором CD4 и нейтрализующим человеческим антителом». Nature . 393 (6686): 648–659. Bibcode :1998Natur.393..648K. doi :10.1038/31405. PMC 5629912 . PMID  9641677. 
20. "Руководство по использованию антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных ВИЧ-1" (PDF) . AIDSinfo . Министерство здравоохранения и социальных служб США. 2013-02-13. Архивировано из оригинала (PDF) 2013-10-29 . Получено 2013-10-24 .
21. Bofill M, Janossy G, Lee CA, MacDonald-Burns D, Phillips AN, Sabin C и др. (май 1992 г.). «Лабораторные контрольные значения для Т-лимфоцитов CD4 и CD8. Значение для диагностики ВИЧ-1». Clinical and Experimental Immunology . 88 (2): 243–252. doi :10.1111/j.1365-2249.1992.tb03068.x. PMC 1554313 . PMID  1349272. 
22. HIV Medicine Association (февраль 2016 г.), «Пять вопросов, которые должны задавать себе врачи и пациенты», Choose Wisely : инициатива ABIM Foundation , HIV Medicine Association , получено 9 мая 2016 г.
23. Купер К, Леонг АС (2003). Руководство по диагностическим антителам для иммуногистологии . Лондон: Greenwich Medical Media. стр. 65. ISBN 1-84110-100-1.
24. Zamani M, Tabatabaiefar MA, Mosayyebi S, Mashaghi A, Mansouri P (июль 2010 г.). «Возможная связь полиморфизма гена CD4 с витилиго в иранской популяции». Clinical and Experimental Dermatology . 35 (5): 521–524. doi :10.1111/j.1365-2230.2009.03667.x. PMID  19843086. S2CID  10427963.
25. Ciccarelli F, De Martinis M, Ginaldi L (2014). «Обновленная информация об аутовоспалительных заболеваниях». Current Medicinal Chemistry . 21 (3): 261–269. doi :10.2174/09298673113206660303. PMC 3905709. PMID  24164192 . 
26. "550280 – BD Biosciences". BD Biosciences . Бектон Дикинсон.

Дальнейшее чтение

• Miceli MC, Parnes JR (1993). "Роль CD4 и CD8 в активации и дифференцировке Т-клеток". Advances in Immunology Volume 53. Vol. 53. pp. 59–122. doi :10.1016/S0065-2776(08)60498-8. ISBN 978-0-12-022453-1. PMID  8512039.
• Geyer M, Fackler OT, Peterlin BM (июль 2001 г.). «Структурно-функциональные связи в Nef ВИЧ-1». EMBO Reports . 2 (7): 580–585. doi : 10.1093/embo-reports/kve141. PMC  1083955. PMID  11463741.
• Greenway AL, Holloway G, McPhee DA, Ellis P, Cornall A, Lidman M (апрель 2003 г.). «Контроль сигнальных молекул клеток ВИЧ-1 Nef: множественные стратегии для содействия репликации вируса». Journal of Biosciences . 28 (3): 323–335. doi :10.1007/BF02970151. PMID  12734410. S2CID  33749514.
• Bénichou S, Benmerah A (январь 2003 г.). "[ВИЧ nef и белки вируса K3/K5, ассоциированные с саркомой Капоши: "паразиты" пути эндоцитоза]". Médecine/Sciences . 19 (1): 100–106. doi : 10.1051/medsci/2003191100 . PMID  12836198.
• Leavitt SA, SchOn A, Klein JC, Manjappara U, Chaiken IM, Freire E (февраль 2004 г.). «Взаимодействие белков ВИЧ-1 gp120 и Nef с клеточными партнерами определяет новую аллостерическую парадигму». Current Protein & Peptide Science . 5 (1): 1–8. doi :10.2174/1389203043486955. PMID  14965316.
• Толструп М., Остергаард Л., Лаурсен А.Л., Педерсен С.Ф., Дах М. (апрель 2004 г.). «ВИЧ/ВИV ускользают от иммунного надзора: сосредоточьтесь на Нефе». Текущие исследования ВИЧ . 2 (2): 141–151. дои : 10.2174/1570162043484924. ПМИД  15078178.
• Hout DR, Mulcahy ER, Pacyniak E, Gomez LM, Gomez ML, Stephens EB (июль 2004 г.). "Vpu: многофункциональный белок, усиливающий патогенез вируса иммунодефицита человека типа 1". Current HIV Research . 2 (3): 255–270. doi :10.2174/1570162043351246. PMID  15279589.
• Joseph AM, Kumar M, Mitra D (январь 2005 г.). «Nef: «необходимый и принудительный фактор» при ВИЧ-инфекции». Current HIV Research . 3 (1): 87–94. doi :10.2174/1570162052773013. PMID  15638726.
• Anderson JL, Hope TJ (апрель 2004 г.). «Вспомогательные белки ВИЧ и выживание клетки-хозяина». Current HIV/AIDS Reports . 1 (1): 47–53. doi :10.1007/s11904-004-0007-x. PMID  16091223. S2CID  34731265.
• Ли Л., Ли Х. С., Пауза К. Д., Букринский М., Чжао Р. Ю. (2006). «Роль вспомогательных белков ВИЧ-1 в вирусном патогенезе и взаимодействиях хозяина и патогена». Cell Research . 15 (11–12): 923–934. doi : 10.1038/sj.cr.7290370 . PMID  16354571.
• Stove V, Verhasselt B (январь 2006 г.). «Моделирование эффектов Nef тимуса HIV-1». Current HIV Research . 4 (1): 57–64. doi :10.2174/157016206775197583. PMID  16454711.

Внешние ссылки

• Антиген CD1+ в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
• Диаграмма антигенов мышиного CD
• Диаграмма антигенов CD человека
• Гликопротеин 120 вируса иммунодефицита человека
• Расположение генома человека CD4 и страница с подробностями гена CD4 в браузере геномов UCSC .
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P01730 (гликопротеин поверхности Т-клеток CD4) на сайте PDBe-KB .

В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR015274