stringtranslate.com

Хантингтин

Хантингтин (Htt) — это белок, кодируемый у людей геном HTT , также известным как ген IT15 («интересный транскрипт 15»). [5] Мутировавший HTT является причиной болезни Хантингтона (БХ) и был исследован на предмет этой роли, а также на предмет его участия в долговременном хранении памяти. [6]

Он изменчив по своей структуре, так как множество полиморфизмов гена могут приводить к различному количеству остатков глутамина , присутствующих в белке. В своей дикой (нормальной) форме полиморфный локус содержит 6-35 остатков глутамина. Однако у людей, страдающих болезнью Хантингтона ( аутосомно-доминантное генетическое заболевание ), полиморфный локус содержит более 36 остатков глутамина (наибольшая зарегистрированная длина повтора составляет около 250). [7] Его общеупотребительное название происходит от этого заболевания; ранее обычно использовалась метка IT15 .

Масса белка хантингтина во многом зависит от количества остатков глутамина, которые он имеет; прогнозируемая масса составляет около 350  кДа . Обычно принято считать, что нормальный хантингтин имеет размер 3144 аминокислот. Точная функция этого белка неизвестна, но он играет важную роль в нервных клетках . Внутри клеток хантингтин может участвовать или не участвовать в передаче сигналов, транспортировке материалов, связывании белков и других структур, а также защите от апоптоза , формы запрограммированной гибели клеток . Белок хантингтин необходим для нормального развития до рождения . [8] Он экспрессируется во многих тканях организма, при этом самые высокие уровни экспрессии наблюдаются в мозге.

Ген

5'- конец (пятиконечный конец) гена HTT имеет последовательность из трех оснований ДНК, цитозин-аденин-гуанин (CAG), кодирующую аминокислоту глутамин , которая повторяется несколько раз. Этот участок называется тринуклеотидным повтором . Обычное количество повторов CAG составляет от семи до 35 повторов.

Ген HTT расположен на коротком плече (p) хромосомы 4 в позиции 16.3, от пары оснований 3 074 510 до пары оснований 3 243 960. [9]

Белок

Функция

Функция хантингтина (Htt) не совсем понятна, но он участвует в аксональном транспорте . [10] Хантингтин необходим для развития, и его отсутствие является летальным для мышей. [8] Белок не имеет гомологии последовательностей с другими белками и высоко экспрессируется в нейронах и яичках у людей и грызунов. [11] Хантингтин повышает экспрессию нейротрофического фактора мозга (BDNF) на уровне транскрипции, но механизм, с помощью которого хантингтин регулирует экспрессию генов, не был определен. [12] Из иммуногистохимических , электронных микроскопических и субклеточных исследований фракционирования молекулы было обнаружено, что хантингтин в первую очередь связан с везикулами и микротрубочками . [13] [14] Это, по-видимому, указывает на функциональную роль в закреплении цитоскелета или транспорте митохондрий . Белок Htt участвует в транспортировке везикул, взаимодействуя с HIP1, белком, связывающим клатрин , для опосредования эндоцитоза , транспортировки материалов в клетку. [15] [16] Также было показано, что хантингтин играет роль в установлении эпителиальной полярности посредством взаимодействия с RAB11A . [17]

Взаимодействия

Было обнаружено, что хантингтин напрямую взаимодействует по крайней мере с 19 другими белками , из которых шесть используются для транскрипции, четыре для транспорта, три для клеточной сигнализации и шесть других с неизвестной функцией (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 и CGI-125). [18] Было обнаружено более 100 взаимодействующих белков, таких как белок 1, ассоциированный с хантингтином (HAP1) и белок 1, взаимодействующий с хантингтином (HIP1), они обычно обнаруживались с помощью двухгибридного скрининга и подтверждались с помощью иммунопреципитации . [19] [20]

Также было показано, что хантингтин взаимодействует с:

Митохондриальная дисфункция

Хантингтин — это белок-строительный каркас в комплексе ответа на окислительное повреждение ДНК ATM . Мутантный хантингтин (mHtt) играет ключевую роль в митохондриальной дисфункции , включая ингибирование митохондриального транспорта электронов , более высокие уровни активных форм кислорода и повышенный окислительный стресс . [32] [33] Содействие окислительному повреждению ДНК может способствовать патологии болезни Хантингтона . [34]

Клиническое значение

Болезнь Хантингтона (HD) вызывается мутировавшей формой гена хантингтина, где избыточные (более 36) повторы CAG приводят к образованию нестабильного белка. [35] Эти расширенные повторы приводят к образованию белка хантингтина, который содержит аномально длинный полиглутаминовый тракт на N-конце. Это делает его частью класса нейродегенеративных расстройств, известных как расстройства тринуклеотидных повторов или полиглутаминовые расстройства. Ключевая последовательность, которая обнаруживается при болезни Хантингтона, представляет собой расширение тринуклеотидных повторов остатков глутамина , начинающееся с 18-й аминокислоты. У здоровых людей это содержит от 9 до 35 остатков глутамина без побочных эффектов. [5] Однако 36 или более остатков производят ошибочную мутантную форму Htt, (mHtt). Сниженная пенетрантность обнаружена в числах 36–39. [36]

Ферменты в клетке часто разрезают этот удлиненный белок на фрагменты. Фрагменты белка образуют аномальные скопления, известные как нейрональные внутриядерные включения (NII), внутри нервных клеток и могут привлекать другие, нормальные белки в скопления. Характерное присутствие этих скоплений у пациентов, как считалось, способствует развитию болезни Хантингтона. [37] Однако более поздние исследования подняли вопросы о роли включений (скоплений), показав, что присутствие видимых NII продлевает жизнь нейронов и действует, уменьшая внутриклеточный мутантный хантингтин в соседних нейронах. [38] Одним из смущающих факторов является то, что теперь распознаются различные типы агрегатов, образованных мутантным белком, включая белковые отложения, которые слишком малы, чтобы быть распознанными как видимые отложения в вышеупомянутых исследованиях. [39] Вероятность гибели нейронов по-прежнему трудно предсказать. Вероятно, важны несколько факторов, в том числе: (1) длина CAG-повторов в гене хантингтина и (2) воздействие на нейрон диффузного внутриклеточного мутантного белка хантингтина. NIIs (комкование белков) может быть полезным в качестве механизма преодоления — а не просто патогенного механизма — для остановки гибели нейронов путем уменьшения количества диффузного хантингтина. [40] Этот процесс, скорее всего, происходит в полосатом теле (часть мозга, которая координирует движение) в первую очередь, и в лобной коре (часть мозга, которая контролирует мышление и эмоции).

У людей с 36–40 повторами CAG могут развиться или не развиться признаки и симптомы болезни Хантингтона, в то время как у людей с более чем 40 повторами расстройство разовьется в течение нормальной жизни. Когда повторов CAG больше 60, у человека развивается тяжелая форма HD, известная как ювенильная HD . Таким образом, количество повторов CAG (последовательность, кодирующая аминокислоту глутамин) влияет на возраст начала заболевания. Ни один случай HD не был диагностирован с количеством менее 36. [36]

Поскольку измененный ген передается из поколения в поколение, размер расширения повторов CAG может меняться; он часто увеличивается в размере, особенно если он наследуется от отца. У людей с 28-35 повторами CAG не было зарегистрировано случаев развития этого расстройства, но их дети подвержены риску заболевания, если расширение повторов увеличивается.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000197386 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000029104 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Группа совместных исследований болезни Хантингтона (март 1993 г.). "Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который расширен и нестабилен на хромосомах болезни Хантингтона. Группа совместных исследований болезни Хантингтона" (PDF) . Cell . 72 (6): 971–83. doi :10.1016/0092-8674(93)90585-E. hdl : 2027.42/30901 . PMID  8458085. S2CID  802885. Архивировано из оригинала 2020-03-13 . Получено 2019-08-29 .
  6. ^ Choi YB, Kadakkuzha BM, Liu XA, Akhmedov K, Kandel ER, Puthanveettil SV (23 июля 2014 г.). "Huntingtin имеет решающее значение как на пре-, так и на постсинаптическом уровне для долгосрочного обучения, связанного с синаптической пластичностью у Aplysia". PLOS ONE . ​​9 (7): e103004. Bibcode :2014PLoSO...9j3004C. doi : 10.1371/journal.pone.0103004 . PMC 4108396 . PMID  25054562. 
  7. ^ Nance MA, Mathias-Hagen V, Breningstall G, Wick MJ, McGlennen RC (январь 1999). "Анализ очень большого тринуклеотидного повтора у пациента с ювенильной болезнью Хантингтона". Neurology . 52 (2): 392–4. doi :10.1212/wnl.52.2.392. PMID  9932964. S2CID  33091017. Архивировано из оригинала 2009-05-05 . Получено 2009-05-02 .
  8. ^ ab Nasir J, Floresco SB, O'Kusky JR, Diewert VM, Richman JM, Zeisler J, Borowski A, Marth JD, Phillips AG, Hayden MR (июнь 1995 г.). «Целенаправленное нарушение гена болезни Хантингтона приводит к эмбриональной летальности и поведенческим и морфологическим изменениям у гетерозигот». Cell . 81 (5): 811–23. doi : 10.1016/0092-8674(95)90542-1 . PMID  7774020. S2CID  16835259.
  9. ^ "Ген HTT". Архивировано из оригинала 2016-02-02 . Получено 2016-02-18 .
  10. ^ Вите Х., Брандт В., Сауду Ф. (август 2020 г.). «Сигнализация трафика: новые функции хантингтина и аксонального транспорта при неврологических заболеваниях». Current Opinion in Neurobiology . 63 : 122–130. doi : 10.1016/j.conb.2020.04.001. PMID  32408142. S2CID  218596089.
  11. ^ Cattaneo E, Zuccato C, Tartari M (декабрь 2005 г.). «Нормальная функция хантингтина: альтернативный подход к болезни Хантингтона». Nature Reviews. Neuroscience . 6 (12): 919–30. doi :10.1038/nrn1806. PMID  16288298. S2CID  10119487.
  12. ^ Цуккато С., Чаммола А., Ригамонти Д., Ливитт Б.Р., Гоффредо Д., Конти Л. и др. (июль 2001 г.). «Потеря опосредованной хантингтином транскрипции гена BDNF при болезни Хантингтона». Наука . 293 (5529): 493–8. дои : 10.1126/science.1059581. PMID  11408619. S2CID  20703272.
  13. ^ Hoffner G, Kahlem P, Djian P (март 2002 г.). «Перинуклеарная локализация хантингтина как следствие его связывания с микротрубочками посредством взаимодействия с бета-тубулином: связь с болезнью Хантингтона». Journal of Cell Science . 115 (Pt 5): 941–8. doi :10.1242/jcs.115.5.941. PMID  11870213.
  14. ^ DiFiglia M, Sapp E, Chase K, Schwarz C, Meloni A, Young C и др. (май 1995 г.). «Хантинтин — это цитоплазматический белок, связанный с везикулами в нейронах человеческого и крысиного мозга». Neuron . 14 (5): 1075–81. doi : 10.1016/0896-6273(95)90346-1 . PMID  7748555. S2CID  18071283.
  15. ^ Velier J, Kim M, Schwarz C, Kim TW, Sapp E, Chase K и др. (Июль 1998 г.). «Дикие и мутантные хантингтины функционируют в транспортировке везикул в секреторных и эндоцитарных путях». Experimental Neurology . 152 (1): 34–40. doi :10.1006/exnr.1998.6832. PMID  9682010. S2CID  36726422.
  16. ^ Waelter S, Scherzinger E, Hasenbank R, Nordhoff E, Lurz R, Goehler H и др. (август 2001 г.). «Взаимодействующий с хантингтином белок HIP1 — это белок, связывающий клатрин и альфа-адаптин, участвующий в рецептор-опосредованном эндоцитозе». Human Molecular Genetics . 10 (17): 1807–17. doi : 10.1093/hmg/10.17.1807 . PMID  11532990.
  17. ^ Elias S, McGuire JR, Yu H, Humbert S (май 2015 г.). «Huntingtin необходим для эпителиальной полярности через апикальный транспорт PAR3-aPKC, опосредованный RAB11A». PLOS Biology . 13 (5): e1002142. doi : 10.1371/journal.pbio.1002142 . PMC 4420272. PMID  25942483 . 
  18. ^ Harjes P, Wanker EE (август 2003 г.). «Охота за функцией хантингтина: партнеры по взаимодействию рассказывают много разных историй». Trends in Biochemical Sciences . 28 (8): 425–33. doi :10.1016/S0968-0004(03)00168-3. PMID  12932731.
  19. ^ Гёлер Х, Лаловски М, Стельцль У, Вельтер С, Стродике М, Ворм У, Дроге А, Линденберг К.С., Кноблих М, Хениг С, Хербст М, Суопанки Дж, Шерзингер Е, Абрахам С, Бауэр Б, Хазенбанк Р, Фрицше А., Людвиг А.Х., Бюссов К., Бюссов К., Коулман Ш., Гутекунст К.А., Ландвермайер Б.Г. , Лерах Х., Ванкер Э.Э. (сентябрь 2004 г.). «Сеть взаимодействия белков связывает GIT1, усилитель агрегации хантингтина, с болезнью Хантингтона». Молекулярная клетка . 15 (6): 853–65. doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.016 . PMID  15383276.
  20. ^ Wanker EE, Rovira C, Scherzinger E, Hasenbank R, Wälter S, Tait D, Colicelli J, Lehrach H (март 1997). "HIP-I: белок, взаимодействующий с хантингтином, выделенный с помощью дрожжевой двухгибридной системы". Human Molecular Genetics . 6 (3): 487–95. doi : 10.1093/hmg/6.3.487 . PMID  9147654.
  21. ^ ab Liu YF, Deth RC, Devys D (март 1997). "SH3-зависимая ассоциация хантингтина с сигнальными комплексами рецептора эпидермального фактора роста". Журнал биологической химии . 272 ​​(13): 8121–4. doi : 10.1074/jbc.272.13.8121 . PMID  9079622.
  22. ^ Steffan JS, Kazantsev A, Spasic-Boskovic O, Greenwald M, Zhu YZ, Gohler H, Wanker EE, Bates GP, Housman DE, Thompson LM (июнь 2000 г.). «Белок болезни Хантингтона взаимодействует с p53 и CREB-связывающим белком и подавляет транскрипцию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (12): 6763–8. Bibcode : 2000PNAS...97.6763S. doi : 10.1073/pnas.100110097 . PMC 18731. PMID  10823891 . 
  23. ^ Modregger J, DiProspero NA, Charles V, Tagle DA, Plomann M (октябрь 2002 г.). «PACSIN 1 взаимодействует с хантингтином и отсутствует в синаптических варикозах в мозге при пресимптоматической болезни Хантингтона». Human Molecular Genetics . 11 (21): 2547–58. doi : 10.1093/hmg/11.21.2547 . PMID  12354780.
  24. ^ Sittler A, Wälter S, Wedemeyer N, Hasenbank R, Scherzinger E, Eickhoff H, Bates GP, Lehrach H, Wanker EE (октябрь 1998 г.). «SH3GL3 ассоциируется с белком Huntingtin exon 1 и способствует образованию агрегатов белка, содержащих полиглн». Molecular Cell . 2 (4): 427–36. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80142-2 . PMID  9809064.
  25. ^ Li SH, Cheng AL, Zhou H, Lam S, Rao M, Li H, Li XJ (март 2002 г.). «Взаимодействие белка болезни Хантингтона с активатором транскрипции Sp1». Молекулярная и клеточная биология . 22 (5): 1277–87. doi :10.1128/MCB.22.5.1277-1287.2002. PMC 134707. PMID  11839795 . 
  26. ^ Kalchman MA, Graham RK, Xia G, Koide HB, Hodgson JG, Graham KC, Goldberg YP, Gietz RD, Pickart CM, Hayden MR (август 1996 г.). «Хантингтин убиквитинирован и взаимодействует со специфическим убиквитин-конъюгирующим ферментом». Журнал биологической химии . 271 (32): 19385–94. doi : 10.1074/jbc.271.32.19385 . PMID  8702625.
  27. ^ Liu YF, Dorow D, Marshall J (июнь 2000 г.). «Активация каскадов сигнализации, опосредованных MLK2, полиглутамин-расширенным хантингтином». Журнал биологической химии . 275 (25): 19035–40. doi : 10.1074/jbc.C000180200 . PMID  10801775.
  28. ^ Хаттула К, Перянен Дж (2000). «FIP-2, белок спиральной спирали, связывает Хантингтин с Rab8 и модулирует клеточный морфогенез». Current Biology . 10 (24): 1603–6. doi : 10.1016/S0960-9822(00)00864-2 . PMID  11137014. S2CID  12836037.
  29. ^ abc Faber PW, Barnes GT, Srinidhi J, Chen J, Gusella JF, MacDonald ME (сентябрь 1998 г.). «Хантинтин взаимодействует с семейством белков домена WW». Human Molecular Genetics . 7 (9): 1463–74. doi : 10.1093/hmg/7.9.1463 . PMID  9700202.
  30. ^ Holbert S, Dedeoglu A, Humbert S, Saudou F, Ferrante RJ, Néri C (март 2003 г.). «Cdc42-взаимодействующий белок 4 связывается с хантингтином: нейропатологические и биологические доказательства его роли в болезни Хантингтона». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2712–7. Bibcode : 2003PNAS..100.2712H. doi : 10.1073/pnas.0437967100 . PMC 151406. PMID  12604778 . 
  31. ^ Singaraja RR, Hadano S, Metzler M, Givan S, Wellington CL, Warby S, Yanai A, Gutekunst CA, Leavitt BR, Yi H, Fichter K, Gan L, McCutcheon K, Chopra V, Michel J, Hersch SM, Ikeda JE, Hayden MR (ноябрь 2002 г.). «HIP14, новый белок, содержащий домен анкирина, связывает хантингтин с внутриклеточным трафиком и эндоцитозом». Human Molecular Genetics . 11 (23): 2815–28. doi : 10.1093/hmg/11.23.2815 . PMID  12393793.
  32. ^ Лю Z, Чжоу T, Циглер AC, Димитрион P, Цзо L (2017). «Окислительный стресс при нейродегенеративных заболеваниях: от молекулярных механизмов до клинических приложений». Oxid Med Cell Longev . 2017 : 2525967. doi : 10.1155/2017/2525967 . PMC 5529664. PMID  28785371 . 
  33. ^ Maiuri, Tamara; Mocle, Andrew J.; Hung, Claudia L.; Xia, Jianrun; van Roon-Mom, Willeke MC; Truant, Ray (25 декабря 2016 г.). «Huntingtin — это белок-строительный каркас в комплексе ответа на окислительное повреждение ДНК ATM». Human Molecular Genetics . 26 (2): 395–406. doi : 10.1093/hmg/ddw395 . PMID  28017939.
  34. ^ Ayala-Peña S (сентябрь 2013 г.). «Роль окислительного повреждения ДНК в митохондриальной дисфункции и патогенезе болезни Хантингтона». Free Radic. Biol. Med . 62 : 102–10. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.017. PMC 3722255. PMID  23602907 . 
  35. ^ ab Walker FO (январь 2007). «Болезнь Гентингтона». Lancet . 369 (9557): 218–28. doi :10.1016/S0140-6736(07)60111-1. PMID  17240289. S2CID  46151626.
  36. ^ ab Chong SS, Almqvist E, Telenius H, LaTray L, Nichol K, Bourdelat-Parks B, Goldberg YP, Haddad BR, Richards F, Sillence D, Greenberg CR, Ives E, Van den Engh G, Hughes MR, Hayden MR (февраль 1997 г.). «Вклад последовательности ДНК и размера CAG в частоты мутаций промежуточных аллелей при болезни Хантингтона: доказательства, полученные при анализе отдельных сперматозоидов». Human Molecular Genetics . 6 (2): 301–9. doi : 10.1093/hmg/6.2.301 . PMID  9063751.
  37. ^ Davies SW, Turmaine M, Cozens BA, DiFiglia M, Sharp AH, Ross CA, Scherzinger E, Wanker EE, Mangiarini L, Bates GP (август 1997 г.). «Формирование нейрональных внутриядерных включений лежит в основе неврологической дисфункции у мышей, трансгенных по мутации HD». Cell . 90 (3): 537–48. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80513-9 . PMID  9267033. S2CID  549691.
  38. ^ Arrasate M, Mitra S, Schweitzer ES, Segal MR, Finkbeiner S (октябрь 2004 г.). «Формирование включений снижает уровни мутантного хантингтина и риск гибели нейронов». Nature . 431 (7010): 805–10. Bibcode :2004Natur.431..805A. doi : 10.1038/nature02998 . PMID  15483602.
  39. ^ Sahl SJ, Lau L, Vonk WI, Weiss LE, Frydman J, Moerner WE (2016). «Задержка появления фибрилл мутантного хантингтина субдифракционного размера после образования включений». Q Rev Biophys . 49 : e2. doi : 10.1017/S0033583515000219 . PMC 4785097. PMID  26350150 . 
  40. ^ Orr HT (октябрь 2004 г.). «Нейродегенеративное заболевание: агентство по защите нейронов». Nature . 431 (7010): 747–8. Bibcode :2004Natur.431..747O. doi :10.1038/431747a. PMID  15483586. S2CID  285829.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки