В фармакологии фибраты представляют собой класс амфипатических карбоновых кислот и эфиров . Они являются производными фибриновой кислоты (феноксиизомасляной кислоты). Они используются при ряде метаболических расстройств, в основном при гиперхолестеринемии (высоком уровне холестерина ), и поэтому являются гиполипидемическими средствами .
Фибраты улучшают атерогенную дислипидемию, характеризующуюся высоким уровнем триглицеридов и/или низким уровнем ЛПВП-Х и повышенной концентрацией мелких плотных частиц ЛПНП, с высоким уровнем ЛПНП-Х или без него. Фибраты можно сравнить со статинами, которые снижают уровень ЛПНП-холестерина (ЛПНП-Х) и оказывают лишь ограниченное влияние на другие липидные параметры. Клинические испытания показали, что сочетание статинов и фибратов приводит к значительно большему снижению уровня ЛПНП-Х и триглицеридов и большему повышению уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-Х) по сравнению с монотерапией любым из этих препаратов. [1] Фибраты используются в качестве вспомогательной терапии при многих формах гиперхолестеринемии , но сочетание некоторых фибратов (например, гемфиброзила) со статинами противопоказано из-за повышенного риска рабдомиолиза . [2]
Фибраты стимулируют рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) альфа, который контролирует экспрессию генных продуктов, которые опосредуют метаболизм триглицеридов (ТГ) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В результате синтез жирных кислот, ТГ и ЛПОНП снижается, в то время как синтез липопротеинлипазы, которая катаболизирует ТГ, усиливается. Кроме того, продукция Апо А1 и АТФ-связывающей кассеты А1 повышается, что приводит к увеличению обратного транспорта холестерина через ЛПВП. Следовательно, фибраты снижают ТГ до 50% и повышают ХС ЛПВП до 20%, но изменения ХС ЛПНП являются переменными. Было проведено меньше крупномасштабных испытаний фибратов, чем статинов, и результаты менее убедительны, но сообщалось о снижении частоты сердечно-сосудистых заболеваний при терапии фибратами в подгруппе пациентов с низким уровнем ЛПВП-Х и повышенным уровнем ТГ (например, ТГ > 2,3 ммоль/л (200 мг/дл)). Фибраты обычно хорошо переносятся, но имеют схожий профиль побочных эффектов со статинами. Кроме того, они могут повышать риск желчнокаменной болезни и продлевать действие антикоагулянтов. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что они также могут оказывать защитное действие против диабетических микрососудистых осложнений.
Клинические испытания подтверждают их использование в качестве монотерапевтических средств. Фибраты снижают количество нефатальных сердечных приступов, но не улучшают смертность от всех причин и поэтому показаны только тем, кто не переносит статины. [3] [4] [5]
Хотя фибраты менее эффективны в снижении уровня ЛПНП , их способность повышать уровень ЛПВП и снижать уровень триглицеридов, по-видимому, снижает резистентность к инсулину, когда дислипидемия связана с другими признаками метаболического синдрома ( гипертензия и сахарный диабет 2 типа ). [6] Поэтому они используются при многих гиперлипидемиях . Из-за редкого парадоксального снижения уровня ЛПВП, наблюдаемого у некоторых пациентов, принимающих фенофибрат, в соответствии с изменением этикетки FDA США рекомендуется проверять уровень ЛПВП в течение первых нескольких месяцев после начала терапии фибратами. Если обнаружен сильно сниженный уровень ЛПВП, терапию фибратами следует отменить, а уровень ЛПВП контролировать до тех пор, пока он не вернется к исходному уровню. [ необходима цитата ]
Большинство фибратов могут вызывать легкое расстройство желудка и миопатию (мышечные боли с повышением уровня КФК ). Фибраты снижают синтез желчных кислот путем снижения экспрессии холестерин-7-альфа-гидроксилазы и стерол-27-гидроксилазы , тем самым облегчая осаждение холестерина и увеличивая риск образования желчных камней .
В сочетании со статинами фибраты вызывают повышенный риск рабдомиолиза , идиосинкразического разрушения мышечной ткани, приводящего к почечной недостаточности . Менее липофильные статины менее склонны вызывать эту реакцию и, вероятно, безопаснее сочетать с фибратами, чем более липофильные статины.
Токсичность лекарственных препаратов включает острое повреждение почек . [7]
Хотя фибраты использовались в клинической практике по крайней мере с 1962 года, механизм действия оставался невыясненным до 1990-х годов, когда было обнаружено, что фибраты активируют рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPARs) , особенно PPARα . [8] PPARs представляют собой класс внутриклеточных рецепторов , которые модулируют метаболизм углеводов и жиров , а также дифференцировку жировой ткани .
Активация PPARs вызывает транскрипцию ряда генов , которые облегчают метаболизм липидов .
Фибраты фармакологически родственны тиазолидиндионам , новому классу противодиабетических препаратов , которые также действуют на PPAR (точнее, на PPARγ ) [ необходима цитата ]
Фибраты являются субстратом (метаболизируются) CYP3A4 . [8]
Было показано, что фибраты увеличивают продолжительность жизни круглых червей C. elegans . [9]
