stringtranslate.com

Циклодекстрин

Химическая структура трех основных типов циклодекстринов.

Циклодекстрины — это семейство циклических олигосахаридов , состоящее из макроциклического кольца субъединиц глюкозы , соединенных α-1,4 гликозидными связями . Циклодекстрины производятся из крахмала путем ферментативного превращения. Они используются в пищевой, фармацевтической, фармацевтической и химической промышленности, а также в сельском хозяйстве и экологической инженерии. [1]

Циклодекстрины состоят из 5 или более α-D-глюкопиранозидных единиц , связанных 1->4, как в амилозе (фрагмент крахмала ). Типичные циклодекстрины содержат ряд мономеров глюкозы в диапазоне от шести до восьми единиц в кольце, создавая форму конуса:

Самый большой хорошо охарактеризованный циклодекстрин содержит 32 1,4-ангидроглюкопиранозидных звена. Известны также плохо охарактеризованные смеси, содержащие не менее 150-членных циклических олигосахаридов.

Приложения

β-циклодекстрин

Доставка лекарств

Циклодекстрины входят в состав более чем 30 различных одобренных лекарственных средств. [2] Имея гидрофобную внутреннюю часть и гидрофильную внешнюю часть, циклодекстрины образуют комплексы с гидрофобными соединениями. Альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин в целом признаны безопасными Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [3] [4] Они применяются для доставки различных лекарственных средств, включая гидрокортизон, простагландин, нитроглицерин, итраконазол, хлорамфеникол. Циклодекстрин придает этим препаратам растворимость и стабильность. [1] Соединения включения циклодекстринов с гидрофобными молекулами способны проникать в ткани организма, их можно использовать для высвобождения биологически активных соединений при определенных условиях. [5] В большинстве случаев механизм контролируемой деградации таких комплексов основан на изменении pH водных растворов, что приводит к потере водородных или ионных связей между молекулами хозяина и гостя. Альтернативные способы разрушения комплексов используют нагревание или действие ферментов, способных расщеплять α-1,4 связи между мономерами глюкозы. Циклодекстрины также показали, что они усиливают проникновение лекарств через слизистую оболочку. [6]

Хроматография

β-циклодекстрины используются для производства неподвижной фазовой среды для разделения методом ВЭЖХ . [7]

Другой

Циклодекстрины связывают ароматы . Такие устройства способны выделять ароматы при нагревании, например, при глажке, под воздействием тепла тела или в сушилке. Распространенным применением является типичная «сушилка». Они также являются основным ингредиентом в Febreze , который утверждает, что β-циклодекстрины «улавливают» соединения, вызывающие запах, тем самым уменьшая запах. [1]

Циклодекстрины также используются для производства спиртового порошка путем инкапсуляции этанола . Порошок производит алкогольный напиток при смешивании с водой, или его также можно принимать в виде таблетки. [8] Одобрение порошкового алкоголя FDA в 2014 году было встречено широко распространенными запретами и негативной реакцией в Соединенных Штатах. [9]

Структура

Структура тороида γ-CD, демонстрирующая пространственное расположение.

Типичные циклодекстрины состоят из 6-8 глюкопиранозидных единиц. Эти субъединицы соединены 1,4 гликозидными связями . Циклодекстрины имеют тороидальную форму, причем большее и меньшее отверстия тороида выставляют напоказ вторичные и первичные гидроксильные группы растворителя соответственно. Из-за такого расположения внутренняя часть тороидов значительно менее гидрофильна, чем водная среда, и, таким образом, способна принимать гидрофобные молекулы. Напротив, внешняя часть достаточно гидрофильна , чтобы придать циклодекстринам (или их комплексам) растворимость в воде. Они не растворяются в типичных органических растворителях.

Синтез

Циклодекстрины получают путем ферментативной обработки крахмала . [10] [11] Обычно циклодекстрингликозилтрансфераза (ЦГТаза) используется вместе с α - амилазой . Сначала крахмал разжижается либо путем термической обработки, либо с помощью α-амилазы, затем добавляется ЦГТаза для ферментативного превращения. ЦГТазы производят смеси циклодекстринов, таким образом, продукт превращения приводит к смеси трех основных типов циклических молекул в соотношениях, которые строго зависят от используемого фермента: каждая ЦГТаза имеет свое собственное характерное соотношение синтеза α:β:γ. [12] Очистка трех типов циклодекстринов использует преимущества различной растворимости молекул в воде: β-CD, который плохо растворим в воде (18,5 г/л или 16,3 мМ при 25 °C), может быть легко извлечен путем кристаллизации , в то время как более растворимые α- и γ-CD (145 и 232 г/л соответственно) обычно очищаются с помощью дорогих и трудоемких хроматографических методов. В качестве альтернативы на этапе ферментативного превращения можно добавить «комплексообразующий агент»: такие агенты (обычно органические растворители, такие как толуол , ацетон или этанол ) образуют комплекс с желаемым циклодекстрином, который впоследствии выпадает в осадок. Образование комплекса стимулирует превращение крахмала в сторону синтеза осажденного циклодекстрина, тем самым обогащая его содержание в конечной смеси продуктов. Wacker Chemie AG использует специальные ферменты, которые могут производить альфа-, бета- или гамма-циклодекстрин специально. Это очень ценно, особенно для пищевой промышленности, поскольку без ограничения суточной дозы можно потреблять только альфа- и гамма-циклодекстрин.

Кристаллическая структура ротаксана с макроциклом α-циклодекстрина . [13]

Производные

Интерес к циклодекстринам усиливается, поскольку их поведение хозяина-гостя можно изменять с помощью химической модификации гидроксильных групп. О -метилирование и ацетилирование являются типичными превращениями. Пропиленоксид дает гидроксипропилированные производные. [1] Первичные спирты могут быть тозилированы. Степень дериватизации является регулируемой, т.е. полное метилирование против частичного. [14]

Как β-циклодекстрин, так и метил-β-циклодекстрин (MβCD) удаляют холестерин из культивируемых клеток. Метилированная форма MβCD оказалась более эффективной, чем β-циклодекстрин. Известно, что водорастворимый MβCD образует растворимые комплексы включения с холестерином, тем самым повышая его растворимость в водном растворе. MβCD используется для приготовления продуктов, не содержащих холестерин: объемная и гидрофобная молекула холестерина легко помещается внутрь циклодекстриновых колец. MβCD также используется в исследованиях для разрушения липидных рафтов путем удаления холестерина из мембран. [15]

Благодаря ковалентному присоединению тиоловых групп к циклодекстринам могут быть введены высокие мукоадгезивные свойства, поскольку эти тиолированные олигомеры ( тиомеры ) способны образовывать дисульфидные связи с богатыми цистеином субдоменами гликопротеинов слизи. Время пребывания тиолированных циклодекстринов в желудочно-кишечном тракте и глазах, таким образом, существенно продлевается. [16] [17] Кроме того, тиолированные циклодекстрины активно поглощаются целевыми клетками, высвобождая свою полезную нагрузку в цитоплазму. Например, поглощение клетками различных модельных препаратов было улучшено до 20 раз при использовании тиолированного α-циклодекстрина в качестве системы-носителя. [18]

Исследовать

Синтез акустически активных наночастиц для «гистотрипсии, опосредованной наночастицами».

В супрамолекулярной химии циклодекстрины являются предшественниками механически связанных молекулярных архитектур , таких как ротаксаны и катенаны . Иллюстративный пример: α-циклодекстрин образует комплекс второй сферы координации с анионом тетрабромоаурата ([AuBr4]-). [19]

Было показано, что комплексы β-циклодекстрина с некоторыми каротиноидными пищевыми красителями усиливают цвет, повышают растворимость в воде и улучшают светостойкость. [20] [21]

Комплексы, образованные между производными β-циклодекстрина и адамантана, использовались для создания самовосстанавливающихся материалов, таких как гидрогели [22] и поверхностей с низким коэффициентом трения. [23]

Используя взаимодействие хозяин-гость между β-циклодекстрином и перфторгексаном , были созданы акустически активные наночастицы . [24] Эти наночастицы были объединены с гистотрипсией , что привело к разработке гистотрипсии с использованием наночастиц (NMH). NMH устраняет ограничения традиционной гистотрипсии , такие как неселективность и необходимость высокого давления. [25] Этот многообещающий новый метод имеет потенциальные применения в абляции клеток для различных целей, включая лечение рака . [26]

История

Модель заполнения пространства β-циклодекстрином.

Циклодекстрины были названы «целлюлозой», когда впервые были описаны А. Вильерсом в 1891 году. [27] Вскоре после этого Ф. Шардингер идентифицировал три природных циклодекстрина: α, β и γ, называемых «сахарами Шардингера». В течение 25 лет, между 1911 и 1935 годами, Ганс Прингсхайм в Германии был ведущим исследователем в этой области, [28] продемонстрировав, что циклодекстрины образуют стабильные водные комплексы со многими другими химическими веществами. К середине 1970-х годов каждый из природных циклодекстринов был структурно и химически охарактеризован, и было изучено еще много комплексов. С 1970-х годов Сейтли и другие провели обширную работу по исследованию инкапсуляции циклодекстринами и их производными для промышленного и фармакологического применения. [29] Среди процессов, используемых для комплексообразования, процесс замешивания, по-видимому, является одним из лучших. [30]

Безопасность

Циклодекстрины представляют широкий интерес отчасти потому, что они кажутся нетоксичными в исследованиях на животных. LD50 (перорально, крысы) составляет порядка граммов на килограмм. [1] Тем не менее, попытки использовать β-циклодекстрин для профилактики атеросклероза , [31] накопления липофусцина, связанного с возрастом [32] и ожирения сталкиваются с препятствием в виде повреждения слухового нерва [33] и нефротоксического эффекта. [34]

Ссылки

  1. ^ abcde Wimmer T (2012). "Циклодекстрины". Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Wiley-VCH. doi :10.1002/14356007.e08_e02. ISBN 978-3527306732.
  2. ^ Gu A, Wheate N (2021). «Макроциклы как вспомогательные вещества, усиливающие действие лекарств в фармацевтических формулах». Журнал явлений включения и макроциклической химии . 100 (1–2): 55–69. doi :10.1007/s10847-021-01055-9. S2CID  233139034.
  3. ^ «Альфа-циклодекстрин». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Уведомление GRAS № GRN 000155.; «Бета-циклодекстрин». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Уведомление GRAS № GRN 000074.; "Гамма-циклодекстрин". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Уведомление GRAS № GRN 000046.
  4. ^ Uekama K, Hirayama F, Irie T (июль 1998). «Системы переноса лекарств на основе циклодекстрина». Chemical Reviews . 98 (5): 2045–2076. doi :10.1021/CR970025P. PMID  11848959.
  5. ^ Becket G, Schep LJ, Tan MY (март 1999). «Улучшение растворения празиквантела in vitro путем комплексообразования с альфа-, бета- и гамма-циклодекстринами». International Journal of Pharmaceutics . 179 (1): 65–71. doi :10.1016/S0378-5173(98)00382-2. PMID  10053203.
  6. ^ Morrison PW, Connon CJ, Khutoryanskiy VV (февраль 2013 г.). «Циклодекстрин-опосредованное повышение растворимости рибофлавина и проницаемости роговицы». Molecular Pharmaceutics . 10 (2): 756–762. doi :10.1021/mp3005963. PMID  23294178.
  7. ^ Motoyama A, Suzuki A, Shirota O, Namba R (апрель 2002 г.). «Прямое определение энантиомеров пиндолола в сыворотке человека с помощью переключения колонок ЖХ-МС/МС с использованием хиральной колонки фенилкарбамат-бета-циклодекстрин». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 28 (1): 97–106. doi :10.1016/S0731-7085(01)00631-8. PMID  11861113.
  8. ^ "Порошковый алкоголь: инкапсуляция". Национальная ассоциация по контролю за алкогольными напитками . Получено 22.01.2024 .
  9. ^ "Порошковый алкоголь". Alcohol.org . Получено 2024-01-22 .
  10. ^ Szejtli J (июль 1998). «Введение и общий обзор химии циклодекстрина». Chemical Reviews . 98 (5): 1743–1754. doi :10.1021/cr970022c. PMID  11848947.
  11. ^ Biwer A, Antranikian G, Heinzle E (сентябрь 2002 г.). «Ферментативное производство циклодекстринов». Прикладная микробиология и биотехнология . 59 (6): 609–617. doi :10.1007/s00253-002-1057-x. PMID  12226716. S2CID  12163906.
  12. ^ Фарахат М (28.03.2020). «Улучшение производства β-циклодекстрина и изготовление съедобных антимикробных пленок с включением комплекса эфирного масла гвоздики/β-циклодекстрина». Microbiology and Biotechnology Letters . 48 (1): 12–23. doi : 10.4014/mbl.1909.09016 . S2CID  216203179.
  13. ^ Stanier CA, O'Connell MJ, Clegg W, Anderson HL (2001). «Синтез флуоресцентных стильбенов и толан-ротаксанов с помощью реакции Сузуки». Chemical Communications (5): 493–494. doi :10.1039/b010015n.
  14. ^ Брэди Б., Линам Н., О'Салливан Т., Ахерн К., Дарси Р. (2000). "6A-Op-толуолсульфонил-β-циклодекстрин". Органические синтезы . 77 : 220. doi :10.15227/orgsyn.077.0220.
  15. ^ Rodal SK, Skretting G, Garred O, Vilhardt F, van Deurs B, Sandvig K (апрель 1999 г.). «Извлечение холестерина с помощью метил-бета-циклодекстрина нарушает образование эндоцитарных везикул, покрытых клатрином». Молекулярная биология клетки . 10 (4): 961–974. doi :10.1091/mbc.10.4.961. PMC 25220. PMID  10198050. 
  16. ^ Кали Г., Хаддадзадеган С., Лаффлер Ф., Бернкоп-Шнурх А. (январь 2023 г.). «Пертиолированные циклодекстрины: наноразмерные носители лекарств, обеспечивающие длительное время пребывания в желудочно-кишечном тракте». Углеводные полимеры . 300 : 120275. doi : 10.1016/j.carbpol.2022.120275 . PMID  36372469.
  17. ^ Grassiri B, Knoll P, Fabiano A, Piras AM, Zambito Y, Bernkop-Schnürch A (февраль 2022 г.). «Тиолированный гидроксипропил-β-циклодекстрин: потенциальный многофункциональный эксципиент для доставки лекарств в глаза». International Journal of Molecular Sciences . 23 (5): 2612. doi : 10.3390/ijms23052612 . PMC 8910138 . PMID  35269753. 
  18. ^ Kaplan Ö, Truszkowska M, Kali G, Knoll P, Blanco Massani M, Braun DE и др. (сентябрь 2023 г.). «Тиолированный α-циклодекстрин: вероятный наименьший носитель лекарств, обеспечивающий улучшенное клеточное поглощение и выход из эндосом». Углеводные полимеры . 316 : 121070. doi : 10.1016/j.carbpol.2023.121070 . PMID  37321712.
  19. ^ Liu Z, Frasconi M, Lei J, Brown ZJ, Zhu Z, Cao D и др. (2013). «Селективная изоляция золота, облегчаемая координацией второй сферы с α-циклодекстрином». Nature Communications . 4 : 1855. Bibcode : 2013NatCo ...4.1855L. doi : 10.1038/ncomms2891. PMC 3674257. PMID  23673640. 
  20. ^ Marcolino VA, Zanin GM, Durrant LR, Benassi M, Matioli G (апрель 2011 г.). «Взаимодействие куркумина и биксина с β-циклодекстрином: методы комплексообразования, стабильность и применение в пищевых продуктах». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 59 (7): 3348–3357. doi :10.1021/jf104223k. PMID  21381747.
  21. ^ de Oliveira VE, Almeida EW, Castro HV, Edwards HG, Dos Santos HF, de Oliveira LF (август 2011 г.). «Комплексы включения каротиноидов и β-циклодекстрина: Рамановская спектроскопия и теоретическое исследование». Журнал физической химии A. 115 ( 30): 8511–8519. Bibcode : 2011JPCA..115.8511D. doi : 10.1021/jp2028142. PMID  21728366.
  22. ^ Harada A, Takashima Y, Nakahata M (июль 2014 г.). «Супрамолекулярные полимерные материалы через взаимодействия циклодекстрин-гость». Accounts of Chemical Research . 47 (7): 2128–2140. doi :10.1021/ar500109h. PMID  24911321.
  23. ^ Wang Y, Sun Y, Avestro AJ, McGonigal PR, Zhang H (ноябрь 2021 г.). «Супрамолекулярный ремонт поверхностей гидратационной смазки». Chem . 8 (2): 480–493. doi : 10.1016/j.chempr.2021.11.001 .
  24. ^ Khirallah J, Schmieley R, Demirel E, Rehman TU, Howell J, Durmaz YY и др. (июнь 2019 г.). «Гистотрипсия с использованием наночастиц (NMH) с использованием перфторгексановых «наноконусов»". Физика в медицине и биологии . 64 (12): 125018. Bibcode : 2019PMB....64l5018K. doi : 10.1088/1361-6560/ab207e. PMID  31071701.
  25. ^ Rehman TU, Khirallah J, Demirel E, Howell J, Vlaisavljevich E, Yuksel Durmaz Y (февраль 2019 г.). «Разработка акустически активных наноконусов с использованием взаимодействия хозяина и гостя в качестве нового агента гистотрипсии». ACS Omega . 4 (2): 4176–4184. doi :10.1021/acsomega.8b02922. PMC 6649115 . PMID  31459627. 
  26. ^ Toydemir C, Hall S, Demirel E, Elmaci DN, Gol D, Vlaisavljevich E и др. (декабрь 2022 г.). «Биоконъюгированные кластеры наноконусов β-циклодекстрина-перфторгексана как функциональные наночастицы для гистотрипсии, опосредованной наночастицами». Biomacromolecules . 23 (12): 5297–5311. doi :10.1021/acs.biomac.2c01110. PMID  36418020.
  27. ^ Вильерс А. «Сюр-ла-преобразование фекалий в декстрин в результате масляного брожения». Компет. Ренд. акад. Наука . 1891 : 536–8.
  28. ^ Crini G (26 июля 2020 г.). «Двадцать лет исследований декстрина: дань уважения профессору Гансу Прингсхайму (1876–1940)». Журнал явлений включения и макроциклической химии . 98 (1–2). Springer Science and Business Media LLC: 11–27. doi :10.1007/s10847-020-01013-x. S2CID  220774604.
  29. ^ Szejtli J (1988). Технология циклодекстрина . Том 1. Дордрехт; Бостон: Kluwer Academic Publishers. ISBN 978-90-277-2314-7. [ нужна страница ]
  30. ^ Gil A, Chamayou A, Leverd E, Bougaret J, Baron M, Couarraze G (октябрь 2004 г.). «Эволюция взаимодействия нового химического вещества, эфлуцимиба, с гамма-циклодекстрином во время процесса замешивания» (PDF) . European Journal of Pharmaceutical Sciences . 23 (2): 123–129. doi :10.1016/j.ejps.2004.06.002. PMID  15451000. S2CID  31860374.
  31. ^ Zimmer S, Grebe A, Bakke SS, Bode N, Halvorsen B, Ulas T и др. (апрель 2016 г.). «Циклодекстрин способствует регрессии атеросклероза посредством перепрограммирования макрофагов». Science Translational Medicine . 8 (333): 333ra50. doi :10.1126/scitranslmed.aad6100. PMC 4878149 . PMID  27053774. 
  32. ^ Gaspar J, Mathieu J, Alvarez P (май 2017 г.). "2-Гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPβCD) снижает накопление липофусцина, связанное с возрастом, через холестерин-ассоциированный путь". Scientific Reports . 7 (1): 2197. Bibcode :2017NatSR...7.2197G. doi :10.1038/s41598-017-02387-8. PMC 5438378 . PMID  28526856. 
  33. ^ Crumling MA, Liu L, Thomas PV, Benson J, Kanicki A, Kabara L и др. (2012). «Потеря слуха и гибель волосковых клеток у мышей, которым вводили хелатирующий холестерин агент гидроксипропил-β-циклодекстрин». PLOS ONE . 7 (12): e53280. Bibcode : 2012PLoSO...753280C. doi : 10.1371/journal.pone.0053280 . PMC 3532434. PMID  23285273 . 
  34. ^ Scantlebery AM, Ochodnicky P, Kors L, Rampanelli E, Butter LM, El Boumashouli C и др. (ноябрь 2019 г.). «β-Циклодекстрин противодействует ожирению у мышей, питающихся западной диетой, но вызывает нефротоксический эффект». Scientific Reports . 9 (1): 17633. Bibcode :2019NatSR...917633S. doi :10.1038/s41598-019-53890-z. PMC 6881402 . PMID  31776357.