Лекарственная или фармацевтическая химия — это научная дисциплина на стыке химии и фармации , занимающаяся проектированием и разработкой фармацевтических препаратов . Лекарственная химия включает в себя идентификацию, синтез и разработку новых химических веществ, пригодных для терапевтического использования. Она также включает в себя изучение существующих препаратов, их биологических свойств и количественных соотношений структура-активность (QSAR). [1] [2]
Медицинская химия — это в высшей степени междисциплинарная наука, объединяющая органическую химию с биохимией , вычислительной химией , фармакологией , молекулярной биологией , статистикой и физической химией .
Соединения, используемые в качестве лекарств, чаще всего являются органическими соединениями , которые часто делятся на широкие классы малых органических молекул (например, аторвастатин , флутиказон , клопидогрель ) и « биопрепаратов » ( инфликсимаб , эритропоэтин , инсулин гларгин ), последние из которых чаще всего являются лекарственными препаратами белков (природные и рекомбинантные антитела , гормоны и т. д.). Лекарства также могут быть неорганическими и металлоорганическими соединениями, обычно называемыми металлопрепаратами (например, платина , литий и галлий -основанные агенты, такие как цисплатин , карбонат лития и нитрат галлия соответственно). Дисциплина медицинской неорганической химии исследует роль металлов в медицине (металлотерапия), которая включает в себя изучение и лечение заболеваний и состояний здоровья, связанных с неорганическими металлами в биологических системах. Существует несколько металлотерапевтических препаратов, одобренных для лечения рака (например, содержат Pt, Ru, Gd, Ti, Ge, V и Ga), противомикробных препаратов (например, Ag, Cu и Ru), диабета (например, V и Cr), антибиотиков широкого спектра действия (например, Bi), биполярного расстройства (например, Li). [3] [4] Другие области исследований включают: металломику , геномику , протеомику , диагностические агенты (например, МРТ: Gd, Mn; рентген: Ba, I) и радиофармацевтические препараты (например, 99m Tc для диагностики, 186 Re для терапии).
В частности, медицинская химия в своей наиболее распространенной практике — фокусируясь на малых органических молекулах — охватывает синтетическую органическую химию и аспекты природных продуктов и вычислительной химии в тесном сочетании с химической биологией , энзимологией и структурной биологией , вместе направленных на открытие и разработку новых терапевтических агентов. Практически говоря, она включает химические аспекты идентификации, а затем систематическое, тщательное синтетическое изменение новых химических объектов , чтобы сделать их пригодными для терапевтического использования. Она включает синтетические и вычислительные аспекты изучения существующих лекарств и агентов в разработке в отношении их биоактивности (биологической активности и свойств), т. е. понимание их структурно-активностных отношений (SAR). Фармацевтическая химия сосредоточена на качественных аспектах лекарств и направлена на обеспечение пригодности для цели лекарственных продуктов. [5]
На биологическом интерфейсе медицинская химия объединяется в набор высоко междисциплинарных наук, устанавливая свои органические, физические и вычислительные акценты наряду с биологическими областями, такими как биохимия , молекулярная биология , фармакогнозия и фармакология , токсикология , ветеринария и медицина человека ; они, совместно с управлением проектами , статистикой и практикой фармацевтического бизнеса, систематически контролируют изменение идентифицированных химических агентов таким образом, чтобы после фармацевтической формулировки они были безопасными и эффективными , и, следовательно, подходили для использования при лечении заболеваний.
Открытие — это идентификация новых активных химических соединений, часто называемых «хитами», которые обычно обнаруживаются путем анализа соединений на предмет желаемой биологической активности . [6] Первоначальные хиты могут быть получены путем повторного использования существующих агентов для новых патологических процессов, [7] и из наблюдений за биологическими эффектами новых или существующих природных продуктов из бактерий, грибов, [8] растений, [9] и т. д. Кроме того, хиты также обычно возникают из структурных наблюдений за «фрагментами» малых молекул, связанными с терапевтическими мишенями (ферментами, рецепторами и т. д.), где фрагменты служат отправными точками для разработки более химически сложных форм путем синтеза. Наконец, хиты также регулярно возникают из массового тестирования химических соединений против биологических мишеней с использованием биохимических или хемопротеомных анализов, где соединения могут быть из новых синтетических химических библиотек, известных своими особыми свойствами (ингибиторная активность киназы, разнообразие или сходство с лекарствами и т. д.), или из исторических коллекций или библиотек химических соединений, созданных с помощью комбинаторной химии . Хотя существует ряд подходов к выявлению и разработке эффективных лекарственных препаратов, наиболее успешные методы основаны на химической и биологической интуиции, выработанной в командной среде за годы кропотливой практики, направленной исключительно на открытие новых терапевтических средств.
Необходимы дальнейшие химические и аналитические исследования, во-первых, для идентификации «сортировочных» соединений, которые не обеспечивают серий, демонстрирующих подходящие SAR и химические характеристики, связанные с долгосрочным потенциалом для разработки, а затем для улучшения оставшихся серий хитов относительно желаемой первичной активности, а также вторичных активностей и физико-химических свойств, чтобы агент был полезен при введении реальным пациентам. В этой связи химические модификации могут улучшить распознавание и связывание геометрии ( фармакофоры ) соединений-кандидатов, и, таким образом, их сродство к их мишеням, а также улучшить физико-химические свойства молекулы, которые лежат в основе необходимых фармакокинетических / фармакодинамических (ФК / ПД) и токсикологических профилей (устойчивость к метаболической деградации, отсутствие гено-, гепато- и сердечной токсичности и т. д.), так что химическое соединение или биологическое средство подходит для введения в исследования на животных и людях. [ необходима цитата ]
Заключительные этапы синтетической химии включают производство ведущего соединения в подходящем количестве и качестве, чтобы обеспечить крупномасштабные испытания на животных, а затем клинические испытания на людях . Это включает оптимизацию синтетического пути для массового промышленного производства и открытие наиболее подходящей лекарственной формулы . Первый из них по-прежнему является сферой медицинской химии, последний вносит специализацию в науку о формулах (с ее компонентами физической и полимерной химии и материаловедения). Специализация синтетической химии в медицинской химии, направленная на адаптацию и оптимизацию синтетического пути для синтеза в промышленных масштабах сотен килограммов и более, называется синтезом процесса и включает в себя глубокое знание приемлемой синтетической практики в контексте крупномасштабных реакций (термодинамика реакции, экономика, безопасность и т. д.). На этом этапе критически важным является переход к более строгим требованиям GMP к источникам материалов, обращению с ними и химии. [ необходима цитата ]
Синтетическая методология, используемая в медицинской химии, подвержена ограничениям, которые не применяются к традиционному органическому синтезу . В связи с перспективой масштабирования препарата безопасность имеет первостепенное значение. Потенциальная токсичность реагентов влияет на методологию. [5] [10]
Структуры фармацевтических препаратов оцениваются многими способами, отчасти как средство прогнозирования эффективности, стабильности и доступности. Правило пяти Липински фокусируется на числе доноров и акцепторов водородных связей, числе вращающихся связей, площади поверхности и липофильности. Другие параметры, по которым медицинские химики оценивают или классифицируют свои соединения, это: синтетическая сложность, хиральность, плоскостность и количество ароматических колец.
Структурный анализ соединений-лидеров часто выполняется с помощью вычислительных методов до фактического синтеза лиганда(ов). Это делается по ряду причин, включая, но не ограничиваясь: временные и финансовые соображения (расходы и т. д.). После того, как интересующий лиганд синтезирован в лаборатории, анализ выполняется традиционными методами (ТСХ, ЯМР, ГХ/МС и др.). [5]
Лекарственная химия по своей природе является междисциплинарной наукой, и практикующие специалисты имеют прочный бэкграунд в органической химии, который в конечном итоге должен сочетаться с широким пониманием биологических концепций, связанных с клеточными мишенями лекарственных препаратов. Ученые в области медицинской химии в основном являются промышленными учеными (но см. ниже), работающими в составе междисциплинарной команды, которая использует свои химические способности, особенно синтетические способности, для использования химических принципов для разработки эффективных терапевтических средств. Продолжительность обучения интенсивна, при этом практикующим специалистам часто требуется получить 4-летнюю степень бакалавра, а затем 4–6-летнюю степень доктора философии по органической химии. Большинство программ обучения также включают период постдокторской стипендии в течение 2 или более лет после получения степени доктора философии по химии, в результате чего общая продолжительность обучения составляет от 10 до 12 лет обучения в колледже. Однако возможности трудоустройства на уровне магистра также существуют в фармацевтической промышленности, и на этом уровне, а также на уровне доктора философии есть дополнительные возможности для трудоустройства в академических кругах и правительстве.
Программы аспирантуры по медицинской химии можно найти на традиционных факультетах медицинской химии или фармацевтических наук, которые традиционно связаны с фармацевтическими школами, а также на некоторых химических факультетах. Однако большинство работающих медицинских химиков имеют ученые степени (магистра наук, но особенно доктора философии) по органической химии, а не по медицинской химии, [11] и преобладают должности в области исследований, где сеть обязательно раскинута шире всего, и происходит самая широкая синтетическая деятельность.
В исследованиях низкомолекулярных терапевтических средств акцент на обучении, которое обеспечивает широту синтетического опыта и «темп» лабораторных операций, явно присутствует (например, для лиц с синтезом чисто синтетических органических и природных продуктов в докторантуре и постдокторантских должностях, там же). В областях медицинской химии, связанных с проектированием и синтезом химических библиотек или выполнением химических процессов, направленных на жизнеспособные коммерческие синтезы (области, как правило, с меньшими возможностями), пути обучения часто гораздо более разнообразны (например, включая целенаправленное обучение физической органической химии, синтезам, связанным с библиотеками и т. д.).
Таким образом, большинство начинающих специалистов в области медицинской химии, особенно в США, не имеют формального образования в этой области, но получают необходимую медицинскую химию и фармакологическую подготовку после трудоустройства — при поступлении на работу в фармацевтическую компанию, где компания предоставляет свое особое понимание или модель обучения «медихим» посредством активного участия в практическом синтезе в терапевтических проектах. (То же самое в некоторой степени относится и к специальностям вычислительной медицинской химии, но не в такой степени, как в областях синтеза.)
Биохимия и молекулярная биология в Керли
