Фетальный гемоглобин , или фетальный гемоглобин (также гемоглобин F , HbF или α 2 γ 2 ) — основной белок-переносчик кислорода у плода человека . Гемоглобин F содержится в эритроцитах плода и участвует в транспортировке кислорода из кровотока матери к органам и тканям плода. Он вырабатывается примерно на 6 неделе беременности [1] , и его уровень остается высоким после рождения, пока ребенку не исполнится примерно 2–4 месяца. [2] Гемоглобин F имеет другой состав, чем взрослые формы гемоглобина , что позволяет ему сильнее связывать (или прикреплять) кислород; это, в свою очередь, позволяет развивающемуся плоду получать кислород из кровотока матери, что происходит через плаценту , находящуюся в матке матери . [3]
У новорожденного уровень гемоглобина F постепенно снижается и достигает взрослого уровня (менее 1% от общего гемоглобина) обычно в течение первого года жизни, когда начинают вырабатываться взрослые формы гемоглобина. [4] Такие заболевания, как бета-талассемия , которые поражают компоненты взрослого гемоглобина , могут задерживать этот процесс и вызывать повышение уровня гемоглобина F выше нормы. [5] При серповидно-клеточной анемии увеличение выработки гемоглобина F используется в качестве лечения для облегчения некоторых симптомов. [6]
Гемоглобин F, как и гемоглобин взрослого человека ( гемоглобин А и гемоглобин А2 ), состоит из четырех субъединиц или цепей. Каждая субъединица содержит гемовую группу с элементом железа, который играет ключевую роль в связывании и освобождении кислорода. Таким образом, гемоглобин F может принимать два состояния: оксигемоглобин (связанный с кислородом) и дезоксигемоглобин (без кислорода). Поскольку гемоглобин F имеет 4 гемовые группы, он может связывать до четырех молекул кислорода. [7] Он состоит из двух субъединиц α (альфа) и двух субъединиц γ (гамма) , тогда как гемоглобин А (97% общего гемоглобина у взрослых) состоит из двух субъединиц α и двух субъединиц β (бета).
У человека субъединица α кодируется на хромосоме 16 , а субъединица γ — на хромосоме 11 . Существует два очень похожих гена , кодирующих α-субъединицу: HBA1 и HBA2 . Белок, который они производят, идентичен, но они различаются регуляторными областями генов, которые определяют, когда и сколько белка вырабатывается. Это приводит к тому, что HBA1 и HBA2 составляют 40% и 60% соответственно от общего количества производимых α-субъединиц. Как следствие, ожидается, что мутации гена HBA2 будут иметь более сильный эффект, чем мутации гена HBA1 . [8] Также существуют две схожие копии гена, кодирующего субъединицу γ, HBG1 и HBG2 , но образующийся белок немного отличается, всего в одной белковой единице : HBG1 кодирует форму белка с аланином в положении 136, тогда как Коды HBG2 для глицина (см. [1] Архивировано 31 июля 2020 г. на Wayback Machine ). BCL11A и ZBTB7A являются основными белками-репрессорами продукции гемоглобина F путем связывания с геном, кодирующим субъединицу γ, в их промоторной области. [9] Это происходит естественным образом, когда новорожденный ребенок начинает переключаться с производства гемоглобина F на производство гемоглобина А. Некоторые генетические заболевания могут возникать из-за мутаций генов, кодирующих компоненты гемоглобина F. Мутации генов HBA1 и HBA2 могут вызывать альфа- талассемия [10] и мутации в промоторных областях HBG1 и HBG2 могут привести к тому, что гемоглобин F все еще будет вырабатываться после того, как должно было произойти переключение на гемоглобин А, что называется наследственной персистенцией фетального гемоглобина . [9]
В течение первых 3 месяцев беременности основной формой гемоглобина у эмбриона/плода является эмбриональный гемоглобин , который имеет 3 варианта в зависимости от типов содержащихся в нем субъединиц. Производство гемоглобина F начинается с 6-й недели, но только с 3-го месяца он становится основным типом, обнаруживаемым в эритроцитах плода. [4] Переключение на выработку взрослых форм гемоглобина (по сути, гемоглобина А) начинается примерно на 40 неделе беременности, что близко к ожидаемому сроку рождения. [1] При рождении гемоглобин F составляет 50-95% гемоглобина младенца, а примерно через 6 месяцев после рождения гемоглобин А становится преобладающим типом. Ожидается, что к тому времени, когда ребенку исполнится один год, пропорции различных типов гемоглобина будут приближаться к уровням взрослого человека, при этом уровень гемоглобина F снизится до очень низкого уровня. [4] Небольшая часть эритроцитов, содержащих гемоглобин F, называется F-клетками, которые также содержат другие типы гемоглобина.
У здоровых взрослых в состав гемоглобина входят гемоглобин А (~97%), гемоглобин А2 (2,2–3,5%) и гемоглобин F (<1%). [11]
Определенные генетические аномалии могут привести к сбою перехода на синтез взрослого гемоглобина, что приводит к состоянию, известному как наследственная персистенция фетального гемоглобина .
Четыре гема, которые являются кислородсвязывающими частями гемоглобина, схожи между гемоглобином F и другими типами гемоглобина, включая гемоглобин А. Таким образом, ключевой особенностью, которая позволяет гемоглобину F более прочно связываться с кислородом, является наличие субъединиц γ ( вместо β, например). Фактически, некоторые естественно существующие молекулы в нашем организме могут связываться с гемоглобином и изменять его сродство к связыванию кислорода. Одной из молекул является 2,3-бисфосфоглицерат (2,3-БФГ), который усиливает способность гемоглобина выделять кислород. [12] 2,3-BPG гораздо больше взаимодействует с гемоглобином A, чем с гемоглобином F. Это связано с тем, что β-субъединица взрослого человека имеет больше положительных зарядов, чем фетальная γ-субъединица, которая притягивает отрицательные заряды от 2,3-BPG. Из-за предпочтения 2,3-БФГ гемоглобину А гемоглобин F связывается с кислородом в среднем с большим сродством. [13]
Гемоглобин Бартса — это аномальная форма гемоглобина, вырабатываемая при синдроме гемоглобина Бартса или большой альфа-талассемии, наиболее тяжелой форме альфа-талассемии . Альфа-талассемия — генетическое заболевание крови и одно из наиболее распространенных заболеваний, связанных с гемоглобином, влияющее на выработку субъединиц α из гемоглобина. [14] В зависимости от того, сколько генов, кодирующих α-субъединицу, поражено (от одного до четырех), у пациентов с этим заболеванием выработка α-субъединицы гемоглобина может полностью прекратиться. Как следствие, доступно меньше гемоглобина, и это влияет на поступление кислорода в ткани. Гемоглобиновый синдром Бартса проявляется, когда все четыре гена, кодирующие субъединицу α, удалены. Это часто фатально для плода-носителя заболевания, так как при отсутствии субъединиц α образуется форма гемоглобина с четырьмя субъединицами γ, гемоглобин Бартс. Эта форма гемоглобина не пригодна для кислородного обмена именно из-за очень высокого сродства к кислороду. Хотя гемоглобин Бартс очень эффективно связывает кислород, он не отдает кислород органам и тканям. [15] Заболевание смертельно для плода или новорожденного, если ранняя диагностика и вмешательство не будут проведены во время беременности, и ребенок будет зависеть от переливания крови на протяжении всей жизни.
Чтобы количественно оценить, насколько сильно определенный тип гемоглобина связывается с кислородом (или его сродство к кислороду), часто используется параметр, называемый P50. В данной ситуации под P50 можно понимать парциальное давление кислорода, при котором Hb насыщен на 50%. [16] Например, гемоглобин F имеет более низкий P50, чем гемоглобин А. Это означает, что если мы имеем одинаковое количество гемоглобина F и гемоглобина А в крови и добавим к нему кислород, половина гемоглобина F свяжется с кислородом раньше, чем половина гемоглобина А удается это сделать. Следовательно, более низкий P50 означает более сильное связывание или более высокое сродство к кислороду.
Для справки: P50 фетального гемоглобина составляет примерно 19 мм рт. ст. (мера давления), тогда как гемоглобин взрослого человека составляет примерно 26,8 мм рт. ст. (см. « Давление газов в крови »). [17]
Во время беременности система кровообращения матери доставляет плоду кислород и питательные вещества и уносит обедненную питательными веществами кровь, обогащенную углекислым газом. Кровообращение матери и плода разделено, и обмен молекул происходит через плаценту, в области, называемой межворсинчатым пространством , которая расположена между кровеносными сосудами матери и плода. [3]
Говоря о кислородном обмене, можно выделить три важных аспекта, которые позволяют кислороду переходить из кровообращения матери в кровообращение плода. Во-первых, наличие гемоглобина F у плода обеспечивает более сильное связывание кислорода с кислородом, чем материнский гемоглобин (см. Факторы, влияющие на сродство к кислороду). Во-вторых, кровоток матери богаче кислородом, чем кровоток плода, поэтому кислород естественным образом поступает в кровообращение плода путем диффузии. [18] Последний фактор связан с влиянием pH на гемоглобин матери и плода. Поскольку материнская кровь получает больше углекислого газа, она становится более кислой, и это способствует выделению кислорода материнским гемоглобином. В то же время снижение содержания углекислого газа в крови плода делает ее более щелочной и способствует усвоению кислорода. Это называется эффектом Бора или эффектом Холдейна , который также происходит при воздухообмене в легких. [19] Все эти три фактора присутствуют одновременно и взаимодействуют, улучшая доступ плода к кислороду от матери.
F-клетки — это субпопуляция эритроцитов, содержащая гемоглобин F среди других типов гемоглобина. Хотя гемоглобин F часто встречается у плода, у здоровых взрослых только около 3-7% эритроцитов содержат гемоглобин F. [20] Низкий процент F-клеток у взрослых обусловлен двумя факторами: очень низким уровнем гемоглобина F и его тенденция вырабатываться только в подмножестве клеток, а не равномерно распределяться среди всех эритроцитов. Фактически, существует положительная корреляция между уровнями гемоглобина F и количеством F-клеток, при этом пациенты с более высоким процентом гемоглобина F также имеют более высокую долю F-клеток. [21] Несмотря на корреляцию между уровнями гемоглобина F и количеством F-клеток, обычно они определяются прямыми измерениями. В то время как количество гемоглобина F рассчитывается с использованием клеточных лизатов, которые представляют собой жидкости с содержимым вскрывшихся клеток, количество F-клеток определяется путем подсчета неповрежденных эритроцитов. [20]
Из-за корреляции между количеством гемоглобина F и F-клеток количество F-клеток выше при некоторых наследственных нарушениях гемоглобина, включая бета-талассемию , серповидно-клеточную анемию и наследственную персистенцию фетального гемоглобина . Кроме того, некоторые приобретенные состояния также могут иметь более высокое количество F-клеток, например, острый эритропоэтический стресс (реакция на плохую оксигенацию, которая включает очень быстрый синтез новых эритроцитов) [22] и беременность. [20] F-клетки имеют аналогичную массу гемоглобина на клетку по сравнению с эритроцитами без гемоглобина F, что измеряется средним значением клеточного гемоглобина (MCH). [23]
На ранних сроках беременности наблюдается значительное повышение уровня гемоглобина F. Однако неясно, являются ли эти уровни стабильными или снижаются по мере продолжения беременности, поскольку разные источники сообщают о разных результатах. [24] [25] Увеличение уровня гемоглобина F затем вызывает 3-7-кратное увеличение количества F-клеток у беременных женщин, что наблюдается между 23-й и 31-й неделями беременности. [26] Однако, что касается причины повышения уровня гемоглобина F у беременных женщин, убедительных доказательств, похоже, нет. В то время как раннее исследование показало, что материнские эритроциты включают выработку гемоглобина F во время беременности, [26] более поздняя литература предполагает, что увеличение гемоглобина F может быть, по крайней мере частично, связано с переносом эритроцитов плода в материнскую кровь. циркуляция. [27] [20]
Наличие высокого уровня гемоглобина F у беременных женщин может повлиять на рост плода, поскольку эритроциты плода борются за кислород из кровообращения матери. Это происходит потому, что вместо конкуренции с гемоглобином А, который имеет более слабую связь с кислородом, чем гемоглобин F, происходит конкуренция между фетальным и материнским гемоглобином F, которые имеют одинаковое сродство к кислороду. В результате женщины с уровнем гемоглобина F >70% от общего гемоглобина с гораздо большей вероятностью будут иметь плоды, малые для своего гестационного возраста, по сравнению с женщинами с гемоглобином F <70% (100% по сравнению с 8% соответственно). ). [28]
Это редкое доброкачественное генетическое заболевание, при котором выработка гемоглобина F сохраняется после двенадцати месяцев жизни и во взрослом возрасте. В результате гемоглобин F присутствует в большем количестве эритроцитов взрослых, чем обычно. [29] Он не имеет симптомов и обычно обнаруживается при обследовании на другие заболевания, связанные с кровью. В этом состоянии гены, кодирующие субъединицу γ (HBG1 и HBG2), не подавляются незадолго до рождения. Это может произойти, когда в промоторной области HBG1 и HBG2 возникает мутация, предотвращающая связывание белков BCL11A и ZBTB7A. Эти белки обычно связывают и подавляют выработку субъединиц γ, но, поскольку они не могут связываться из-за мутации, субъединицы γ продолжают производиться. [9] Существует два типа пациентов с HPFH: либо с одной нормальной копией гена и одной формой заболевания, либо с двумя копиями заболевания. В то время как у здоровых взрослых уровень гемоглобина F составляет менее 1%, у пациентов только с одним геном заболевания — 5–30%. Пациенты с двумя копиями заболевания могут иметь гемоглобин F почти в 100% эритроцитов. [30] Поскольку другие заболевания, такие как серповидно-клеточная анемия, также могут вызывать повышенный уровень гемоглобина F, иногда это может быть ошибочно диагностировано. [31]
Дельта-бета-талассемия — редкое генетическое заболевание крови, при котором выработка субъединиц δ и β снижена или отсутствует. В этих случаях выработка субъединицы γ увеличивается, чтобы компенсировать потерю субъединиц δ и β, что приводит к увеличению количества гемоглобина F в крови. Обычно у людей есть два набора генов, отвечающих за выработку субъединиц δ и β. У людей только с одним набором рабочих генов не возникает никаких симптомов, а в редких случаях, когда поражаются оба набора генов, пациенты испытывают только легкие симптомы. [32]
Открытие того, что гемоглобин F облегчает симптомы серповидноклеточной анемии, произошло в 1948 году. Джанет Уотсон заметила, что эритроцитам младенцев с этим заболеванием требовалось больше времени, чтобы стать серповидным, и они не так сильно деформировались по сравнению с клетками их матери, которые несли этот признак болезни. Позднее было отмечено, что у пациентов с серповидноклеточным признаком, а также наследственной персистенцией гемоглобина F (HPFH) симптомы отсутствуют. [33] Кроме того, у пациентов с серповидноклеточной анемией F-клетки оказались более долгоживущими, чем не-F-клетки, поскольку они содержат гемоглобин F.
Когда выработка фетального гемоглобина прекращается после рождения, у нормальных детей начинает вырабатываться взрослый гемоглобин (HbA). Вместо этого дети с серповидноклеточной анемией начинают вырабатывать дефектную форму гемоглобина, называемую гемоглобином S , которая образует цепочки, заставляющие эритроциты менять свою форму с круглой на серповидную . [34] Эти дефектные эритроциты имеют гораздо более короткую продолжительность жизни, чем нормальные эритроциты (10–20 дней по сравнению с 120 днями). [35] Они также имеют большую склонность слипаться и блокировать мелкие кровеносные сосуды , препятствуя кровоснабжению тканей и органов. Это приводит к так называемому вазоокклюзионному кризу , который является отличительным признаком заболевания. [36] Если фетальный гемоглобин остается относительно высоким после рождения, количество болезненных эпизодов уменьшается у пациентов с серповидно-клеточной анемией и у них лучший прогноз. [37] Роль фетального гемоглобина в снижении тяжести заболевания обусловлена его способностью нарушать образование S-цепей гемоглобина в эритроцитах. [38] Интересно, что хотя более высокие уровни гемоглобина F были связаны с улучшением некоторых симптомов, включая частоту эпизодов боли, язв на ногах и общую тяжесть заболевания, он не имел никакой корреляции с другими. Несколько примеров — приапизм , инсульт и системное артериальное давление. [33] Поскольку гемоглобин F вырабатывается только некоторыми эритроцитами в разных количествах, только определенная часть клеток защищена от серповидности. Возможно, симптомы, которые не предотвращает высокий гемоглобин F, весьма чувствительны к разрыву серповидных не-F-клеток. [33]
Гидроксимочевина – это химическое вещество, которое способствует выработке фетального гемоглобина и уменьшает преждевременный разрыв эритроцитов. [6] [39] Было показано , что комбинированная терапия гидроксимочевиной и рекомбинантным эритропоэтином , а не лечение только гидроксимочевиной, еще больше повышает уровень гемоглобина F и способствует развитию HbF-содержащих F-клеток. [40]
Было проведено несколько исследований, оценивающих возможность использования гемоглобина F в качестве индикатора прогноза рака. Было высказано предположение, что повышенные концентрации гемоглобина F могут обнаруживаться при основных видах солидных опухолей и раке крови. [41] Примеры включают острый лимфобластный лейкоз и миелоидный лейкоз у детей, где более высокие концентрации гемоглобина F были связаны с худшим исходом, включая более высокий риск рецидива или смерти. [42] Другими типами рака, при которых наблюдался более высокий уровень гемоглобина F, являются переходно-клеточный рак, [43] колоректальная карцинома [44] и различные типы бластом. [45] Фактически, в нескольких типах бластом, включая нейробластому и ретинобластому (поражающие нервные клетки и глаза соответственно), F-клетки были обнаружены во вновь образованных кровеносных сосудах и пространствах между опухолевыми клетками. Кластеры F-клеток также присутствовали в костном мозге некоторых из этих пациентов. [45] Интересно, что гемоглобин F не вырабатывается непосредственно опухолевыми клетками, а, по-видимому, индуцируется биологической средой рака в близлежащих клетках крови. Предполагаемая причина такого увеличения гемоглобина F заключается в том, что он может способствовать росту рака, обеспечивая лучшее снабжение кислородом развивающихся раковых клеток. [43] Считается, что у взрослых повышенное производство гемоглобина F вызвано факторами, приводящими к активации гена, кодирующего субъединицу γ, такими как деметилирование ДНК (которое может активировать обычно молчащие гены и является признаком рака. [46 ] ]